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生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用

张荡 ,  王曦 ,  王磊

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :2035-2050

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :2035-2050 DOI: 10.7536/PC211110
综述
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生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用

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Biomedical Applications of Enzyme⁃Powered Micro/Nanomotors

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摘要

生物酶驱动微纳米马达是指利用天然酶催化分解过氧化氢、葡萄糖、尿素和甘油酯等燃料来提供动力的一种新型微纳米机器。生物酶驱动的微纳米马达具有良好的生物相容性,能够在原位利用生物燃料实现自主靶向运动,无需外加原料,这使得生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域展现出巨大的发展潜力与前景。目前,生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用得到众多科学家的关注,但是时至今日,还没有一篇及时、全面、着重地讨论生物酶驱动微纳米马达在生物医学领域应用的综述文章。基于本课题组的研究经验以及目前该领域的发展情况,本文着重讨论不同种类生物酶驱动微纳米马达在疾病诊疗等生物医学领域应用的最新进展,包括生物标志物的检测与诊断、成像显像剂、癌症和其他疾病的治疗等。最后,本文对该领域的发展与未来研究方向提出展望,为实现以“面向世界科技前沿、面向人民生命健康”为目标的“人类卫生健康共同体”提供新的思路和方向。

Abstract

Enzyme⁃powered micro/nanomotor is a new type of micro/nanomachines that uses natural enzymes to catalyze the decomposition of fuels such as hydrogen peroxide, glucose, urea, and glycerides to provide power, which mainly includes hydrogen peroxidase, urease, glucose oxidase, and lipase⁃powered nanomotors. Compared with traditional micro/nanomotors, enzyme powered micro/nanomotors have good biocompatibility, and can achieve autonomous targeting motion in situ using biofuel without additional fuels, which endows enzyme⁃driven micro/nanomotors with great potential and prospects for in vivo applications, especially in biomedical fields. Currently, the application of enzyme⁃driven micro/nanomotors in biomedical fields has attracted the attention of many researchers. However, there is no review timely and concisely summarizing the progress in this research aspect. Therefore, based on our experience, this paper focuses on the recent progress of different types of enzyme⁃powered micro/nanomotors in cancer diagnosis and treatment, and briefly introduces the application of triglyceride degradation and bacterial infection. Finally, this paper provides an outlook on the development and future research in this field, and hopes to stimulate new ideas for building a "human health community" with the goal of "towards the science and technology frontiers worldwide, as well as peoples’ life and health".

Graphical abstract

关键词

微纳米马达 / 酶催化 / 癌症治疗 / 生物成像

Key words

micro/nanomotors / enzymatic catalysis / cancer therapy / bioimaging

引用本文

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张荡, 王曦, 王磊. 生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用[J]. 化学进展, 2022, 34(9): 2035-2050 DOI:10.7536/PC211110
Dang Zhang, Xi Wang, Lei Wang. Biomedical Applications of Enzyme⁃Powered Micro/Nanomotors[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(9): 2035-2050 DOI:10.7536/PC211110

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1 引言

受自然界中肌球蛋白、驱动蛋白等天然生物分子马达能够将化学能转化为机械能从而实现各种复杂生物功能的启发,众多科学研究聚集在人工合成智能分子机器和微纳米马达领域。近年来,随着微纳米技术的迅速发展,微纳米马达领域取得了突破性的进展。微纳米马达能够有效地将各种外部能量(如光[1,2]、超声波[3,4]、磁场[5⇓~7]等)和化学燃料[8⇓⇓~11]转化为驱动力,然后产生自主运动行为。它打破了在微纳米尺度上的不规则布朗运动和低雷诺数的束缚,能穿过生物屏障[12],通过自主导航的方式在液体环境中实现快速运动。同宏观尺度的智能机器人能够自主执行任务一样,微纳米马达也能在微纳米尺度的复杂环境下执行各种任务[13]。由于其独特的尺度、结构、物理化学性质、多样的推进机制,微纳米马达已被广泛地应用于众多研究领域[14⇓~16] 。在生物医学领域[17],从靶向药物的运输、疾病的诊断与治疗到细胞传感与成像等,微纳米马达都被证明具有巨大的实际应用潜力。利用微纳米马达开展的靶向药物运输能够避免治疗药物被生物降解或排泄,减少药物在血液循环中的损失,同时还有效地提高药物渗透性,更有利于穿越各种生物屏障[18,19];此外,由于微纳米马达具有自主导航的能力,治疗药物能够定向抵达靶点,明显提高了药物运输的效率。类似地,微纳米马达的细胞摄取能力使得其在体内成像、生物传感等方面也具有一定优势。然而,距离真正实现微纳米马达在生物体内的实际应用还有一段距离。这主要是由于体内实验必须要考虑到微纳米马达的可降解性和对生物机体的毒性。目前大多数微纳米马达所采用的是生物相容性较差且不可降解的材料,使得微纳米马达在人体应用时会产生严重的排异反应,且缺乏必要的安全性,从而限制了微纳米马达在生物医学领域的实际应用。

为了解决这一问题,科学家们把目光转向生物酶。生物酶是一种生物分子催化剂,可加速化学反应并且可以在细胞水平上诱导大多数的生物运动。生物酶普遍存在于生物体中且易被降解,因此,利用生物酶作为驱动源的微纳米马达具有优异的生物相容性,在医学应用中能减少毒副作用,比传统化学燃料驱动的微纳米马达更具有应用前景。目前,过氧化氢酶、尿素酶、葡萄糖氧化酶等已被广泛应用于微纳米马达的构建,并在疾病治疗的应用中取得巨大进展。由于生物酶的独特性质,生物酶驱动的微纳米马达也具有普遍的共性。首先,生物酶对所作用的底物具有严格的选择性与专一性[20],这使得生物酶驱动的微纳米马达也对化学燃料具有选择性;其次,酶驱动微纳米马达上的生物酶是通过酶的固定化策略[21]被连接的,这包括物理吸附(范德华力、离子相互作用、氢键和疏水相互作用)、化学键共价结合等(例如EDC-NHS、EDC交联等),这是生物酶驱动微纳米马达最显著的特征之一;同时,由于生物酶是由生物体自身产生且在作用后能够被自然降解从而具有良好的生物相容性,生物酶所驱动的微纳米马达也普遍具有良好的生物相容性;另外,由于酶的趋化行为[22,23],微纳米马达能够响应外界化学燃料的浓度梯度,从而控制微纳米马达的运动。这些特性使得酶驱动的微纳米马达与其他的微纳米马达区别开来,并显示出优越的性能。虽然目前已有关于微纳米马达在生物应用方面的综述[24,25],但是还没有一篇及时、全面和着重地讨论生物酶驱动微纳米马达在生物医学领域应用的综述文章。因此,本文旨在集中讨论近年来不同生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用,包括疾病的检测与诊断、药物递送、癌症的治疗等。最后,本文对基于生物酶驱动的微纳米马达在实际生物医学领域应用中的主要挑战与未来机遇进行了总结与展望。

