中文   |   English   |   Email Alert
图表检索
高级检索
image

翻译后修饰Tau蛋白及其化学全/半合成

林业竣 ,  李艳梅

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (8) :1645-1660

PDF (3726KB)
化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (8) :1645-1660 DOI: 10.7536/PC211012
综述
扫码查看或转发全文

翻译后修饰Tau蛋白及其化学全/半合成

作者信息 +

Chemical Synthesis/Semisynthesis of Post-Translational Modified Tau Protein

Author information +
文章历史 +

摘要

Tau蛋白是一种微管相关蛋白,有6种亚型,由352~441氨基酸组成。Tau蛋白的错误折叠和聚集与Tau蛋白病(Tauopathies),如阿尔茨海默病(AD)密切相关。目前在临床患者样本中可检测到具有各种翻译后修饰的Tau蛋白,这些翻译后修饰可能是AD发病机制的关键因素。本文综述了Tau蛋白常见的翻译后修饰,尤其是退行性疾病相关的翻译后修饰,以及化学全/半合成制备具有特定位点修饰、均一的Tau蛋白的进展。通过回顾翻译后修饰Tau蛋白的研究,可以更深入理解翻译后修饰对Tau蛋白的生理和病理作用,阐明翻译后修饰的调控机制,为相关疾病诊疗研究打下基础。

Abstract

Tau protein is a microtubule-associated protein that contains six isoforms and consists 352~441 amino acids. Misfolding and aggregation of Tau protein are closely related to Tauopathies, including Alzheimer’s disease (AD). In the brain of AD patients, it is indicated that post-translational modification plays a key factor in the pathogenesis of AD. This paper reviews the post-translational modifications of Tau protein and the progress in chemical synthetic/semisynthetic preparation of uniform Tau protein with specific site modification. Reviewing the research of post-translational modification of Tau protein, clarifies the regulatory mechanism of post-translational modification, which will help us to understand the physiological and pathological effects of post-translational modification on Tau protein and further develop potential disease treatment methods.

Contents

1 Introduction

2 The structure and function of Tau protein

3 Post-translational modification of Tau protein

3.1 Phosphorylation

3.2 Glycosylation and glycation

3.3 Acetylation

3.4 Ubiquitination

3.5 Nitration

3.6 Other post-translational modifications

4 Preparation of post-translationally modified Tau protein by chemical synthetic/semisynthetic

4.1 Preparation of post-translationally modified Tau protein microtubule binding domain by chemical synthesis

4.2 Preparation of post-translationally modified full length Tau protein by chemical synthetic/semisynthetic

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

Tau蛋白 / Tau蛋白病 / 翻译后修饰 / 蛋白合成 / 蛋白半合成

Key words

Tau protein / Tauopathies / post-translational modification / protein synthesis / protein semisynthetic

引用本文

引用格式 ▾
林业竣, 李艳梅. 翻译后修饰Tau蛋白及其化学全/半合成[J]. 化学进展, 2022, 34(8): 1645-1660 DOI:10.7536/PC211012
Yehjun Lim, Yanmei Li. Chemical Synthesis/Semisynthesis of Post-Translational Modified Tau Protein[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(8): 1645-1660 DOI:10.7536/PC211012

登录浏览全文

4963

注册一个新账户 忘记密码

1 引言

目前,全球神经退行性疾病患者的人数已经开始超过癌症患者的人数,并且在未来几十年将会继续迅速增加[1,2]。神经退行性疾病可导致认知能力下降、记忆力衰退、肢体运动障碍等,对患者的健康和生活质量产生巨大的影响。Tau蛋白病(Tauopathies)是一类神经退行性疾病的统称[3],包括阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆伴帕金森病(FTDP-17)、皮克氏病(PiD)和进行性核上性麻痹(PSP)等。这些疾病的共同特征是在患者脑部发现Tau蛋白的沉积,例如Tau蛋白形成的神经纤维缠结是AD中的主要病理标志之一[4,5]。研究发现,Tau蛋白病是异质性神经退行性疾病,即虽然Tau蛋白病均由Tau蛋白沉积引起,但Tau蛋白病具有不同的临床症状,如AD患者会出现记忆力下降而PiD患者却极少发生记忆力衰退[3,6]。

Tau蛋白是一种微管相关蛋白,主要在中枢神经系统中表达[7]。Tau蛋白在神经元细胞轴突中的含量很高,而在星形胶质细胞和少突胶质细胞中则几乎检测不到Tau蛋白[8]。在生理状态下,Tau蛋白主要功能为促进微管蛋白的组装以及维持微管蛋白的稳定性[8]。在病理状态下,Tau蛋白会聚集形成不溶的丝状聚集体,并组装成纤维聚集体,导致Tau蛋白病[9,10]。

Tau蛋白具有丰富的翻译后修饰位点,其翻译后修饰是调控Tau蛋白结构和功能的重要方式[11⇓⇓~14],而异常翻译后修饰与Tau蛋白病密切相关。大量研究表明,异常磷酸化在Tau蛋白病的发病机制中起重要作用[15⇓~17],但不是所有位点的磷酸化都会引起Tau蛋白聚集[18]。除此之外,其他翻译后修饰(如乙酰化、硝基化等)也可能会导致Tau蛋白聚集[19⇓⇓~22]。Tau蛋白病的异质性可能与翻译后修饰的差异密切相关。

通过研究Tau蛋白的翻译后修饰,可以分析Tau蛋白聚集体之间的差异,理解Tau蛋白病发生、发展的分子机制,以提供更好的预防和治疗方法[23,24]。因此,人们已开发了一系列方法来制备不同翻译后修饰的Tau蛋白。本文将综述近来制备翻译后修饰Tau蛋白的方法,回顾翻译后修饰Tau蛋白的最新研究结果,并阐述翻译后修饰对Tau蛋白的调控机制。

2 Tau蛋白的结构与功能

Tau蛋白由位于17q21.31染色体上的单基因编码产生。由于外显子选择性剪接mRNA,使得成年人的大脑中可产生6种Tau蛋白亚型,长度为352~441个氨基酸(图1A)[25]。这些亚型的区别是:氮端含0个(0N)、29个(1N)或58个(2N)氨基酸组成的片段;碳端含有3个(3R)或4个(4R)由31~32个氨基酸组成的串联重复序列,由此产生0N3R、1N3R、2N3R、0N4R、1N4R和2N4R六种Tau蛋白亚型[26]。在成年人的大脑中,3R-Tau与4R-Tau的比率近似1∶1,而0N-Tau、1N-Tau和2N-Tau分别占37%、54%和9%[27]。

在生理条件下,Tau蛋白的α-螺旋和β-折叠构象含量较低,主要以天然解折叠或固有的无序形式存在,是一种亲水性强的可溶蛋白[28,29]。Tau蛋白有三个主要结构域:酸性的氮端、富含脯氨酸的区域和碱性的碳端。Tau蛋白的碳端与微管结合,被称为“组装结构域”(Assembly domain)[30]。有研究表明,4R-Tau比3R-Tau与微管有更强的结合力,可以更有效地促进微管组装[27];Tau蛋白的中间区域富含大量的脯氨酸,是许多脯氨酸导向的激酶靶点和具有SH结构域(Src homology domain)蛋白质的结合位点[31];Tau蛋白的氮端不与微管结合,被称为“投影结构域”(Projection domain)。Tau蛋白的氮端从微管表面突出,与其他细胞骨架、线粒体或神经元质膜相互作用[32]。

Tau蛋白是一种多功能蛋白[33⇓⇓~36],可以和许多小分子和生物大分子结合,包括信号传导分子、细胞骨架和细胞脂质等。Tau蛋白首要的功能是与微管蛋白的相互作用,包括与微管蛋白的结合并促进及稳定微管组装体的形成[37]。除此之外,Tau蛋白可以调节细胞形状和运动性、调节肌动结合蛋白的活性等[38]。

3 Tau蛋白的翻译后修饰

Tau蛋白的翻译后修饰受到严格的调控,以调节Tau蛋白的结构与功能。Tau蛋白上的翻译后修饰包括磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化等[11,39⇓~41]。在病理条件下,Tau蛋白异常的翻译后修饰会影响Tau蛋白的生理功能[42],如磷酸化可以改变Tau蛋白的构象促使其他从微管上脱落[43,44]。AD中的神经纤维缠结形成与Tau蛋白的异常翻译后修饰密切相关,因此深入理解Tau蛋白翻译后修饰,将有助于理解Tau蛋白相关疾病的发生发展,为相关诊断和治疗策略的研究打下基础。

3.1 磷酸化

磷酸化是最常见的蛋白翻译后修饰。磷酸化修饰可以发生于蛋白中的丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)的残基上。研究表明,在成人脑中最长的Tau蛋白亚型(2N4R)共含有85个潜在磷酸化位点(图1B),其中40个以上的磷酸化位点已在AD患者脑中鉴定出[12]。

在AD等疾病中,Tau蛋白通常发生异常的过度磷酸化。参与调控Tau蛋白磷酸化的激酶主要分为三类:脯氨酸导向的蛋白激酶(PDPK)、非PDPK蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶(TPK)。

3.1.1 GSK-3

糖原合酶激酶-3(GSK-3)属于PDPK,是一种丝氨酸/苏氨酸特异性激酶。截至目前,在Tau蛋白中已经鉴定出可被GSK-3磷酸化的21个丝氨酸和10个苏氨酸位点(表1),其中至少25个位点已确定与AD相关[39,45]。对AD患者样本的分析表明,样本中的GSK-3水平升高,且GSK-3的活性与神经纤维缠结的增加正相关[70]。除此之外,在免疫组化研究中发现GSK-3和神经缠结共定位[15,71]。