2 生物酶驱动的微纳米马达在疾病的检测与诊断方面的应用

医学成像技术在临床上被广泛用于获取患者的机体解剖结构与生理数据,为疾病检测提供有力支撑。生物酶驱动的微纳米马达具有独特的物化性质与良好的生物相容性与自主运动的特点,可以被用作成像技术的显影剂,有望提高医学成像技术对特定部位的精准度;同时,微纳米马达能够利用DNA或RNA等受体进行功能化,用以捕获和分离生物分子,这使得微纳米马达在检测生物分子方面具有独特的优势,有望被应用于癌症和神经疾病的生物标志物检测中。

2.1 成像显像剂

高灵敏度的分析和成像工具加速了当今医学的快速发展。其中,医学成像技术是准确诊断的核心,对于精准手术至关重要。拓展微纳米马达在成像领域的应用具有十分重要的意义。目前,将微纳米马达应用于体内成像与追踪领域的研究已有许多,例如被放射性标记的微纳米马达可以用正电子发射断层扫描跟踪(PET)[26,27]、金涂层的磁性纳米粒子可以利用光声成像[28]和磁共振成像(MRI)等[29,30]方法跟踪。然而,由于目前显像剂的生物相容性依旧不高,在一定程度上限制了微纳米马达的体内应用。为了解决这一问题,生物酶驱动的微纳米马达成为体内显影剂的一个重要选择。马星等[31]制备了一种由尿素酶驱动的基于Ga-In-Sn合金的液态金属纳米马达(LMs)。该马达可通过超声波(US)和光声(PA)技术展现出良好的成像特性,从而成功地对活体小鼠膀胱内微纳米马达的运动进行成像追踪(图1)。该工作对未来微纳米马达应用于生物体内成像提供了新思路。类似地,Mattrey等[32]设计出具有过氧化氢酶涂层的微纳米马达,并应用于大鼠脓肿模型中的过氧化氢检测和成像研究。该工作中,微纳米马达通过催化中性粒细胞在脓肿部位释放出的过量的过氧化氢产生可用于超声成像的微气泡,将超声波传感与微纳米马达的运动高效地结合,实现了体内炎症的精准检测,具有广阔的应用前景。

2.2 生物分子标志物的检测

疾病治疗的有效性与诊断的准确性密切相关,然而,在癌症诊疗领域,大多数实体肿瘤在早期筛查时并不容易被检测出来。在临床实践中,常规的癌症诊疗技术主要包括体液的生物分析、医学成像和组织活检等[33⇓~35],但这些方法往往缺乏灵敏度和特异性。通过检测与肿瘤相关的生物标志物可有效实现对癌症的诊断,例如,甲胎蛋白(AFP)[36]的表达水平是诊断原发性肝癌的重要生物标志物,前列腺特异性抗原(PSA)[37]被视作是诊断前列腺癌的重要指标。相关生物标志物的检测可以在一定程度上反映肿瘤或炎症的存在及生长情况,对疾病的早期发现和治疗方案的制定具有重要的指导意义。因此,本部分将讨论微纳米马达在疾病标志物检测中的代表应用。

2.2.1 DNA分子的检测

由于微纳米马达具有主动运动的特点,微纳米马达与检测目标相互作用的速度变化可以作为检测目标的信号。Zhang等[38]设计出过氧化氢酶修饰的DNA组装体,模拟水母伞状体和内伞肌纤维,构建了一种水母状马达(图2A)。该马达依靠过氧化氢酶催化H2O2生成氧气的过程产生驱动力,通过DNA分子杂交导致运动速率的改变实现生物传感。基于该水母状马达的DNA检测方法具有简单、便宜、快速、灵敏度高的优点,在癌症相关生物标志物检测方面具有广阔的前景。为了进一步提升检测效率,Fu等[39]通过在聚合物(3,4-亚乙基二氧噻吩和4-苯乙烯磺酸钠)/金微管的内表面组装多层过氧化氢酶,制造了一种高效的过氧化氢酶驱动的微纳米马达(图2B)。在目标DNA存在的情况下,传感单元与目标DNA杂交,释放出多层DNA和过氧化氢酶,导致运动速度降低,从而对浓度范围为10 nmol·L-1到1.0 μmol·L-1的DNA标志物具有定量检测的能力。该项工作所提出的微纳米马达装置以及循环交替DNA杂交组装技术为制造高效且多功能的微纳米马达提供了一条新途径,这将成为快速简单检测生物分子的特殊工具。

类似地,Simmchen等[40]提出了一种能够执行自主运动、货物运输和目标识别的创新性过氧化氢酶自推进纳米马达(图2C)。该纳米马达基于介孔运动粒子,单链DNA被附着在粒子一侧功能化,当介质中存在特定的寡核苷酸序列时,运动的马达捕获和运输用非互补单链 DNA 分子功能化的货物粒子。这种自组装混合纳米马达具有快速分离和检测特定寡核苷酸链的能力,将在癌症相关标识物的识别与检测中发挥作用。为了进一步提高检测的灵敏度,Xie等[41]提出了一种基于微纳米马达的微探针(图2D), 该探针使用过氧化氢酶驱动的聚3,4-亚乙基二氧噻吩/Au微管微纳米马达作为催化剂,依赖于靶标诱导的过氧化氢酶释放,通过DNA链置换杂交减少组装在微管上的生物酶量,达到减缓微探针运动的目的,使得该探针的运动速度与目标浓度呈负相关,实现了在0.5~10 μmol·L-1范围内DNA的检测而无需任何洗涤和分离步骤。该探针可批量制备,重现性和稳定性较好,其运动速度可方便地通过光学显微镜观察。