杨孝德课题组[72]利用GSK-3磷酸化Tau蛋白的Ser235和Ser404,并验证Ser235和Ser404是诱导形成螺旋纤维丝的异常磷酸化位点。Moreno课题组[73]利用肝素增强GSK-3的活性,制备了Ser262磷酸化的Tau蛋白,并发现GSK-3磷酸化的Tau蛋白与微管的结合力降低。Miller课题组[74]发现,Tau蛋白被GSK-3磷酸化降低了其重组细胞微管网络的能力,而GSK-3磷酸化的Tau蛋白突变体(将Ser199、Ser202、Ser235、Ser396和Ser404均突变成Ala,以防止这些位点被GSK-3磷酸化)则维持其重组细胞微管网络的能力,表明Tau蛋白调控微管形成微管束的能力会因为Ser199、Ser202、Ser235、Ser396和Ser404的磷酸化而被抑制。为了进一步研究不同位点的磷酸化如何影响Tau蛋白调控微管的组装,Utton课题组[75]设计了三个Tau蛋白突变体(Ser199和Ser202突变成Ala,Ser235突变成Ala,Ser396和Ser404突变成Ala)。结果表明,Ser199、Ser202、Ser235的磷酸化不影响Tau蛋白对微管组装的调控能力;而Ser396和Ser404被磷酸化后,Tau蛋白促进微管组装的能力则被抑制了。Johnson课题组[76]设计了三个Tau蛋白突变体(Thr231突变成Ala,Thr235突变成Ala,Thr231和Thr235均突变成Ala),以研究GSK-3磷酸化Tau蛋白Thr231和Thr235的作用。研究发现,Thr231的磷酸化降低了Tau蛋白对微管的结合力,而Thr235的磷酸化则不影响Tau蛋白和微管的结合。除此之外,Thr231的磷酸化也能减弱Tau蛋白和细胞骨架的相互作用。

3.1.2 CDK5

周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,属于PDPK。CDK5可以磷酸化Tau蛋白上病理相关的6个丝氨酸和5个苏氨酸位点(表1)[52]。CDK5的活化需要辅酶因子p35或p25与其亚基结合,p25与CDK5组成的全酶促使Tau蛋白的磷酸化并降低Tau蛋白与微管的结合能力[77]。在AD的三重转基因小鼠模型中,敲除CDK5可以减少海马组织中神经纤维缠结的数量[78]。

蔡立慧课题组[77]和Kerokoski课题组[79]发现p25/p35可调节CDK5磷酸化Tau蛋白的活性。在生理状态时,p35可以被快速降解从而下调CDK5磷酸化Tau蛋白的活性;而病理状态时,由于p25的稳定性导致其在脑部积累,促使CDK5过度磷酸化Tau蛋白,磷酸化后的Tau蛋白与微管的结合力变弱,从而导致疾病的发生[77,79]。

3.1.3 JNK

C-Jun氨基末端激酶(JNK)也是PDPK,是属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族。研究显示,JNK可磷酸化Tau蛋白的10个丝氨酸和6个苏氨酸位点(表1)[45]。在AD中,免疫组化分析发现JNK与Tau蛋白聚集体存在共定位。在AD患者大脑中也发现JNK水平的升高,且激活的JNK(p-JNK)与Tau蛋白在神经元中共定位[80]。

3.1.4 CK1

酪蛋白激酶1(CK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,属于非PDPK。Tau蛋白上的20个丝氨酸和3个苏氨酸可以被CK1磷酸化(见表1)[46]。在体外实验中,发现CK1通过磷酸化Tau蛋白的Ser202/Thr205和Ser396/Ser404来调节Tau蛋白与微管的结合力。此外还发现,CK1与神经纤维缠结在AD患者脑中共定位[81]。Kuret课题组[81]发现CK1磷酸化Tau蛋白的Ser202、Thr205、Ser396和Ser404后,破坏了Tau蛋白和微管的结合。

3.1.5 PKA

蛋白激酶A(PKA)又称环腺苷酸依赖性激酶(cAMP-PK),属于非PDPK。PKA参与Tau蛋白的16个丝氨酸和4个苏氨酸磷酸化(见表1),且被PKA磷酸化的Tau蛋白能触发GSK-3和CDK5对Tau蛋白的进一步磷酸化[57,58]。Johnson课题组[82⇓~84]发现通过PKA磷酸化Tau蛋白后,能降低Tau蛋白与微管的结合,并提高Tau蛋白抵抗蛋白酶降解的能力从而导致Tau蛋白的积累。之后,他们发现PKA是通过磷酸化Tau蛋白的Ser262和Ser356来调控Tau蛋白与微管的结合能力和抗降解的能力[85]。Mandelkow课题组[65]发现PKA磷酸化Tau蛋白的Ser214后可抑制Tau蛋白形成螺旋纤维丝。

3.1.6 DYRK

在AD患者的皮层和海马的神经元中发现双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)。DYRK可以磷酸化Tau蛋白上的6个丝氨酸和5个苏氨酸位点(表1)。DYRK的磷酸化可以引起GSK-3进一步磷酸化Tau蛋白的Thr181、Ser199、Ser202、Thr205和Ser208,但DYRK不参与调控CDK5[61⇓~63]。在模型小鼠实验中证实上调DYRK的活性将导致Tau蛋白的异常磷酸化。DYRK诱导的磷酸化会抑制Tau蛋白调控微管组装的活性,并促使Tau蛋白的聚集[16]。Song课题组[61]发现,DYRK可以使Tau蛋白的Ser202和Ser404磷酸化,从而强烈抑制Tau蛋白促进微管组装的能力。

3.1.7 MARKs

微管结合力调节激酶(MARKs)属于非PDPK。研究发现,在AD患者的脑中MARKs蛋白表达水平升高,并与神经纤维缠结共定位[64]。MARKs主要磷酸化Tau蛋白中位于重复结构域的4个丝氨酸(见表1)[86,87]。Mandelkow课题组[65]发现了MARK可以磷酸化Tau蛋白串联重复序列中的4个位点,即Ser262、Ser293、Ser324和Ser356。他们发现,Tau蛋白的Ser262磷酸化后导致Tau蛋白从微管上脱落,从而影响微管的稳定性[65,88]。

3.1.8 AMPK

非PDPK的腺苷-磷酸激活蛋白激酶(AMPK)是一种异三聚体的丝氨酸/苏氨酸激酶。体外研究表明,AMPK可磷酸化Tau蛋白的15个丝氨酸和8个苏氨酸位点(表1)[66]。Dickson课题组[66]发现AMPK磷酸化Tau蛋白Thr231和Ser396/Ser404位后,可促使Tau蛋白形成神经纤维缠结。

3.1.9 SFK

Src蛋白激酶家族(SFK)属于TPK,其成员包括Fyn蛋白激酶和Lck蛋白激酶等。Masliah课题组[89]研究发现AD患者的脑中Fyn蛋白水平的升高且与认知障碍相关。

1993年,Wood课题组[90]发现相比于健康大脑,AD患者大脑中Fyn的含量较高。Gloria课题组[91]发现Fyn能磷酸化Tau蛋白的Tyr18,影响Tau蛋白和微管的结合。Reynolds课题组[68]则鉴定出Fyn蛋白激酶能磷酸化Tau蛋白的Tyr18和Tyr197;Lck能磷酸化Tyr18、Tyr197、Tyr310和Tyr394[68]。

3.1.10 Abl

Abl蛋白激酶家族(Abl)是一种非受体依赖的TPK。Abl蛋白激酶家族中的c-Abl蛋白激酶可以磷酸化Tau蛋白的Tyr197、Tyr310和Tyr394[69]。Matthew课题组[17]通过免疫组化研究证明,c-Abl磷酸化Tau蛋白的Tyr394,与AD患者的神经斑块和神经纤维缠结的形成有关。在模型小鼠实验中,c-Abl的过表达会导致Tau蛋白的磷酸化,促使神经变性。Lashuel课题组[92]通过c-Abl磷酸化Tau蛋白的Tyr310,发现该位点的磷酸化能抑制Tau蛋白的聚集,并减弱其与微管和脂质的结合。

3.2 糖基化与糖化

糖基化是通过糖基转移酶使蛋白和寡糖发生共价结合。对Tau蛋白来说,糖基化是另一种重要的翻译后修饰形式。糖基化可以分为O-糖基化和N-糖基化,其中天冬酰胺(Asn)的侧链氨基是最常见的N-糖基化反应位点,而丝氨酸/苏氨酸的侧链羟基则是最常见的O-糖基化反应位点。

Tau蛋白包含15个O-糖基化位点,包括Thr123、Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Ser208、Thr212、Ser214、Thr217、Ser238、Ser262、Ser256、Ser400、Ser404和Ser422[93⇓~95]。O-糖基化修饰与N-乙酰基-D-葡糖胺多肽转移酶(OGT)相关。OGT催化使β-N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)与丝氨酸/苏氨酸上的侧链羟基反应形成O-糖基化修饰。研究表明,Tau蛋白上的磷酸化与O-糖基化之间存在相互调控关系[96]。

糖化是在组织老化期间经常观察到的蛋白的非酶糖基化修饰(图式1),是单糖(如葡萄糖或果糖)与蛋白上的赖氨酸(Lys)侧链氨基之间反应的产物[97]。在Tau蛋白上一共发现了12个糖化位点,包括Lys87、Lys132、Lys150、Lys163、Lys174、Lys225、Lys259、Lys280、Lys281、Lys347、Lys353和Lys369[98⇓~100]。在AD患者样本的神经纤维缠结中发现了大量的糖化终产物[101,102]。研究发现,糖化可以促进Tau蛋白聚集和稳定Tau蛋白的聚集体,但不会导致Tau蛋白自发纤维化或增加成核速率[99]。糖化可能抑制Tau蛋白的降解,从而导致Tau蛋白的积累和神经元细胞的死亡[103,104]。

3.3 乙酰化

乙酰化主要发生在蛋白的氮端氨基或赖氨酸侧链氨基上,通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)或赖氨酸乙酰转移酶催化形成(图式2)[105]。2010年,Gan课题组[106]利用乙酰转移酶p300或pCAF在体外鉴定出Tau蛋白含有23个潜在的乙酰化位点,其中Lys174、Lys274和Lys281具有特殊的病理学意义。研究发现,AD患者的大脑中Tau蛋白乙酰化水平升高。进一步的机理研究表明,Tau蛋白的乙酰化可抑制其降解[106]及与微管的结合[19],并且促进Tau蛋白的聚集[19,20]。