2.2.2 蛋白质分子的检测

降钙素原(PCT)是一种蛋白质,当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症[42]和多脏器功能衰竭时它在血浆中的水平升高,PCT反映了全身炎症反应的活跃程度[43]。血清降钙素原的测定对败血症早期诊断有参考意义, 同时也能用于评估抗菌药物对败血症患者的疗效。Russell等[44]通过过氧化氢酶驱动的微纳米马达和竞争性免疫分析相结合(图3A),通过颜色变化实现了PCT的快速检测(图3B)。该微纳米马达上连接有氧化铁颗粒,PCT的浓度会直接影响结合在氧化铁颗粒上的生物酶量,从而间接影响到生物酶驱动微纳米马达的运动行为进而造成氧化铁颗粒颜色的变化。当将颗粒滴到滤纸上时会产生一个有色斑点,添加了酶的底物后,微纳米马达会自行向前推进,这个过程会在几秒钟内产生更大、颜色变浅的斑点。这种颜色变化可以通过摄像技术连接计算机实时观测色点的相对像素强度来体现。该技术有利于对败血症的早期监测诊断,为败血症患者的康复治疗提供了新的方法与途径。

2.2.3 肿瘤细胞的检测

肿瘤细胞从原发肿瘤块中脱离通常意味着癌症恶化。因此,检测生理环境中的循环肿瘤细胞 (CTC) 含量在监测肿瘤进展、治疗方案的治疗效果、癌症复发和患者存活率方面具有重要价值[45]。现有的检测技术大多数是首先从血液中富集 CTC,然后在纯化样品中确认CTC[46]。然而,由于血液中CTC 的丰度低且易碎,循环肿瘤细胞的快速灵敏检测仍然是一个技术挑战。因此,如何设计一种简单可靠的捕获方法来提高回收率和检测精度成为了研究人员关注的重点。生物酶驱动的自推进微纳米马达为解决这一问题提供了新的思路。Li等[47]制备了一种用于循环肿瘤细胞运动捕获及传感检测的Janus微纳米马达(图4)。在Janus马达的一侧连接过氧化氢酶,作为动力源催化过氧化氢的分解以实现随机、螺旋、旋转与线性等运动行为;在捕获肿瘤细胞后,微纳米马达从蓝色变为绿色,其检测限为1min内25个细胞/mL。此外,即便有其他肿瘤细胞存在,也不会对微纳米马达对HepG2的检测造成干扰,血样中HepG2细胞的回收率超过95%。该项工作展示了微纳米马达运动捕获肿瘤细胞的能力,为临床医疗实时、快速灵敏的肿瘤细胞及相关标识物检测提供了可行的策略。

3 生物酶驱动的微纳米马达在疾病治疗方面的应用

3.1 癌症的治疗

癌症治疗是一个世界性难题,高死亡率、高复发率、治疗有效性低等问题使得癌症成为全球第二大死因,给人类健康带来了严重威胁[48]。目前,传统的癌症临床治疗包括肿瘤切除手术、放疗和化疗等,但由于位于实体肿瘤低氧区域的细胞对放疗和化疗都有抵抗力,这些方法往往效果不佳,而且存在潜在副作用,成本高昂。癌症肿瘤治疗过程中受到的主要限制是如何实现药物的靶向递送。仅仅依靠体液循环被动给药,抗癌药物很难在快速流动的血液中穿透组织与病灶内部到达靶向部位,同时药物还会遇到单核吞噬系统、肾脏的清除净化以及肿瘤部位竞争药物的障碍等[49]。此外,即使药物到达了肿瘤细胞位点,也会遇到一系列的阻碍,包括恶性肿瘤的异质性、肿瘤血管系统曲折不规则、细胞外基质致密等都会阻碍药物的血液外渗和药物的靶向运输等,只有0.7%的药物能够真正作用到肿瘤细胞的有效部位[50]。因此,如何增强药物向肿瘤部位的有效输送成为提高癌症治疗疗效的关键。

自推进微纳米马达为解决以上问题提供了一个新的思路。微纳米马达能为抗癌药物载体提供持续的驱动力,并可以针对特定的应用进行功能化处理,使得其能穿过生物屏障,通过自主导航的方式到达靶向细胞,可以极大提高抗癌药物递送的效率。针对传统微纳米马达采用不可降解与有毒性材料构造的问题,利用酶驱动的微纳米马达采用本身即存在于身体中且生物相容性良好的燃料推动,不会对人体造成伤害,既具有微纳米材料的高表面积和活性等优异特性,又表现出自主运动能力的显著特征[51]。生物酶驱动微纳米马达良好的生物相容性和多响应的功能使其在癌症治疗领域拥有广阔的前景。因此,以下部分将按照不同生物酶驱动的微纳米马达在肿瘤治疗领域的应用进行讨论。

3.1.1 过氧化氢酶驱动的微纳米马达在肿瘤治疗中的应用

过氧化氢广泛地参与到多种生理反应中[52],从细胞因子、胰岛素到AP-1信号传导再到氧化还原的调节,过氧化氢通过各种细胞内外的作用产生,几乎存在于所有的有氧代谢中。目前研究已经表明[53,54]癌细胞通过产生高浓度的过氧化氢并表现出酸性pH水平来产生氧化应激,这为利用H2O2或H+的微纳米马达提供了能量来源。传统微纳米马达内层通常由贵金属或合成聚合物组成,利用铂等催化剂催化分解H2O2,产生气泡来推进运动。使用生物相容性材料过氧化氢酶代替金属催化剂来分解过氧化氢,这种微纳米马达能实现原位精准靶向递送抗癌药物,同时不会在生物体内产生毒性作用,在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。

针对上述问题,国内外研究者们开展了大量的探索工作,如西班牙生物工程研究所的Sanchez等[55] 通过3-巯基-丙酸连接修饰了过氧化氢酶的卷曲微管内部,制备了一种新型生物催化过氧化氢酶驱动的微纳米马达。该纳米马达可以在1.5 wt% H2O2中以10个体长/秒的速度移动,显著增强了纳米马达的运动效能,然而该体系中马达的运动不具有灵活性,难以实现精准控制。Wilson等[56]利用微流控技术制备了一种过氧化氢酶驱动的非对称微纳米马达。他们通过对微槽表面粗糙度的调节来控制微纳米马达的转速,使微纳米马达的转动和平移速度具有了灵活性和可控性。

上述研究为进一步拓展过氧化氢酶等生物应用奠定了基础,然而,生物体内的生物屏障也是阻碍微纳米马达体内应用的重要限制。之后的研究人员将目光转向了酶促微纳米马达进入生物体内的应用,首先要面对的问题是纳米药物载体如何穿越生物体内存在的一系列障碍,其包括全身清除、肿瘤积累、细胞摄取等。

纳米粒子的尺寸是决定其穿过生物屏障重要的因素之一[57]。粒径小于200 nm的纳米颗粒更有利于通过增强渗透性和保留效应克服细胞屏障在肿瘤周围堆积[58],所以Wilson等[59] 使用挤压法制备了一种尺寸约为150 nm的由过氧化氢酶驱动的超小型口腔细胞聚合物纳米马达(图5),该马达能更有效地穿透融合的单层肺动脉内皮细胞,表现出对脉管系统模型的增强渗透和对HeLa细胞的摄取,这表明小尺寸的纳米颗粒更适合穿透肿瘤血管。这种微纳米马达有望成功应用于生物医学应用,如蛋白质的递送,在肿瘤癌症的治疗领域具有极大的潜力。随后,更多的研究集中于小尺寸过氧化氢酶驱动的微纳米马达,例如马星等[9]制备出小于100nm的过氧化氢酶驱动Janus介孔二氧化硅纳米马达。该纳米马达在低过氧化氢浓度(低于3 wt%)时,扩散系数比固有的布朗运动提高了150%。体积较小和载药性好的特点使得其有望在未来应用于体内外的肿瘤靶向治疗中。Li等[60]利用复杂的化学合成方法制备了一种基于瓶刷聚合物的小于100nm的单分子纳米马达,该马达由过氧化氢酶推动,具有蝌蚪状的不对称性,能够克服布朗运动,在2mmol·L-1 (0.006%)的超低过氧化氢水平下,在黏性肿瘤微环境凝胶模型中展现了强大的定向推进能力,并且,该纳米马达在含有血清的细胞培养基中表现出了优异的稳定性和良好的血液生物相容性,能够有效克服组织穿透障碍。这些工作为过氧化氢酶驱动的微纳米马达进入体内生物医疗应用做了大量的铺垫。

尽管上述工作成功实现了对微纳米马达运动的控制,使其能够穿越生物屏障,但其靶向肿瘤药物递送的能力并没有被证实,因此开发以受控方式运输和释放药物的可生物降解微纳米马达仍然是一个具有挑战性的问题。贺强等[61]制备了一种可生物降解且能实现靶向药物运输的牛血清蛋白/聚-L-赖氨酸盐酸盐多层微管纳米马达(图5),肿瘤细胞原位的过氧化氢燃料自由扩散到含有明胶水凝胶的过氧化氢酶中导致催化产生水和氧气气泡,推动微纳米马达向前移动,在红外光(NIR)的照射下,低熔点明胶水凝胶熔化,封装的药物被迅速释放到周围的介质中。这一系列过程结束后,基于蛋白质材料的微纳米马达能够被酶促反应降解,不会对机体造成不良影响。使用蛋白质作为构建模块来开发纳米马达,具有良好的生物相容性,为实际肿瘤靶向治疗提供了新的思路。另外,贺强等[62]还制成了用于有效药物递送的过氧化氢酶推动的多层Janus微纳米马达(图5),其通过模板辅助法在聚电解质的一侧逐层沉积薄金层,然后通过化学方式在另一侧固定过氧化氢酶。这种Janus微纳米马达可以在生理温度下在2%过氧化氢浓度时以232 μm/s 的速度运动。它还可以封装化疗抗癌药物阿霉素,通过外部磁场导航以靶向细胞层,然后通过NIR光激活触发药物释放,实现了抗癌药物的高效靶向运输、可控封装和远程控制释放。该项工作为开发用于生物医学应用的多功能聚合物微纳米马达奠定了重要基础。

针对肿瘤细胞复杂的生化环境,Kong等[63]开发了琥珀酰化β-乳球蛋白和过氧化氢酶组装而成的生物催化微纳米马达(图5),用于增强细胞内药物释放。珀酰化β-乳球蛋白中性pH值下的渗透性增强,调节H2O2燃料进入微纳米马达,从而驱动微纳米马达。在温和的酸性pH值下,琥珀酰化β-乳球蛋白经历可逆的凝胶化过程,阻止H2O2燃料进入过氧化氢酶所在的微纳米马达,该工作证明了微纳米马达在肿瘤诊疗过程中能根据不同的pH利用肿瘤细胞原位的过氧化氢响应复杂的生化环境刺激,以实现精准的靶向抗癌药物载体运输。

过氧化氢酶催化效率高,有利于驱动微纳米马达实现快速运动,但过氧化氢有毒燃料的使用仍是其应用的一个明显瓶颈问题,H2O2燃料会限制过氧化氢酶驱动微纳米马达的生物医学应用。尽管研究人员已经开发出了众多能够在较低过氧化氢浓度下运动的生物酶驱动微纳米马达,但目前用于研究的H2O2浓度仍然对活细胞具有一定的毒性,因此,需要继续拓展不同种类生物酶驱动的微纳米马达。

3.1.2 尿素酶驱动微纳米马达在肿瘤治疗中的应用

膀胱癌[64,65]是全球第九大常见癌症,目前的临床治疗包括肿瘤切除、膀胱内化疗等。由于药物在膀胱内的停留时间较短、尿路上皮通透性较低以及膀胱内药物易降解等问题的存在,同时药物分子在膀胱中的被动扩散和周期性排尿的快速清除,使得常规药物治疗递送效率变得更低,因此需要原位、无需外加燃料、穿透膀胱组织、高药物释放率的方法。基于此,尿素酶驱动的微纳米马达成为了科学家关注的重点。