3.4 泛素化

泛素化是泛素蛋白与目标蛋白的共价结合,被泛素化修饰的蛋白在细胞质中会被泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解。利用质谱和免疫组化已发现泛素与Tau蛋白存在单/聚泛素链(泛素上的相连位点可能为Lys6-、Lys11-、Lys48-和Lys63-)的连接方式[107,108]。目前,已经鉴定出Lys254、Lys257、Lys311和Lys317是Tau蛋白上的单泛素化位点,而Lys254、Lys311和Lys353则是聚泛素链的修饰位点[107,109]。据报道,多种E3连接酶都可泛素化Tau蛋白,包括热休克蛋白70碳端相互作用蛋白(CHIP)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)等[110⇓⇓~113]。Tau蛋白Lys254、Lys311和Lys353的泛素化修饰可削弱Tau蛋白与微管结合力,并从微管上脱落进入降解过程。从AD患者大脑分离的神经纤维缠结中发现蛋白酶体与Tau蛋白发生共沉淀。研究表明,AD患者蛋白酶体加工效率低下及降解活性显著受损,以致无法有效降解Tau蛋白[114,115]。

3.5 硝基化

3-硝基酪氨酸被认为是蛋白质内源性亚硝基化和硝基化的生物标志物[116],是神经元损伤和细胞变性的原因之一[117]。3-硝基酪氨酸的形成可能与细胞内氧化应激压力上升有关,但机理尚未阐明[118]。Tau蛋白中的5个酪氨酸只发现4个酪氨酸(Tyr18、Tyr29、Tyr197和Tyr394)可以发生硝基化修饰,而Tyr310的硝基化修饰还未有报道[119]。Tyr18和Tyr197的硝基化在健康大脑和AD患者大脑中均有发现,可能不具有病理学意义[120,121];而Tyr29的硝基化则只在AD患者脑中发现[22]。体外实验发现,硝基化可以减弱Tau蛋白和微管之间的相互作用,并引起Tau蛋白聚合[22]。

3.6 其他翻译后修饰

除了上述几种翻译后修饰外,Tau蛋白还存在类泛素化(SUMO)[122,123]、氧化[124]、肽脯氨酸异构化[125]、截短[126]、聚胺化[127]等翻译后修饰。

在体外实验中,Tau蛋白可在K340上发生SUMO化[122,123]。Tau蛋白的SUMO化可以诱导Tau蛋白多个位点发生过度磷酸化修饰,且抑制Tau蛋白的降解[128]。此外,在AD患者大脑中可以检测到与过度磷酸化Tau蛋白共存的SUMO化Tau蛋白[123]。

Tau蛋白的Cys322可以被氧化,从而导致神经纤维缠结的组装[124,129]。目前研究较少涉及Tau蛋白的氧化修饰,仍不清楚Tau蛋白Cys322氧化与疾病发生之间的关系。

蛋白中pSer/Thr-Pro序列具有顺式和反式两种构象,并且在肽脯氨酰异构酶(Pin1)的作用下可以发生肽脯氨酸异构化。Tau蛋白中还有两个Pin1识别位点,分别为pThr212-Pro213和pThr231-Pro232[125]。研究认为,反式构象的Tau蛋白更容易被去磷酸化,从而恢复了Tau蛋白与微管结合的能力[125,130]。

转谷氨酰胺酶可以催化赖氨酸与谷氨酰胺(Gln)反应生成异肽键,该反应被称为聚胺化反应(图式3)[131],可导致蛋白交联。在Tau蛋白上鉴定出10个供体位点(主要供体位点为Lys163和Lys240)和8个受体位点(主要受体位点为Gln351和Gln424)[127]。研究表明,Tau蛋白的聚胺化可能参与了神经纤维缠结的形成过程[132,133]。

4 化学全/半合成制备翻译后修饰的Tau蛋白

前文已经介绍了Tau蛋白具有多种类型的翻译后修饰且同一种翻译后修饰有多个修饰位点。为了研究翻译后修饰对Tau蛋白结构和功能的影响,需要获得修饰位点明确,结构均一的蛋白。从患者脑部中直接提取样本并进行一系列纯化以获得具有特定翻译后修饰的均一且结构明确的蛋白难度很大。同时,经过多轮纯化后,样本量很小,难以进行各种表征以充分理解翻译后修饰对蛋白质的影响。为了更深入地研究翻译后修饰对蛋白的影响,有必要开发能够获得大量目标蛋白的制备方法。目前体外制备翻译后修饰蛋白的主要方法有两类:生物酶法和化学全/半合成。

生物酶法主要利用大肠杆菌表达重组蛋白以获得大量的野生型蛋白,之后通过相关的蛋白酶进行修饰以获得带有翻译后修饰的蛋白。生物酶法具有产率高、速度快、可生产高分子量蛋白等优势。由于蛋白酶的广谱性,蛋白酶可能同时对多个位点进行修饰,因此无法通过生物酶法直接获得单位点修饰的目标蛋白。为了获得单位点修饰的目标蛋白,需要将其他潜在的翻译后修饰位点突变成其他氨基酸(如丙氨酸)后再通过蛋白酶进行翻译后修饰,但是突变可能会影响蛋白的整体结构。

翻译后修饰的类型或位点都对淀粉样蛋白的结构和性质带来不同的影响[18,134⇓⇓⇓~138]。为了理清Tau蛋白上某位点的特定修饰对Tau蛋白性质的影响,有必要制备出修饰类型和位点明确的Tau蛋白。相对于生物酶法,化学合成较容易在特定位点引入修饰,有利于更好地研究特定位点的修饰如何调控蛋白的性质。

Kent课题组开发的自然化学连接法(NCL)和Muir课题组开发的表达蛋白连接法(EPL)可以实现化学全合成/半合成蛋白。通过多肽固相合成法(SPPS)可在合成过程中引入具有特定修饰的结构单元(如磷酸化、糖基化等),再通过自然化学连接法和表达蛋白连接法将多肽片段偶联,最终获得目标蛋白(图式4)。目前,通过自然化学连接法和表达连接法已合成了许多具有特定翻译后修饰的蛋白,用于结构和生物学研究[139⇓⇓~142]。

4.1 化学合成法制备翻译后修饰Tau蛋白微管结合域

4.1.1 化学合成法制备磷酸化的Tau蛋白微管结合域

Tau蛋白的微管结合域由3个或4个串联重复序列组成(Tau3RD或Tau4RD)。Lashuel课题组[18]采用三片段法合成了单磷酸化(pS356 Tau4RD)、双磷酸化(pS262&pS356 Tau4RD)和三磷酸化(pS258&pS262&pS356 Tau4RD)的Tau4RD(图式5)。发现随着磷酸化数量的增加,Tau4RD的聚集能力变弱[18]。另外,还发现262位丝氨酸的磷酸化可显著破坏Tau蛋白与微管的结合能力[18]。

4.1.2 化学合成法制备泛素化Tau蛋白微管结合域

Onofrio课题组[143,144]使用Tau4RD作为研究泛素化Tau蛋白的模型。他们采用的策略是通过二硫键将泛素连接至Tau蛋白:首先将Tau4RD上的两个半胱氨酸突变成丙氨酸(C291A和C322A),然后将Tau4RD的赖氨酸分别突变成半胱氨酸(K254C/K311C/K353C),而后分别利用突变的这三个半胱氨酸与泛素相连,以获得三个单泛素修饰的Tau4RD(Ub254 Tau4RD、Ub311 Tau4RD和Ub353 Tau4RD)(图式6A)。研究发现,Ub311 Tau4RD会改变Tau蛋白的构象,抑制纤维的形成;Ub254 Tau4RD和Ub353 Tau4RD虽然可以形成纤维,但与野生型Tau4RD蛋白相比,其聚集过程明显减缓。为了进一步检验双泛素化对Tau蛋白的影响,他们构建以Lys48-和Lys63-两种方式连接的双泛素分子(48-diUb和63-diUb)。接着,同样通过二硫键策略构建出48-diUb353 Tau4RD和63-diUb353 Tau4RD(图式6B)。研究发现,双泛素化的Tau蛋白更易形成寡聚体而不是纤维。此外,双泛素化修饰同样减缓了聚集速度,但不能抑制其聚集。

4.2 化学全/半合成法制备翻译后修饰全长Tau蛋白

4.2.1 化学全/半合成法制备磷酸化及乙酰化Tau蛋白

2012年,Hackenberger课题组[145]采用化学半合成法进行了全长Tau蛋白的合成。他们通过蛋白表达得到重组蛋白硫酯(Tau 1~389),采用磷酸化的丝氨酸来合成磷酸化Tau 390~441片段,并通过NCL连接两个片段,最终获得404位单磷酸化Tau蛋白(pS404 Tau)(图式7)。为了更好地纯化合成蛋白,他们在Lys438引入生物素,并通过亲和柱层析进行纯化。研究表明,合成过程中引入的A390C并不会对蛋白性质带来影响。此外,实验结果表明,404位丝氨酸磷酸化并不能改变Tau蛋白促进微管聚合的能力。

2018年,Lashuel课题组[21]采用五片段法合成具有翻译后修饰的Tau蛋白,这5个片段分别为2~245、246~290、291~321、322~389和390~441。此策略中,246~441各片段均采用化学合成方法获得,覆盖了Tau蛋白的微管结合区和碳端,因此此策略可以在特定位置引入许多与疾病相关的翻译后修饰。借此策略,Lashuel课题组[21]分别合成了310位酪氨酸单磷酸化的Tau蛋白(pY310 Tau)、396位丝氨酸与404位丝氨酸双磷酸化的Tau蛋白(pS396 & pS404 Tau)(图式8)和280位赖氨酸乙酰化的Tau蛋白(AcK280 Tau)(图式9)。研究发现,AcK280 Tau蛋白的聚集速率远高于野生型的Tau。野生型的Tau蛋白主要聚集形成不溶性的纤维,而AcK280 Tau蛋白则形成了可溶性的聚集体。280位赖氨酸的乙酰化促进了Tau蛋白低聚形成短纤维。此外,还发现AcK280 Tau蛋白会抑制微管蛋白组装形成微管。

为了更高效地获得修饰的Tau蛋白,用于研究Tau蛋白微管结合区的翻译后修饰,Lashuel课题组[146]通过重组蛋白表达Tau 1-290和Tau 322-441,化学半合成Tau 291-321,再通过NCL连接3个片段。他们借此策略合成出293位丝氨酸磷酸化(pS293 Tau)和305位丝氨酸磷酸化(pS305 Tau)的Tau蛋白(图式10)。研究发现,pS293 Tau聚集得比野生型Tau蛋白稍快,而pS305 Tau则聚集得较慢。

4.2.2 化学半合成法制备糖基化Tau蛋白

Hackenberger课题组[147]于2016年合成带有糖基化修饰的Tau蛋白。他们通过重组蛋白表达了一个片段(Tau 1~389),化学合成两个片段(gS400 Tau 390~410和Tau 411~441)。接着,通过NCL连接3个片段。通过此策略,他们获得了400位丝氨酸O-GlcNac修饰的Tau蛋白(图式11)。

4.2.3 体外修饰法制备硝基化全长Tau蛋白

为了获得在特定位点硝基化修饰的Tau蛋白以研究其性质,Reynolds课题组[119]制备了仅保留拟硝基化的酪氨酸,而将其他酪氨酸都突变为丙氨酸的Tau蛋白突变体,而后利用自由基过氧亚硝酸盐与保留的酪氨酸发生硝基化反应,从而分别获得18位酪氨酸硝基化(nTyr18 Tau)、29位酪氨酸硝基化(nTyr29 Tau)、197位酪氨酸硝基化(nTyr197 Tau)和394位酪氨酸硝基化(nTyr394 Tau)的Tau蛋白。研究发现,位于氮端的Tyr18和Tyr29比Tyr197和Tyr394更易于发生硝化反应;此外,nTyr29 Tau和nTyr197 Tau聚集纤维的平均长度长于野生型的Tau蛋白,而nTyr18 Tau和nTyr394 Tau聚集纤维的平均长度短于野生型的Tau蛋白[119]。因此,硝基化的位置对聚集性质有很大影响。除此之外,Tyr18和Tyr394被硝基化后,会增加蛋白聚集的临界浓度,促使聚集平衡偏向单体状态[119]。2006年,Reynolds课题组[148]进一步研究发现Tau蛋白的Tyr18、Tyr29、Tyr197和Tyr394硝基化可能导致Tau蛋白与微管的结合能力变弱,导致微管和Tau蛋白组装体的稳定性不足,最终影响组装体的功能。

5 总结与展望

人们在理解Tau蛋白与Tau蛋白病的关系研究中已经取得了一些进展,Tau蛋白的异常翻译后修饰是导致Tau蛋白形成神经纤维缠结的主要原因。然而,目前仍难以清晰了解某些位点上特定翻译后修饰对Tau蛋白影响的分子机制。早期的研究主要围绕于蛋白酶对Tau蛋白的修饰,但有些蛋白酶对Tau蛋白的修饰不具有位点特异性,以致形成不同位点修饰的混合物,从而无法得知单一位点的作用;通过使用突变体来模拟翻译后修饰,例如将丝氨酸突变成天冬氨酸或谷氨酸以模拟磷酸化的Tau蛋白,但该突变体无法完全展示出天然修饰的真正特性。化学全/半合成提供了强大的策略,可生成位点特异性修饰的Tau蛋白,包括磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化等。

Tau蛋白的许多位点可发生多种类型的翻译后修饰,这些位点的不同修饰之间的竞争和调控关系仍不清楚或有争议,需要进一步研究[96,149,150]。如Miller课题组[75]通过GSK-3来磷酸化Tau蛋白,从而发现Tau蛋白Ser396和Ser404的磷酸化可能抑制Tau蛋白促进微管组装的能力。由于GSK-3能磷酸化许多位点,因此无法明确Ser396还是Ser404的磷酸化是抑制Tau蛋白功能的主因。Hackenberger课题组[145]通过化学合成制备了pS404 Tau,明确表明404位的磷酸化不会影响Tau蛋白的功能。因此,通过化学合成制备特定修饰的蛋白,可以更加明确地理解翻译后修饰对蛋白的作用[151]。这些结果为揭示Tau蛋白内源性功能和Tau蛋白病的发病机制提供了重要的证据,为Tau蛋白病的治疗提供理论依据。

尽管化学全/半合成为Tau蛋白的研究提供有力的工具,但仍有些问题需要解决。首先,由于技术限制,化学全/半合成通常产量较低。因此,有必要开发新的合成和纯化方法以更加快速和简便的制备翻译后修饰的Tau蛋白;其次,不同的翻译后修饰对Tau蛋白的性质(包括聚集和毒性等)有不同的影响,但目前所合成的修饰Tau蛋白种类有限,对此深入的研究还较少。总而言之,化学全/半合成可帮助人们更系统、深入地理解Tau蛋白,提供对Tau蛋白翻译后修饰作用的见解,为研发治疗和预防Tau蛋白病的新策略打下基础。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Sierksma A, Escott-Price V, de Strooper B. Science, 2020, 370(6512): 61.

[2]

Li G, Li Y M. Progress in Chemistry, 2020, 32 (1): 14.
[3]

Kovacs G G. Neuropathology, 2018, 145: 355.
[4]

Goedert M, Spillantini M G. Science, 2006, 314(5800): 777.

[5]

Lee V M Y, Balin B J, Otvos L Jr, Trojanowski J Q. Science, 1991, 251(4994): 675.

[6]

Lebouvier T, Pasquier F, BuÉe L. Curr. Opin. Neurol., 2017, 30(6): 589.

[7]

Goedert M, Spillantini M G, Jakes R, Rutherford D, Crowther R A. Neuron, 1989, 3(4): 519.

[8]

Avila J, Gomez de Barreda E, Pallas-Bazarra N, Hernandez F. Aging and Disease, 2013, 4 (1): 23.
[9]

Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H M. Brain Res., 1989, 477(1/2): 90.

[10]

Alonso A D C, Zaidi T, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. PNAS, 2001, 98(12): 6923.

[11]

Martin L, Latypova X, Terro F. Neurochem. Int., 2011, 58(4): 458.

[12]

Wang J Z, Xia Y Y, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. J. Alzheimer’s Dis., 2013, 33(s1): S123.
[13]

Park S, Lee J H, Jeon J H, Lee M J. BMB Rep., 2018, 51(6): 265.

[14]

Chen Z Z, Tan B, Li Y M, Zhao Y F, Tong Y F, Wang J F. J. Org. Chem., 2003, 68(10): 4052.

[15]

Yamaguchi H, Ishiguro K, Uchida T, Takashima A, Lemere C A, Imahori K. Acta Neuropathol., 1996, 92(3): 232.

[16]

Ferrer I, Barrachina M, Puig B, Martí E, Avila J, Dierssen M. Neurobiol. Dis., 2005, 20(2): 392.

[17]

Tremblay M A, Acker C M, Davies P. J. Alzheimer’s Dis., 2010, 19(2): 721.
[18]

Haj-Yahya M, Gopinath P, Rajasekhar K, Mirbaha H, Diamond M I, Lashuel H A. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(10): 4059.

[19]

Cohen T J, Guo J L, Hurtado D E, Kwong L K, Mills I P, Trojanowski J Q, Lee V M Y. Nat. Commun., 2011, 2: 252.

[20]

Min S W, Chen X, Tracy T E, Li Y Q, Zhou Y G, Wang C, Shirakawa K, Minami S S, Defensor E, Mok S A, Sohn P D, Schilling B, Cong X, Ellerby L, Gibson B W, Johnson J, Krogan N, Shamloo M, Gestwicki J, Masliah E, Verdin E, Gan L. Nat. Med., 2015, 21(10): 1154.

[21]

Haj-Yahya M, Lashuel H A. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140(21): 6611.

[22]

Reynolds M R, Reyes J F, Fu Y, Bigio E H, Guillozet-Bongaarts A L, Berry R W, Binder L I. J. Neurosci., 2006, 26(42): 10636.
[23]

Liang C Q, Li Y M. Curr. Opin. Chem. Biol., 2021, 64: 124.

[24]

Liu P, Zhang S, Chen M S, Liu Q, Wang C X, Wang C, Li Y M, Besenbacher F, Dong M D. Chem. Commun., 2012, 48(2): 191.

[25]

Goedert M, Wischik C M, Crowther R A, Walker J E, Klug A. PNAS, 1988, 85(11): 4051.

[26]

Goedert M, Spillantini M G, Potier M C, Ulrich J, Crowther R A. EMBO J., 1989, 8(2): 393.

[27]

Goedert M, Jakes R. EMBO J., 1990, 9(13): 4225.

[28]

Jeganathan S, von Bergen M, Mandelkow E M, Mandelkow E. Biochemistry, 2008, 47(40): 10526.
[29]

Mukrasch M D, Bibow S, Korukottu J, Jeganathan S, Biernat J, Griesinger C, Mandelkow E, Zweckstetter M. PLoS Biol., 2009, 7(2): e1000034.
[30]

Steiner B, Mandelkow E M, Biernat J, Gustke N, Meyer H E, Schmidt B, Mieskes G, Söling H D, Drechsel D, Kirschner M W. EMBO J., 1990, 9(11): 3539.

[31]

Mandelkow E M, Mandelkow E. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2012, 2(7): a006247.
[32]

Al-Bassam J, Ozer R S, Safer D, Halpain S, Milligan R A. Journal of Cell Biology, 2002, 157 (7): 1187.

[33]

BuÉe L, Bussière T, BuÉe-Scherrer V, Delacourte A, Hof P R. Brain Res. Rev., 2000, 33(1): 95.

[34]

Kosik K S. Brain Pathol., 1993, 3(1): 39.

[35]

Wang J Z, Liu F. Prog. Neurobiol., 2008, 85(2): 148.

[36]

Guo W T, Stoklund Dittlau K, van den Bosch L. Semin. Cell Dev. Biol., 2020, 99: 133.

[37]

Dolan P J, Johnson G V W. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2010, 13 (5): 595.
[38]

Shahani N, Brandt R. Cell. Mol. Life Sci. CMLS, 2002, 59(10): 1668.

[39]

Hanger D P, Anderton B H, Noble W. Trends Mol. Med., 2009, 15(3): 112.

[40]

Gong C X, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. J. Neural Transm., 2005, 112(6): 813.

[41]

Sergeant N, Bretteville A, Hamdane M, Caillet-Boudin M L, Grognet P, Bombois S, Blum D, Delacourte A, Pasquier F, Vanmechelen E, Schraen-Maschke S, BuÉe L. Expert Rev. Proteom., 2008, 5(2): 207.

[42]

Avila J. J. Cell. Mol. Med., 2008, 12(1): 258.