尿素酶是最早被科学家发现的酶之一,在自然界中广泛分布。尿素酶能将尿素分解成NH3和CO2而不产生气泡。尿素在膀胱中的含量可以达到300 mmol·L-1,利用这一特性可以设计尿素酶驱动的微纳米马达,利用尿素分解产生的浓度梯度实现自推进的机械力,从而达到在膀胱内进行原位治疗,无需外加燃料进行驱动的治疗模式。

为了解决以上问题,国内外多个研究小组开展了大量关于尿素酶驱动马达的制备和性能研究。马星等[66]首先制备了一个用尿素酶修饰的管状马达,他们研究了尿素酶的位置和管的长度对马达运动的影响。进一步,他们[67]合成了尿素酶驱动Janus中空介孔二氧化硅纳米马达,该纳米马达可以在尿素生理浓度下长时间高速运动。另外他们通过加入抑制剂(Ag+或Hg2+)或二硫苏糖醇实现了马达运动的启停,通过在纳米马达的另一侧电子束沉积一层Fe,成功实现了利用磁场对该马达的运动方向进行控制。这为进一步在体内靶向治疗的应用奠定了重要基础。

在生物体内,黏液屏障[68]会通过限制病原体的渗透来提供重要的防御机制,这同时也是肿瘤治疗中药物靶向递送所遇到的主要障碍。为进一步增强微纳米马达在肿瘤细胞中的扩散与渗透性,Walker等[69]模仿幽门螺旋杆菌通过产生尿素酶克服黏液屏障的策略,将尿素酶固定在磁性微螺旋桨表面,在底物尿素存在下,尿素酶催化产物能提高环境pH值,改变黏液的流体性质,从而提高了微纳米马达的渗透性,尽管该微纳米马达不是通过酶驱动,但通过尿素酶的功能化实现了对粘液屏障的有效穿透。为了克服药物输送在肿瘤内遇到的障碍,Chen等[70]制备了一种基于电纺纤维片段的自驱动Janus纳米马达用于肿瘤内的药物递送,其一侧连接尿素酶,另一侧连接透明质酸。当尿素浓度从生理浓度的5mmol·L-1 增加到10 mmol·L-1 时,该马达的扩散系数值从4.73 μm2/s增加到6.24 μm2/s。通过促进局部积累、深入肿瘤渗透、肿瘤细胞的捕获及化疗药物的细胞内释放可以显著提升微纳米马达的抗肿瘤功效。

与此同时,Sanchez等[71]将尿素酶驱动马达成功地应用在生物医学领域,特别是针对肿瘤治疗的药物输送、靶向破碎、体内肿瘤成像等领域。他们合成了一种由尿素酶推进的介孔二氧化硅微纳米马达,用于阿霉素抗癌药物加载、释放和有效递送至细胞(图6)。由于介孔二氧化硅的大表面积,使得该微纳米马达具有高负载能力,尿素酶引发的运动可增强该马达药物释放的过程,同时药物与尿素分解产生的氨的协同作用能更有利于杀死HeLa细胞。尿素酶驱动微纳米马达在尿素存在的情况下,在6 h后,微纳米马达释放的Dox是被动扩散运输的4倍。这项工作为下一步体内药物释放和肿瘤治疗铺垫了基础。但是,该方法仍难以实现肿瘤内部组织的药物运输。为此,Sanchez等[72]还制备了基于介孔二氧化硅纳米粒子的尿素酶驱动纳米马达用于破碎肿瘤组织(图6)。该马达外表面含有聚乙二醇和抗FGFR3抗体,以3D球的形式靶向膀胱癌细胞,同时 FGFR3与抗体的相互作用会抑制成纤维细胞生长因子的信号通路,从而阻断膀胱癌细胞的增殖,并最终导致细胞的死亡。另外,在常规给药过程中,药物释放不受控制,往往导致药物泄漏,造成严重的毒副作用。为此,他们制备了尿素酶推进的介孔二氧化硅马达,实现精准控制给药[73]。该纳米马达的外表面接枝苯并咪唑基团,并用苯并咪唑和环糊精修饰的尿素酶封住。该尿素酶驱动微纳米马达能够对pH做出响应,由于环糊精修饰尿素酶的阻断作用,只有在酸性条件下,药物才能释放。该马达实现了理想药物输送载体的一些特殊要求,提高了其自我推进的能力和感知环境的能力,能够按照环境的预定刺激如酸碱性来按需求输送有效载荷。

尽管微纳米马达能够在膀胱内将药物精准递送且直接暴露于患病组织以提高治疗效果,并最大幅度减少全身副作用,但由于定期排尿,注入膀胱的药剂会被迅速排出体外,因此往往需要频繁注射药物,这容易引起感染和炎症反应,递送的药物应该迅速黏附在膀胱黏膜上并在排尿时保持在原位,且不会干扰到膀胱的正常功能。为解决上述问题,Choi等[74]报道了一种由尿素酶驱动的酶动力聚合物微纳米马达,它可以深入渗透到膀胱壁的黏膜并在膀胱中长期停留,该微纳米马达由聚多巴胺中空纳米颗粒制成,通过与靶组织的共价与非共价作用显示出对组织的高黏附性(图7)。这种尿素酶驱动的聚多巴胺微纳米马达能够成为治疗各种膀胱疾病的可行药物递送载体,这进一步提高了尿素酶驱动微纳米马达在膀胱癌治疗中的可行性。

尽管以上工作为膀胱癌的治疗提供了崭新的思路,但是这些马达所采用的材料均是体内难以降解的材料,容易导致体内沉积,可降解材料的尿素酶马达亟需深入研究。基于此,蛋白质等具有很好生物相容性和易被体内生物酶降解的材料吸引了国内外科学家的关注。例如,Sugai等[75]合成了一种尿素酶驱动的管状微纳米马达,其内侧连接血清白蛋白。该微纳米马达在pH=3.0的酸性环境中水解90 min,或者在37℃的蛋白酶混合物中水解120 min时能够被完全降解。该项研究工作通过材料创新实现了生物降解,进一步提高了微纳米马达在癌症治疗过程中的生物相容性。