[43]

Fischer D, Mukrasch M D, Biernat J, Bibow S, Blackledge M, Griesinger C, Mandelkow E, Zweckstetter M. Biochemistry, 2009, 48(42): 10047.
[44]

Jho Y S, Zhulina E B, Kim M W, Pincus P A. Biophys. J., 2010, 99(8): 2387.

[45]

Reynolds C H, Betts J C, Blackstock W P, Nebreda A R, Anderton B H. J. Neurochem., 2000, 74(4): 1587.

[46]

Hanger D P, Byers H L, Wray S, Leung K Y, Saxton M J, Seereeram A, Reynolds C H, Ward M A, Anderton B H. J. Biol. Chem., 2007, 282(32): 23645.
[47]

Hanger D P, Hughes K, Woodgett J R, Brion J P, Anderton B H. Neurosci. Lett., 1992, 147(1): 58.

[48]

Mandelkow E M, Drewes G, Biernat J, Gustke N, van Lint J, Vandenheede J R, Mandelkow E. FEBS Lett., 1992, 314(3): 315.

[49]

Ishiguro K, Omori A, Takamatsu M, Sato K, Arioka M, Uchida T, Imahori K. Neurosci. Lett., 1992, 148(1/2): 202.

[50]

Yang S D, Yu J S, Shiah S G, Huang J J. J. Neurochem., 1994, 63(4): 1416.

[51]

Song J S, Yang S D. J. Protein Chem., 1995, 14(2): 95.

[52]

Paudel H K, Lew J, Ali Z, Wang J H. J. Biol. Chem., 1993, 268(31): 23512.
[53]

Lund E T, McKenna R, Evans D B, Sharma S K, Mathews W R. J. Neurochem., 2001, 76(4): 1221.

[54]

Liu F, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong C X. FEBS Lett., 2002, 530(1/3): 209.

[55]

Reynolds C H, Utton M A, Gibb G M, Yates A, Anderton B H. J. Neurochem., 1997, 68(4): 1736.

[56]

Yoshida H, Hastie C J, McLauchlan H, Cohen P, Goedert M. J. Neurochem., 2004, 90(2): 352.

[57]

Liu F, Liang Z H, Shi J H, Yin D M, El-Akkad E, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong C X. FEBS Lett., 2006, 580(26): 6269.

[58]

Liu F, Li B, Tung E J, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong C X. Eur. J. Neurosci., 2007, 26(12): 3429.

[59]

Scott C W, Spreen R C, Herman J L, Chow F P, Davison M D, Young J, Caputo C B. J. Biol. Chem., 1993, 268(2): 1166.

[60]

Hanger D P, Betts J C, Loviny T L F, Blackstock W P, Anderton B H. J. Neurochem., 1998, 71(6): 2465.

[61]

Ryoo S R, Jeong H K, Radnaabazar C, Yoo J J, Cho H J, Lee H W, Kim I S, Cheon Y H, Ahn Y S, Chung S H, Song W J. J. Biol. Chem., 2007, 282(48): 34850.
[62]

Liu F, Liang Z H, Wegiel J, Hwang Y W, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Ramakrishna N, Gong C X. FASEB J., 2008, 22(9): 3224.

[63]

Wegiel J, Kaczmarski W, Barua M, Kuchna I, Nowicki K, Wang K C, Wegiel J, Ma S Y, Frackowiak J, Mazur-Kolecka B, Silverman W P, Reisberg B, Monteiro I, de Leon M, Wisniewski T, Dalton A, Lai F, Hwang Y W, Adayev T, Liu F, Iqbal K, Iqbal I G, Gong C X. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2011, 70(1): 36.

[64]

Chin J Y, Knowles R B, Schneider A, Drewes G, Mandelkow E M, Hyman B T. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59(11): 966.

[65]

Schneider A, Biernat J, von Bergen M, Mandelkow E, Mandelkow E M. Biochemistry, 1999, 38(12): 3549.

[66]

Vingtdeux V, Davies P, Dickson D W, Marambaud P. Acta Neuropathol., 2011, 121(3): 337.

[67]

Thornton C, Bright N J, Sastre M, Muckett P J, Carling D. Biochem. J., 2011, 434(3): 503.

[68]

Scales T M, Derkinderen P, Leung K Y, Byers H L, Ward M A, Price C, Bird I N, Perera T, Kellie S, Williamson R, Anderton B H, Reynolds C H. Mol. Neurodegener., 2011, 6(1): 12.

[69]

Derkinderen P, Scales T M E, Hanger D P, Leung K Y, Byers H L, Ward M A, Lenz C, Price C, Bird I N, Perera T, Kellie S, Williamson R, Noble W, Van Etten R A, Leroy K, Brion J P, Reynolds C H, Anderton B H. Journal of Neuroscience, 2005, 25 (28): 6584.

[70]

Leroy K, Boutajangout A, Authelet M, Woodgett J R, Anderton B H, Brion J P. Acta Neuropathologica, 2002, 103 (2): 91.

[71]

Pei J J, Braak E, Braak H, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Winblad B, Cowburn R F. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1999, 58(9): 1010.

[72]

Yang S D, Song J S, Yu J S, Shiah S G. J. Neurochem., 1993, 61(5): 1742.

[73]

Moreno F J, Medina M, PÉrez M, Montejo de Garcini E, Avila J. FEBS Lett., 1995, 372(1): 65.

[74]

Wagner U, Utton M, Gallo J M, Miller C C. J. Cell Sci., 1996, 109(6): 1537.

[75]

Utton M A, Vandecandelaere A, Wagner U, Reynolds C H, Gibb G M, Miller C C J, Bayley P M, Anderton B H. Biochem. J., 1997, 323(3): 741.

[76]

Cho J H, Johnson G V W. J. Neurochem., 2004, 88(2): 349.

[77]

Patrick G N, Zukerberg L, Nikolic M, de la Monte S, Dikkes P, Tsai L H. Nature, 1999, 402(6762): 615.

[78]

Piedrahita D, Hernandez I, Lopez-Tobon A, Fedorov D, Obara B, Manjunath B S, Boudreau R L, Davidson B, LaFerla F, Gallego-Gomez J C, Kosik K S, Cardona-Gomez G P. J. Neurosci., 2010, 30(42): 13966.
[79]

Kerokoski P, Suuronen T, Salminen A, Soininen H, Pirttilä T. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280(4): 998.

[80]

Zhu X W, Raina A K, Rottkamp C A, Aliev G, Perry G, Boux H, Smith M A. J. Neurochem., 2001, 76(2): 435.

[81]

Li G B, Yin H S, Kuret J. J. Biol. Chem., 2004, 279(16): 15938.
[82]

Johnson G V W. J. Neurochem., 1992, 59(6): 2056.

[83]

Litersky J M, Johnson G V. J. Biol. Chem., 1992, 267(3): 1563.

[84]

Litersky J M, Johnson G V W. J. Neurochem., 1995, 65(2): 903.

[85]

Xie H Q, Litersky J M, Hartigan J A, Jope R S, Johnson G V W. Brain Res., 1998, 798(1/2): 173.

[86]

Augustinack J C, Schneider A, Mandelkow E M, Hyman B T. Acta Neuropathol., 2002, 103(1): 26.

[87]

Mocanu M M, Nissen A, Eckermann K, Khlistunova I, Biernat J, Drexler D, Petrova O, Schonig K, Bujard H, Mandelkow E, Zhou L, Rune G, Mandelkow E M. J. Neurosci., 2008, 28(3): 737.

[88]

Drewes G, Trinczek B, Illenberger S, Biernat J, Schmittulms G, Meyer H E, Mandelkow E M, Mandelkow E. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270 (13): 7679.

[89]

Ho G J, Hashimoto M, Adame A, Izu M, Alford M F, Thal L J, Hansen L A, Masliah E. Neurobiol. Aging, 2005, 26(5): 625.

[90]

Shirazi S K, Wood J G. NeuroReport, 1993, 4(4): 435.

[91]

Lee G. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2005, 1739(2/3): 323.
[92]

Ait-Bouziad N, Chiki A, Limorenko G, Xiao S F, Eliezer D, Lashuel H A. J. Biol. Chem., 2020, 295(23): 7905.

[93]

Arnold C S, Johnson G W, Cole R N, Dong D L Y, Lee M, Hart G W. J. Biol. Chem., 1996, 271(46): 28741.
[94]

Wang J Z, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Nat. Med., 1996, 2(8): 871.

[95]

Yuzwa S A, Yadav A K, Skorobogatko Y, Clark T, Vosseller K, Vocadlo D J. Amino Acids, 2011, 40(3): 857.

[96]

Lefebvre T, Ferreira S, Dupont-Wallois L, Bussière T, Dupire M J, Delacourte A, Michalski J C, Caillet-Boudin M L. Biochim. Biophys. Acta BBA Gen. Subj., 2003, 1619(2): 167.
[97]

Lapolla A, Traldi P, Fedele D. Clin. Biochem., 2005, 38(2): 103.

[98]

Nacharaju P, Ko L W, Yen S H C. J. Neurochem., 1997, 69(4): 1709.

[99]

Necula M, Kuret J. J. Biol. Chem., 2004, 279(48): 49694.
[100]

Kuhla B, Haase C, Flach K, Lüth H J, Arendt T, Münch G. J. Biol. Chem., 2007, 282(10): 6984.

[101]

Yan S D, Chen X, Schmidt A M, Brett J, Godman G, Zou Y S, Scott C W, Caputo C, Frappier T, Smith M A. PNAS, 1994, 91(16): 7787.

[102]

Ko L W, Ko E C, Nacharaju P, Liu W K, Chang E, Kenessey A, Yen S H C. Brain Res., 1999, 830(2): 301.

[103]

Smith M A, Tabaton M, Perry G. Neurosci. Lett., 1996, 217(2/3): 210.

[104]

Ledesma M D, Medina M, Avila J. Mol. Chem. Neuropathol., 1996, 27(3): 249.

[105]

Zheng Y J, Thompson P R, Cebrat M, Wang L, Devlin M K, Alani R M, Cole P A.. Chromatin and Chromatin Remodeling Enzymes, Part B. Amsterdam: Elsevier, 2003, 376: 188.
[106]

Min S W, Cho S H, Zhou Y G, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley W W, Huang E J, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C, Meyers D, Cole P A, Ott M, Gan L. Neuron, 2010, 67(6): 953.