2021年,Sanchez等[76]为进一步将生物酶驱动微纳米马达向临床应用推进,研究了尿素酶驱动纳米马达的集群行为,并通过PET技术对其在体内与体外的行为进行追踪(图8)。他们将300 mmol·L-1的尿素水溶液作为载体向膀胱中静脉注射纳米马达,发现纳米马达能够成群移动并表现出活性均匀分布与更强的流体混合,这种静脉注射给药途径被证明最大限度地提高了靶器官中的药物浓度,提高了疗效并减少了副作用,该微纳米马达能更好地适用于靶向和抗癌药物递送。

上述工作均是以尿素酶为驱动力的微纳米马达在膀胱癌治疗中的应用,然而,针对体内其他部位的肿瘤,尿素酶难以实现原位治疗,因此其他种类的生物酶马达依旧需要更多的探索。

3.1.3 葡萄糖氧化酶驱动微纳米马达在肿瘤治疗中的应用

肿瘤细胞通过一种异常的无氧糖酵解行为,即Warburg 效应[77]来逃避正常的细胞凋亡程序,并快速进行肿瘤代谢和增殖,这种现象使得肿瘤细胞对细胞内的葡萄糖浓度十分敏感。因此,通过消耗葡萄糖,可以阻断肿瘤细胞的能量供应,从而达到治疗癌症的效果,这种疗法被称为饥饿疗法[78⇓~80]。

葡萄糖氧化酶是一种在生物体内普遍存在的氧化还原酶,具有良好的生物相容性和生物可降解性,其催化葡萄糖分解的过程,能够有效降低肿瘤内葡萄糖的水平,使得肿瘤细胞耗氧量增加,可用于缺氧激活治疗,另外葡萄糖酸的产生增强了肿瘤微环境的酸性,可触发pH响应性药物释放。针对葡萄糖氧化酶优异的催化性能和良好的生物相容性,研究人员开发了一系列葡萄糖氧化酶驱动的微纳米马达用于解决癌症治疗领域的难题。

Sanchez等[81]最先利用葡萄糖氧化酶进行了尝试,他们制造了基于中空介孔二氧化硅纳米粒子的自推进Janus纳米马达,利用葡萄糖氧化酶的生物催化反应提供动力,研究表明其表观扩散系数提高了38%,这为后续葡萄糖氧化酶驱动的微纳米马达体内应用奠定了基础。而后,越来越多的研究者们对葡萄糖氧化酶驱动的微纳米马达进行了研究,如Städler等[82]制造了一个具有Janus结构的微纳米马达,以聚多巴胺包覆的二氧化硅颗粒为核心,然后用聚-L-赖氨酸-接枝-聚乙二醇固定在半球的一侧,在另一侧固定葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶,可观察到该微纳米马达表现出葡萄糖浓度依赖性增强的扩散特性,同时该马达能够将过氧化氢含量降低到较低水平并且能够实现对药物的运载,为后续酶驱动微纳米马达的自驱动药物输送奠定了基础。另外,针对纳米马达的组装效率低下的问题,Wilson等[83]提出了一种新型纳米马达组装策略,通过聚合物囊泡发生的形态改变,将生物酶结合到造口细胞腔内,制成一种自组装酶驱动纳米马达。该纳米马达通过封装葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶,使之能够利用葡萄糖浓度梯度实现快速运动。同时,该纳米马达的形态能够有效保护纳米马达内的生物酶避免被水解酶水解,这大大增强了酶驱动微纳米马达在体内应用时面对复杂环境的能力。

研究表明,将生物酶与无机实体耦合,可以大大增强微纳米马达的扩散特性。Städler等[84]制备了一种将葡萄糖氧化酶和无机铂纳米颗粒相串联的微纳米马达,将Janus微纳米马达与无机生物实体相耦合,其扩散特性显著增强,提高了8倍。该运动系统在生物医疗领域具有巨大潜力,有望在针对肿瘤细胞的靶向运输中实际应用。另外,贺强等[85]也进行了葡萄糖氧化酶驱动的微纳米马达的研究,他们制造的碳质纳米纤维(CNF)可以在葡萄糖存在的情况下自行推进,并且可以根据纳米纤维的表面润湿性预先考虑方向性。亲水性 CNF 表现出由局部葡萄糖梯度主导的向后运动,而疏水性 CNF 表现出由局部葡萄糖酸梯度主导的向前运动。为了进一步提高微纳米马达的运动速度,他们[86]受到细菌群落动力学的启发,还制备了一种由葡萄糖氧化酶驱动的Janus微纳米马达,其在Au纳米颗粒的一侧接枝聚合物刷,在另一侧连接了葡萄糖氧化酶。观察到该微纳米马达对葡萄糖梯度具有正趋化性,速度可达120个体长·s-1,极大地提高了微纳米马达的运动速度,实现了微纳米马达的定向移动,有利于在肿瘤细胞中的靶向运输。

在靶向药物递送中,用生物识别元件修饰的药物优先结合过度表达特定细胞受体的细胞。这增加了与细胞相互作用的次数,从而增加了保留时间和细胞摄取。如果生物分子相互作用可以作为外部刺激被破坏,那么这些生物传感和药物递送方法的选择性可以进一步增强。例如,如果可以按需中断低特异性相互作用,则可以大大提高生物传感器的性能。在药物输送中,能够根据外部刺激解除健康细胞结合的药物可以减少不必要的副作用。Rucinskaite等[87]提出了一种基于微纳米马达的策略,以改善纳米粒子与肿瘤细胞之间的结合,同时减少它们与健康组织的相互作用(图9)。

纳米马达部分覆盖有葡萄糖氧化酶作为动力源和能够过度表达的肽-整合素,通过微调酶底物葡萄糖的浓度可以控制肽-整合素的相互作用,同时也可以控制与细胞结合的被葡萄糖氧化酶包覆的Janus纳米马达数量,因此,纳米马达可以选择性地与肿瘤细胞结合,而不是与葡萄糖浓度较高的健康组织相结合,这种控制机制有助于设计药物和生物成像纳米探针,通过健康组织和肿瘤微环境中葡萄糖的浓度差及生物分子线索选择性的靶向细胞,在高效靶向运送抗癌药物的同时能够尽可能地减少对健康组织不必要的副作用。