[107]

Cripps D, Thomas S N, Jeng Y, Yang F, Davies P, Yang A J. J. Biol. Chem., 2006, 281(16): 10825.
[108]

Paine S, Bedford L, Thorpe J R, Mayer R J, Cavey J R, Bajaj N, Sheppard P W, Lowe J, Layfield R. Neurosci. Lett., 2009, 460(3): 205.

[109]

Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Titani K, Ihara Y. Neuron, 1993, 10(6): 1151.

[110]

Petrucelli L, Dickson D, Kehoe K, Taylor J, Snyder H, Grover A, De Lucia M, McGowan E, Lewis J, Prihar G, Kim J, Dillmann W H, Browne S E, Hall A, Voellmy R, Tsuboi Y, Dawson T M, Wolozin B, Hardy J, Hutton M. Human Molecular Genetics, 2004, 13 (7): 703.

[111]

Shimura H, Schwartz D, Gygi S P, Kosik K S. J. Biol. Chem., 2004, 279(6): 4869.

[112]

Babu J R, Geetha T, Wooten M W. J. Neurochem., 2005, 94(1): 192.

[113]

Flach K, Ramminger E, Hilbrich I, Arsalan-Werner A, Albrecht F, Herrmann L, Goedert M, Arendt T, Holzer M. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2014, 1842(9): 1527.
[114]

Keck S, Nitsch R, Grune T, Ullrich O. J. Neurochem., 2003, 85(1): 115.

[115]

LÓpez Salon M, Morelli L, Castaño E M, Soto E F, Pasquini J M. J. Neurosci. Res., 2000, 62(2): 302.
[116]

Ohshima H, Friesen M, Brouet I, Bartsch H. Food Chem. Toxicol., 1990, 28(9): 647.

[117]

Radi R, Peluffo G, Alvarez M N, Naviliat M, Cayota A. Free. Radic. Biol. Med., 2001, 30(5): 463.

[118]

Tsikas D, Duncan M W. Mass Spectrom. Rev., 2014, 33(4): 237.

[119]

Reynolds M R, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2005, 44(42): 13997.
[120]

Reynolds M R, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2005, 44(5): 1690.

[121]

Reyes J F, Reynolds M R, Horowitz P M, Fu Y F, Guillozet-Bongaarts A L, Berry R, Binder L I. Neurobiol. Dis., 2008, 31(2): 198.

[122]

Dorval V, Fraser P E. J. Biol. Chem., 2006, 281(15): 9919.

[123]

Takahashi K, Ishida M, Komano H, Takahashi H. Neurosci. Lett., 2008, 441(1): 90.

[124]

Schweers O, Mandelkow E M, Biernat J, Mandelkow E. PNAS, 1995, 92(18): 8463.

[125]

Zhou X Z, Kops O, Werner A, Lu P J, Shen M H, Stoller G, Küllertz G, Stark M, Fischer G, Lu K P. Mol. Cell, 2000, 6(4): 873.

[126]

Ugolini G, Cattaneo A, Novak M. NeuroReport, 1997, 8(17): 3709.

[127]

Prasanna Murthy S N, Wilson J H, Lukas T J, Kuret J, Lorand L. J. Neurochem., 1998, 71(6): 2607.

[128]

Luo H B, Xia Y Y, Shu X J, Liu Z C, Feng Y, Liu X H, Yu G, Yin G, Xiong Y S, Zeng K, Jiang J, Ye K Q, Wang X C, Wang J Z. PNAS, 2014, 111(46): 16586.
[129]

Landino L M, Skreslet T E, Alston J A. J. Biol. Chem., 2004, 279(33): 35101.
[130]

Bulbarelli A, Lonati E, Cazzaniga E, Gregori M, Masserini M. Mol. Cell. Neurosci., 2009, 42(1): 75.

[131]

Greenberg C S, Birckbichler P J, Rice R H. FASEB J., 1991, 5(15): 3071.

[132]

Singer S M, Zainelli G M, Norlund M A, Lee J M, Muma N A. Neurochem. Int., 2002, 40(1): 17.

[133]

Halverson R A, Lewis J, Frausto S, Hutton M, Muma N A. Journal of Neuroscience, 2005, 25 (5): 1226.

[134]

Du J T, Li Y M, Wei, Wu G S, Zhao Y F, Kanazawa K, Nemoto T, Nakanishi H. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(47): 16350.
[135]

Zhou L X, Zeng Z Y, Du J T, Zhao Y F, Li Y M. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006, 348(2): 637.

[136]

Du J T, Yu C H, Zhou L X, Wu W H, Lei P, Li Y, Zhao Y F, Nakanishi H, Li Y M. FEBS J., 2007, 274(19): 5012.

[137]

Brister M A, Pandey A K, Bielska A A, Zondlo N J. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(10): 3803.

[138]

Yu C H, Si T, Wu W H, Hu J, Du J T, Zhao Y F, Li Y M. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 375(1): 59.

[139]

Ma M R, Hu Z W, Zhao Y F, Chen Y X, Li Y M. Sci. Rep., 2016, 6: 37130.
[140]

Li Q Q, Liu Y Q, Luo Y Y, Chu T T, Gao N, Chen P G, Chen Y X, Li Y M. Chem. Commun., 2020, 56(40): 5370.

[141]

Zhao K, Lim Y J, Liu Z Y, Long H F, Sun Y P, Hu J J, Zhao C Y, Tao Y Q, Zhang X, Li D, Li Y M, Liu C. PNAS, 2020, 117(33): 20305.
[142]

Hu Z W, Ma M R, Chen Y X, Zhao Y F, Qiang W, Li Y M. J. Biol. Chem., 2017, 292(21): 2611.

[143]

Munari F, Barracchia C G, Franchin C, Parolini F, Capaldi S, Romeo A, Bubacco L, Assfalg M, Arrigoni G, D'Onofrio M. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(16): 6607.

[144]

Munari F, Barracchia C G, Parolini F, Tira R, Bubacco L, Assfalg M, D’Onofrio M. Int. J. Mol. Sci., 2020, 21(12): 4400.

[145]

Broncel M, Krause E, Schwarzer D, Hackenberger C P R. Chem. Eur. J., 2012, 18(9): 2488.

[146]

Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel H A, Becker C F W. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(6): 1616.

[147]

Schwagerus S, Reimann O, Despres C, Smet-Nocca C, Hackenberger C P R. J. Pept. Sci., 2016, 22(5): 327.

[148]

Reynolds M R, Lukas T J, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2006, 45(13): 4314.

[149]

Carlomagno Y, Chung D E C, Yue M, Castanedes-Casey M, Madden B J, Dunmore J, Tong J M, DeTure M, Dickson D W, Petrucelli L, Cook C. J. Biol. Chem., 2017, 292(37): 15277.
[150]

Rani L, Mittal J, Mallajosyula S S. J. Phys. Chem. B, 2020, 124(10): 1909.

[151]

Zhao D S, Chen Y X, Li Y M. Chem. Commun., 2015, 51(11): 2095.