为进一步实现微纳米马达的体内应用,靶向越过血脑屏障并进入中枢神经系统,实现药物的高效输送,Joseph等[88]设计了一种基于天然酶与完全聚合物囊泡的纳米马达,葡萄糖氧化酶单独或者与过氧化氢酶协同工作以产生推进力,聚合物囊泡能够作为药物或基因递送的载体,首次利用趋化性实现了对生物屏障的穿越。实验结果表明,与非趋化性的聚合物囊泡相比,酶驱动纳米马达进入小鼠脑实质的数量增加了4倍,这为药物递送系统的设计提供了一个全新的方向,在大脑与中枢神经系统中的肿瘤靶向药物运输中将发挥重要作用,并有望成功应用于生物体内癌症治疗领域。

3.1.4 酶级联反应驱动微纳米马达在肿瘤治疗中的应用

尽管上述单种酶驱动的微纳米马达在生物医疗领域尤其是肿瘤治疗中展现出了巨大的潜力,但酶驱动的微纳米马达要实现在生物体内的实际应用,还面临着诸多问题,如生物相容性与自主靶向导航运输的挑战。为了进一步解决这些问题,研究人员在微纳米马达上同时连接多种酶,制备了级联酶促反应以推动微纳米马达。将不同的酶应用在微纳米马达上,不仅可以提高微纳米马达的速度,实现微纳米马达的高效运动,同时还可以拓展微纳米马达的应用环境与应用范围,实现更多的功能以应用在肿瘤治疗中。

为实现对微纳米马达的运动控制,Mano等[89]第一次提出了使用多种酶为微纳米马达提供动力的方法,他们利用胆红素氧化酶和葡萄糖氧化酶修饰的碳纤维制备了一种微纳米马达,纤维一端用葡萄糖氧化酶和氧化还原聚合物I修饰,另一端用胆红素氧化酶和氧化还原聚合物II修饰。该马达由这两种酶的生物电化学作用推动,在与pH=7、葡萄糖浓度为10mmol/L的缓冲液接触时,电子从葡萄糖氧化酶侧转移到胆红素氧化酶侧,产生O2。微纳米马达由溶液和氧气之间的电子流推动。当两侧中间存在绝缘子时,该马达则无法移动。这为后续酶驱动微纳米马达在生物体内的实际应用奠定了基础。生物酶级联反应也常常被用来解决微纳米马达的生物相容性问题,在有氧气存在的情况下葡萄糖氧化酶能够催化β-D-葡萄糖(C6H12O6)氧化为D-葡萄糖内酯(C6H10O6)和H2O2,研究人员常常将葡萄糖氧化酶与过氧化氢酶联合,此时,葡萄糖首先被葡萄糖氧化酶分解为过氧化氢,之后,过氧化氢被过氧化氢酶分解产生驱动力,这样,葡萄糖分解所产生的过氧化氢就不会对机体造成伤害。例如,Pantarotto等[90]将过氧化氢酶和葡萄糖氧化酶连接到碳纳米管上,通过酶促活化作用从相对稳定且普遍存在的生物分子葡萄糖中原位生成并消耗过氧化氢,这两种酶的协同作用产生气态分子氧来推动该马达,这为直接使用过氧化氢燃料提供了一种有吸引力的可替代方案,为过氧化氢酶驱动的微纳米马达提供了一种生物相容性良好的解决方法,使微纳米马达在生物体内的实际应用成为可能。此外,Abdelmohsen等[91]将葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶组装成碗状聚合物,也实现了微纳米马达在葡萄糖溶液中的生理运动,由于聚合物的保护,被包被的酶不会被外界的蛋白酶水解,从而能够有效完成主动运输的任务,并且具有生物相容性良好的优点。

之后,研究人员将目光转向多酶驱动微纳米马达的体内应用上,多酶级联反应机理具有更好的生物相容性,并且多酶级联能够实现对癌症的多方位治疗,在药物递送、癌症治疗领域展现出巨大的优势。基于此,马星等[92]合成了一种基于金属有机骨架纳米粒子的双酶功能化纳米马达用于增强协同光动力疗法和饥饿疗法(图10)。纳米马达能够将 NIR 光转换为蓝光,然后被 TAPP 吸收产生细胞毒性1O2以实现高效的光动力疗法。修饰的葡萄糖氧化酶用于催化细胞内葡萄糖的分解,使细胞饥饿并产生过氧化氢,从而触发内源性葡萄糖氧化酶催化分解后生成的H2O2分解提供推进力并将纳米马达的扩散率提高约27%,增加了治疗性纳米马达的细胞摄取。同时,产生的氧分子不仅促进了近红外光触发PDT过程中单线态氧的产生,还促进了葡萄糖氧化酶触发的葡萄糖分解。因此,这两种酶促级联反应形成了整个基于纳米马达的治疗系统的正反馈,大大提高了协同PDT和ST 的疗效。

3.2 其他疾病的治疗

针对肿瘤特殊的生理环境,基于微纳米马达自主运动的巨大潜力,研究人员利用过氧化氢酶、尿素酶、葡萄糖氧化酶等设计了多种智能微纳米马达,实现了抗癌药物的靶向运输与疾病的即时检测与诊断。除了在癌症诊疗方面具有广阔的应用前景外,生物酶驱动的微纳米马达在甘油三酯的降解、细菌感染、胃肠道疾病等方面均具有巨大的优势,下面将分别作简要介绍。