[1]
Sierksma A, Escott-Price V, de Strooper B. Science, 2020, 370(6512): 61.
[2]
Li G, Li Y M. Progress in Chemistry, 2020, 32 (1): 14.
[3]
Kovacs G G. Neuropathology, 2018, 145: 355.
[4]
Goedert M, Spillantini M G. Science, 2006, 314(5800): 777.
[5]
Lee V M Y, Balin B J, Otvos L Jr, Trojanowski J Q. Science, 1991, 251(4994): 675.
[6]
Lebouvier T, Pasquier F, BuÉe L. Curr. Opin. Neurol., 2017, 30(6): 589.
[7]
Goedert M, Spillantini M G, Jakes R, Rutherford D, Crowther R A. Neuron, 1989, 3(4): 519.
[8]
Avila J, Gomez de Barreda E, Pallas-Bazarra N, Hernandez F. Aging and Disease, 2013, 4 (1): 23.
[9]
Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H M. Brain Res., 1989, 477(1/2): 90.
[10]
Alonso A D C, Zaidi T, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. PNAS, 2001, 98(12): 6923.
[11]
Martin L, Latypova X, Terro F. Neurochem. Int., 2011, 58(4): 458.
[12]
Wang J Z, Xia Y Y, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. J. Alzheimer’s Dis., 2013, 33(s1): S123.
[13]
Park S, Lee J H, Jeon J H, Lee M J. BMB Rep., 2018, 51(6): 265.
[14]
Chen Z Z, Tan B, Li Y M, Zhao Y F, Tong Y F, Wang J F. J. Org. Chem., 2003, 68(10): 4052.
[15]
Yamaguchi H, Ishiguro K, Uchida T, Takashima A, Lemere C A, Imahori K. Acta Neuropathol., 1996, 92(3): 232.
[16]
Ferrer I, Barrachina M, Puig B, Martí E, Avila J, Dierssen M. Neurobiol. Dis., 2005, 20(2): 392.
[17]
Tremblay M A, Acker C M, Davies P. J. Alzheimer’s Dis., 2010, 19(2): 721.
[18]
Haj-Yahya M, Gopinath P, Rajasekhar K, Mirbaha H, Diamond M I, Lashuel H A. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(10): 4059.
[19]
Cohen T J, Guo J L, Hurtado D E, Kwong L K, Mills I P, Trojanowski J Q, Lee V M Y. Nat. Commun., 2011, 2: 252.
[20]
Min S W, Chen X, Tracy T E, Li Y Q, Zhou Y G, Wang C, Shirakawa K, Minami S S, Defensor E, Mok S A, Sohn P D, Schilling B, Cong X, Ellerby L, Gibson B W, Johnson J, Krogan N, Shamloo M, Gestwicki J, Masliah E, Verdin E, Gan L. Nat. Med., 2015, 21(10): 1154.
[21]
Haj-Yahya M, Lashuel H A. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140(21): 6611.
[22]
Reynolds M R, Reyes J F, Fu Y, Bigio E H, Guillozet-Bongaarts A L, Berry R W, Binder L I. J. Neurosci., 2006, 26(42): 10636.
[23]
Liang C Q, Li Y M. Curr. Opin. Chem. Biol., 2021, 64: 124.
[24]
Liu P, Zhang S, Chen M S, Liu Q, Wang C X, Wang C, Li Y M, Besenbacher F, Dong M D. Chem. Commun., 2012, 48(2): 191.
[25]
Goedert M, Wischik C M, Crowther R A, Walker J E, Klug A. PNAS, 1988, 85(11): 4051.
[26]
Goedert M, Spillantini M G, Potier M C, Ulrich J, Crowther R A. EMBO J., 1989, 8(2): 393.
[27]
Goedert M, Jakes R. EMBO J., 1990, 9(13): 4225.
[28]
Jeganathan S, von Bergen M, Mandelkow E M, Mandelkow E. Biochemistry, 2008, 47(40): 10526.
[29]
Mukrasch M D, Bibow S, Korukottu J, Jeganathan S, Biernat J, Griesinger C, Mandelkow E, Zweckstetter M. PLoS Biol., 2009, 7(2): e1000034.
[30]
Steiner B, Mandelkow E M, Biernat J, Gustke N, Meyer H E, Schmidt B, Mieskes G, Söling H D, Drechsel D, Kirschner M W. EMBO J., 1990, 9(11): 3539.
[31]
Mandelkow E M, Mandelkow E. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2012, 2(7): a006247.
[32]
Al-Bassam J, Ozer R S, Safer D, Halpain S, Milligan R A. Journal of Cell Biology, 2002, 157 (7): 1187.
[33]
BuÉe L, Bussière T, BuÉe-Scherrer V, Delacourte A, Hof P R. Brain Res. Rev., 2000, 33(1): 95.
[34]
Kosik K S. Brain Pathol., 1993, 3(1): 39.
[35]
Wang J Z, Liu F. Prog. Neurobiol., 2008, 85(2): 148.
[36]
Guo W T, Stoklund Dittlau K, van den Bosch L. Semin. Cell Dev. Biol., 2020, 99: 133.
[37]
Dolan P J, Johnson G V W. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2010, 13 (5): 595.
[38]
Shahani N, Brandt R. Cell. Mol. Life Sci. CMLS, 2002, 59(10): 1668.
[39]
Hanger D P, Anderton B H, Noble W. Trends Mol. Med., 2009, 15(3): 112.
[40]
Gong C X, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. J. Neural Transm., 2005, 112(6): 813.
[41]
Sergeant N, Bretteville A, Hamdane M, Caillet-Boudin M L, Grognet P, Bombois S, Blum D, Delacourte A, Pasquier F, Vanmechelen E, Schraen-Maschke S, BuÉe L. Expert Rev. Proteom., 2008, 5(2): 207.
[42]
Avila J. J. Cell. Mol. Med., 2008, 12(1): 258.
[43]
Fischer D, Mukrasch M D, Biernat J, Bibow S, Blackledge M, Griesinger C, Mandelkow E, Zweckstetter M. Biochemistry, 2009, 48(42): 10047.
[44]
Jho Y S, Zhulina E B, Kim M W, Pincus P A. Biophys. J., 2010, 99(8): 2387.
[45]
Reynolds C H, Betts J C, Blackstock W P, Nebreda A R, Anderton B H. J. Neurochem., 2000, 74(4): 1587.
[46]
Hanger D P, Byers H L, Wray S, Leung K Y, Saxton M J, Seereeram A, Reynolds C H, Ward M A, Anderton B H. J. Biol. Chem., 2007, 282(32): 23645.
[47]
Hanger D P, Hughes K, Woodgett J R, Brion J P, Anderton B H. Neurosci. Lett., 1992, 147(1): 58.
[48]
Mandelkow E M, Drewes G, Biernat J, Gustke N, van Lint J, Vandenheede J R, Mandelkow E. FEBS Lett., 1992, 314(3): 315.
[49]
Ishiguro K, Omori A, Takamatsu M, Sato K, Arioka M, Uchida T, Imahori K. Neurosci. Lett., 1992, 148(1/2): 202.
[50]
Yang S D, Yu J S, Shiah S G, Huang J J. J. Neurochem., 1994, 63(4): 1416.
[51]
Song J S, Yang S D. J. Protein Chem., 1995, 14(2): 95.
[52]
Paudel H K, Lew J, Ali Z, Wang J H. J. Biol. Chem., 1993, 268(31): 23512.
[53]
Lund E T, McKenna R, Evans D B, Sharma S K, Mathews W R. J. Neurochem., 2001, 76(4): 1221.
[54]
Liu F, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong C X. FEBS Lett., 2002, 530(1/3): 209.
[55]
Reynolds C H, Utton M A, Gibb G M, Yates A, Anderton B H. J. Neurochem., 1997, 68(4): 1736.
[56]
Yoshida H, Hastie C J, McLauchlan H, Cohen P, Goedert M. J. Neurochem., 2004, 90(2): 352.
[57]
Liu F, Liang Z H, Shi J H, Yin D M, El-Akkad E, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong C X. FEBS Lett., 2006, 580(26): 6269.
[58]
Liu F, Li B, Tung E J, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong C X. Eur. J. Neurosci., 2007, 26(12): 3429.
[59]
Scott C W, Spreen R C, Herman J L, Chow F P, Davison M D, Young J, Caputo C B. J. Biol. Chem., 1993, 268(2): 1166.
[60]
Hanger D P, Betts J C, Loviny T L F, Blackstock W P, Anderton B H. J. Neurochem., 1998, 71(6): 2465.
[61]
Ryoo S R, Jeong H K, Radnaabazar C, Yoo J J, Cho H J, Lee H W, Kim I S, Cheon Y H, Ahn Y S, Chung S H, Song W J. J. Biol. Chem., 2007, 282(48): 34850.
[62]
Liu F, Liang Z H, Wegiel J, Hwang Y W, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Ramakrishna N, Gong C X. FASEB J., 2008, 22(9): 3224.
[63]
Wegiel J, Kaczmarski W, Barua M, Kuchna I, Nowicki K, Wang K C, Wegiel J, Ma S Y, Frackowiak J, Mazur-Kolecka B, Silverman W P, Reisberg B, Monteiro I, de Leon M, Wisniewski T, Dalton A, Lai F, Hwang Y W, Adayev T, Liu F, Iqbal K, Iqbal I G, Gong C X. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2011, 70(1): 36.
[64]
Chin J Y, Knowles R B, Schneider A, Drewes G, Mandelkow E M, Hyman B T. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59(11): 966.
[65]
Schneider A, Biernat J, von Bergen M, Mandelkow E, Mandelkow E M. Biochemistry, 1999, 38(12): 3549.
[66]
Vingtdeux V, Davies P, Dickson D W, Marambaud P. Acta Neuropathol., 2011, 121(3): 337.
[67]
Thornton C, Bright N J, Sastre M, Muckett P J, Carling D. Biochem. J., 2011, 434(3): 503.
[68]
Scales T M, Derkinderen P, Leung K Y, Byers H L, Ward M A, Price C, Bird I N, Perera T, Kellie S, Williamson R, Anderton B H, Reynolds C H. Mol. Neurodegener., 2011, 6(1): 12.
[69]
Derkinderen P, Scales T M E, Hanger D P, Leung K Y, Byers H L, Ward M A, Lenz C, Price C, Bird I N, Perera T, Kellie S, Williamson R, Noble W, Van Etten R A, Leroy K, Brion J P, Reynolds C H, Anderton B H. Journal of Neuroscience, 2005, 25 (28): 6584.
[70]
Leroy K, Boutajangout A, Authelet M, Woodgett J R, Anderton B H, Brion J P. Acta Neuropathologica, 2002, 103 (2): 91.
[71]
Pei J J, Braak E, Braak H, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Winblad B, Cowburn R F. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1999, 58(9): 1010.
[72]
Yang S D, Song J S, Yu J S, Shiah S G. J. Neurochem., 1993, 61(5): 1742.
[73]
Moreno F J, Medina M, PÉrez M, Montejo de Garcini E, Avila J. FEBS Lett., 1995, 372(1): 65.
[74]
Wagner U, Utton M, Gallo J M, Miller C C. J. Cell Sci., 1996, 109(6): 1537.
[75]
Utton M A, Vandecandelaere A, Wagner U, Reynolds C H, Gibb G M, Miller C C J, Bayley P M, Anderton B H. Biochem. J., 1997, 323(3): 741.
[76]
Cho J H, Johnson G V W. J. Neurochem., 2004, 88(2): 349.
[77]
Patrick G N, Zukerberg L, Nikolic M, de la Monte S, Dikkes P, Tsai L H. Nature, 1999, 402(6762): 615.
[78]
Piedrahita D, Hernandez I, Lopez-Tobon A, Fedorov D, Obara B, Manjunath B S, Boudreau R L, Davidson B, LaFerla F, Gallego-Gomez J C, Kosik K S, Cardona-Gomez G P. J. Neurosci., 2010, 30(42): 13966.
[79]
Kerokoski P, Suuronen T, Salminen A, Soininen H, Pirttilä T. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280(4): 998.
[80]
Zhu X W, Raina A K, Rottkamp C A, Aliev G, Perry G, Boux H, Smith M A. J. Neurochem., 2001, 76(2): 435.
[81]
Li G B, Yin H S, Kuret J. J. Biol. Chem., 2004, 279(16): 15938.
[82]
Johnson G V W. J. Neurochem., 1992, 59(6): 2056.
[83]
Litersky J M, Johnson G V. J. Biol. Chem., 1992, 267(3): 1563.
[84]
Litersky J M, Johnson G V W. J. Neurochem., 1995, 65(2): 903.
[85]
Xie H Q, Litersky J M, Hartigan J A, Jope R S, Johnson G V W. Brain Res., 1998, 798(1/2): 173.
[86]
Augustinack J C, Schneider A, Mandelkow E M, Hyman B T. Acta Neuropathol., 2002, 103(1): 26.
[87]
Mocanu M M, Nissen A, Eckermann K, Khlistunova I, Biernat J, Drexler D, Petrova O, Schonig K, Bujard H, Mandelkow E, Zhou L, Rune G, Mandelkow E M. J. Neurosci., 2008, 28(3): 737.
[88]
Drewes G, Trinczek B, Illenberger S, Biernat J, Schmittulms G, Meyer H E, Mandelkow E M, Mandelkow E. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270 (13): 7679.
[89]
Ho G J, Hashimoto M, Adame A, Izu M, Alford M F, Thal L J, Hansen L A, Masliah E. Neurobiol. Aging, 2005, 26(5): 625.
[90]
Shirazi S K, Wood J G. NeuroReport, 1993, 4(4): 435.
[91]
Lee G. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2005, 1739(2/3): 323.
[92]
Ait-Bouziad N, Chiki A, Limorenko G, Xiao S F, Eliezer D, Lashuel H A. J. Biol. Chem., 2020, 295(23): 7905.
[93]
Arnold C S, Johnson G W, Cole R N, Dong D L Y, Lee M, Hart G W. J. Biol. Chem., 1996, 271(46): 28741.
[94]
Wang J Z, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Nat. Med., 1996, 2(8): 871.
[95]
Yuzwa S A, Yadav A K, Skorobogatko Y, Clark T, Vosseller K, Vocadlo D J. Amino Acids, 2011, 40(3): 857.
[96]
Lefebvre T, Ferreira S, Dupont-Wallois L, Bussière T, Dupire M J, Delacourte A, Michalski J C, Caillet-Boudin M L. Biochim. Biophys. Acta BBA Gen. Subj., 2003, 1619(2): 167.
[97]
Lapolla A, Traldi P, Fedele D. Clin. Biochem., 2005, 38(2): 103.
[98]
Nacharaju P, Ko L W, Yen S H C. J. Neurochem., 1997, 69(4): 1709.
[99]
Necula M, Kuret J. J. Biol. Chem., 2004, 279(48): 49694.
[100]
Kuhla B, Haase C, Flach K, Lüth H J, Arendt T, Münch G. J. Biol. Chem., 2007, 282(10): 6984.
[101]
Yan S D, Chen X, Schmidt A M, Brett J, Godman G, Zou Y S, Scott C W, Caputo C, Frappier T, Smith M A. PNAS, 1994, 91(16): 7787.
[102]
Ko L W, Ko E C, Nacharaju P, Liu W K, Chang E, Kenessey A, Yen S H C. Brain Res., 1999, 830(2): 301.
[103]
Smith M A, Tabaton M, Perry G. Neurosci. Lett., 1996, 217(2/3): 210.
[104]
Ledesma M D, Medina M, Avila J. Mol. Chem. Neuropathol., 1996, 27(3): 249.
[105]
Zheng Y J, Thompson P R, Cebrat M, Wang L, Devlin M K, Alani R M, Cole P A.. Chromatin and Chromatin Remodeling Enzymes, Part B. Amsterdam: Elsevier, 2003, 376: 188.
[106]
Min S W, Cho S H, Zhou Y G, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley W W, Huang E J, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C, Meyers D, Cole P A, Ott M, Gan L. Neuron, 2010, 67(6): 953.
[107]
Cripps D, Thomas S N, Jeng Y, Yang F, Davies P, Yang A J. J. Biol. Chem., 2006, 281(16): 10825.
[108]
Paine S, Bedford L, Thorpe J R, Mayer R J, Cavey J R, Bajaj N, Sheppard P W, Lowe J, Layfield R. Neurosci. Lett., 2009, 460(3): 205.
[109]
Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Titani K, Ihara Y. Neuron, 1993, 10(6): 1151.
[110]
Petrucelli L, Dickson D, Kehoe K, Taylor J, Snyder H, Grover A, De Lucia M, McGowan E, Lewis J, Prihar G, Kim J, Dillmann W H, Browne S E, Hall A, Voellmy R, Tsuboi Y, Dawson T M, Wolozin B, Hardy J, Hutton M. Human Molecular Genetics, 2004, 13 (7): 703.
[111]
Shimura H, Schwartz D, Gygi S P, Kosik K S. J. Biol. Chem., 2004, 279(6): 4869.
[112]
Babu J R, Geetha T, Wooten M W. J. Neurochem., 2005, 94(1): 192.
[113]
Flach K, Ramminger E, Hilbrich I, Arsalan-Werner A, Albrecht F, Herrmann L, Goedert M, Arendt T, Holzer M. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2014, 1842(9): 1527.
[114]
Keck S, Nitsch R, Grune T, Ullrich O. J. Neurochem., 2003, 85(1): 115.
[115]
LÓpez Salon M, Morelli L, Castaño E M, Soto E F, Pasquini J M. J. Neurosci. Res., 2000, 62(2): 302.
[116]
Ohshima H, Friesen M, Brouet I, Bartsch H. Food Chem. Toxicol., 1990, 28(9): 647.
[117]
Radi R, Peluffo G, Alvarez M N, Naviliat M, Cayota A. Free. Radic. Biol. Med., 2001, 30(5): 463.
[118]
Tsikas D, Duncan M W. Mass Spectrom. Rev., 2014, 33(4): 237.
[119]
Reynolds M R, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2005, 44(42): 13997.
[120]
Reynolds M R, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2005, 44(5): 1690.
[121]
Reyes J F, Reynolds M R, Horowitz P M, Fu Y F, Guillozet-Bongaarts A L, Berry R, Binder L I. Neurobiol. Dis., 2008, 31(2): 198.
[122]
Dorval V, Fraser P E. J. Biol. Chem., 2006, 281(15): 9919.
[123]
Takahashi K, Ishida M, Komano H, Takahashi H. Neurosci. Lett., 2008, 441(1): 90.
[124]
Schweers O, Mandelkow E M, Biernat J, Mandelkow E. PNAS, 1995, 92(18): 8463.
[125]
Zhou X Z, Kops O, Werner A, Lu P J, Shen M H, Stoller G, Küllertz G, Stark M, Fischer G, Lu K P. Mol. Cell, 2000, 6(4): 873.
[126]
Ugolini G, Cattaneo A, Novak M. NeuroReport, 1997, 8(17): 3709.
[127]
Prasanna Murthy S N, Wilson J H, Lukas T J, Kuret J, Lorand L. J. Neurochem., 1998, 71(6): 2607.
[128]
Luo H B, Xia Y Y, Shu X J, Liu Z C, Feng Y, Liu X H, Yu G, Yin G, Xiong Y S, Zeng K, Jiang J, Ye K Q, Wang X C, Wang J Z. PNAS, 2014, 111(46): 16586.
[129]
Landino L M, Skreslet T E, Alston J A. J. Biol. Chem., 2004, 279(33): 35101.
[130]
Bulbarelli A, Lonati E, Cazzaniga E, Gregori M, Masserini M. Mol. Cell. Neurosci., 2009, 42(1): 75.
[131]
Greenberg C S, Birckbichler P J, Rice R H. FASEB J., 1991, 5(15): 3071.
[132]
Singer S M, Zainelli G M, Norlund M A, Lee J M, Muma N A. Neurochem. Int., 2002, 40(1): 17.
[133]
Halverson R A, Lewis J, Frausto S, Hutton M, Muma N A. Journal of Neuroscience, 2005, 25 (5): 1226.
[134]
Du J T, Li Y M, Wei, Wu G S, Zhao Y F, Kanazawa K, Nemoto T, Nakanishi H. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(47): 16350.
[135]
Zhou L X, Zeng Z Y, Du J T, Zhao Y F, Li Y M. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006, 348(2): 637.
[136]
Du J T, Yu C H, Zhou L X, Wu W H, Lei P, Li Y, Zhao Y F, Nakanishi H, Li Y M. FEBS J., 2007, 274(19): 5012.
[137]
Brister M A, Pandey A K, Bielska A A, Zondlo N J. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(10): 3803.
[138]
Yu C H, Si T, Wu W H, Hu J, Du J T, Zhao Y F, Li Y M. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 375(1): 59.
[139]
Ma M R, Hu Z W, Zhao Y F, Chen Y X, Li Y M. Sci. Rep., 2016, 6: 37130.
[140]
Li Q Q, Liu Y Q, Luo Y Y, Chu T T, Gao N, Chen P G, Chen Y X, Li Y M. Chem. Commun., 2020, 56(40): 5370.
[141]
Zhao K, Lim Y J, Liu Z Y, Long H F, Sun Y P, Hu J J, Zhao C Y, Tao Y Q, Zhang X, Li D, Li Y M, Liu C. PNAS, 2020, 117(33): 20305.
[142]
Hu Z W, Ma M R, Chen Y X, Zhao Y F, Qiang W, Li Y M. J. Biol. Chem., 2017, 292(21): 2611.
[143]
Munari F, Barracchia C G, Franchin C, Parolini F, Capaldi S, Romeo A, Bubacco L, Assfalg M, Arrigoni G, D'Onofrio M. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(16): 6607.
[144]
Munari F, Barracchia C G, Parolini F, Tira R, Bubacco L, Assfalg M, D’Onofrio M. Int. J. Mol. Sci., 2020, 21(12): 4400.
[145]
Broncel M, Krause E, Schwarzer D, Hackenberger C P R. Chem. Eur. J., 2012, 18(9): 2488.
[146]
Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel H A, Becker C F W. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(6): 1616.
[147]
Schwagerus S, Reimann O, Despres C, Smet-Nocca C, Hackenberger C P R. J. Pept. Sci., 2016, 22(5): 327.
[148]
Reynolds M R, Lukas T J, Berry R W, Binder L I. Biochemistry, 2006, 45(13): 4314.
[149]
Carlomagno Y, Chung D E C, Yue M, Castanedes-Casey M, Madden B J, Dunmore J, Tong J M, DeTure M, Dickson D W, Petrucelli L, Cook C. J. Biol. Chem., 2017, 292(37): 15277.
[150]
Rani L, Mittal J, Mallajosyula S S. J. Phys. Chem. B, 2020, 124(10): 1909.
[151]
Zhao D S, Chen Y X, Li Y M. Chem. Commun., 2015, 51(11): 2095.

基金资助

国家重点研发计划(2018YFA0507600)

国家重点研发计划(2019YFA0904200)

国家自然科学基金项目(92053108)

PDF (3726KB)

2674

访问

0

被引

详细
导航
相关文章

/

〈 〉

地址：北京中关村北四环西路33号
邮编：100190
电话：010-82627757
传真：010-82627757
E-mail：progchem@mail.las.ac.cn
网址：http://www.progchem.ac.cn
  • 扫一扫，关注本刊公众号
    • 　
    版权所有：《化学进展》编辑部