3.2.1 甘油三酯的降解

最新研究成果中,脂肪酶也被用作纳米马达的引擎并成功实现了体外对甘油三酯的有效降解,这不仅进一步扩展了能为微纳米马达提供动力的生物相容性酶库,还有望实现潜在的生物医学应用。脂肪酶具有广泛的特异性、良好的稳定性和独特的结构,是一种生物相容性良好的化学物质[93]。在酶领域,脂肪酶呈现出独特的催化机制[94],其存在位于活性位点上方的可移动子域,根据脂肪酶周围的环境,酶结构上的盖瓣可以移动以封闭或开放催化部位的入口,从而阻碍或允许脂肪酶底物的自由扩散。脂肪酶的结构可以根据盖瓣的运动在开放的活性或封闭的非活性构象之间转换,研究人员利用脂肪酶独特的性质开发了脂肪酶驱动的微纳米马达,并在生物医学相关领域得到了应用。

王磊等[95]首次制备了基于脂肪酶修饰的介孔二氧化硅纳米马达,该马达能够在甘油三酯溶液中长时间运动,且能够降解模拟血脂的甘油三酯液滴(图11)。研究人员将脂肪酶与相应的水溶性油底物甘油三乙酸酯作为化学燃料,成功实现了大约40min的增强扩散,在<10 mmol/L的低甘油三乙酸酯浓度下,扩散系数增加了约50%,在50 min内,大约可降解98%的三丁酸甘油酯液滴。该微纳米马达系统可以作为甘油三酯液滴的高效清洁剂,在处理与甘油三酯积累相关的疾病中展现出了巨大的潜力。之后,Zhang等[96] 对脂肪酶驱动微纳米马达的运动行为进行了研究,他们制备了一种树枝状多孔结构的由脂肪酶驱动的微纳米马达,脂肪酶催化乙酸甘油酯分解为乙酸和甘油的反应不对称地发生在该微纳米马达的表面,分解产物的浓度梯度导致马达周围的流体流动,从而通过自扩散电泳驱动微纳米马达的运动,但该纳米马达的运动没有方向性。上述成果为针对脂肪酶驱动微纳米马达应用的进一步研究奠定了基础。

随着对脂肪酶驱动微纳米马达研究的深入,如何进一步提高微纳米马达的扩散系数、运动性能成为了研究人员关注的重点。Wang等[97]通过调整脂肪酶的固定化策略,探讨了酶的定向对脂肪酶驱动的纳米马达性能的影响。脂肪酶通过离子吸附、戊二醛介导的共价键合和疏水相互作用三种不同的相互作用固定在介孔二氧化硅纳米马达上,在介孔二氧化硅纳米马达上提供不同的脂肪酶构象和方向,研究表明疏水结合是最佳的定向策略,与亲水结合和无燃料的布朗运动相比,扩散系数分别增加了 48.4% 和 95.4%。酶定向策略被证明是调节和提高脂肪酶驱动的纳米马达扩散系数的关键因素。这项工作为创建酶驱动马达的精细调节工具铺平了道路,从而扩大了它们在生物医学领域的潜在应用。Sun等[98]随即报道了一种由脂肪酶驱动的微纳米马达,该马达由聚甲基丙烯酸缩水甘油酯/聚苯乙烯颗粒制成,利用疏水相互作用与脂肪酶结合。通过脂肪酶在Janus颗粒上的不对称分布,该马达显示出与底物浓度相关的增强扩散行为,在底物浓度为3 mmol·L-1时,其扩散系数增加到0.37 μm2/s,提高了61%,马达的不对称结构有效地提高了酶促反应和扩散行为。

脂肪酶驱动微纳米马达的研究正处在方兴未艾的阶段,其运动机制及影响因素等都还有待于进一步的探索,但可以预见的是,脂肪酶将会被大量应用在后续微纳米马达的设计与开发中。

3.2.2 细菌感染的治疗

细菌感染是世界上发病率和死亡率最常见的原因之一,另外,细菌感染还能导致癌症的发生,据估计,感染导致的癌症占所有人类肿瘤的20%[99]。由于抗菌药物的过度使用,耐抗生素细菌感染的病例越来越多,传统的治疗方案正在失去疗效。微纳米马达靶向药物运输及精准释放的能力给该疾病的治疗带来了新的曙光。为解决上述问题,马星等[31]提出了一种由尿素酶驱动的液态金属纳米马达,在抗菌作用方面展现出显著的作用。该纳米马达主体由聚多巴胺包裹的生物相容性LM纳米颗粒组成,提供动力的尿素酶和所需要运载的药物分子如头孢克肟抗生素等被连接在聚多巴胺的表面。在均匀的尿素溶液中,该纳米马达可以表现出趋化性用于靶向药物的转运,另外,它能够在近红外光的照射下发生变形,完成由活体药物载体向光热试剂的功能转变,实现光热与化疗的协同抗菌作用。膀胱内尿素燃料极为丰富,因此由尿素酶驱动的微纳米马达在体内治疗膀胱疾病方面,包括细菌感染等具有很大的潜力。上述基于LM金属的微纳米马达也有望解决将多种生物医学功能集成到微型生物医学纳米机器人上的挑战。

3.2.3 胃肠道疾病的治疗

酶驱动的微纳米马达在其他部位的诊疗中也可发挥关键作用,比如在胃肠道中。Sanchez等[100]开发了一种基于脂质体的微纳米马达用来治疗肠胃道疾病。在该微纳米马达上,尿素酶在脂质体外表面的不对称分布用来驱动微纳米马达的运动,脱氧胆酸钠作为边缘活化剂调节脂质双层的流动性,使含有封装尿素酶的纳米马达的运动性大大增强。而脱氧胆酸钠天然存在于胃肠道中,通过在原位触发微纳米马达的运动,可以有效实现胃肠道的药物输送,这项研究为基于脂质体的纳米马达在药物递送中的使用开辟了新的途径,为治疗胃肠道疾病提供了新的思路。同样,Choi等[101]也开发了一种尿素酶驱动的聚多巴胺微纳米马达,用于肠胃疾病治疗的口服药物递送。纳米马达将胃中的尿素水解催化转化为氨,随后胃中pH 值的升高引起黏蛋白层局部凝胶向溶胶的转变,从而促进了纳米马达向胃组织层的渗透。体内试验表明,微纳米马达在胃中的滞留时间延长了24 h,并且微纳米马达在3 d内被完全清除,不会在胃肠道中造成任何毒性(图12)。该尿素酶驱动的微纳米马达具有优异的生物相容性,通过封装各种抗癌药物如阿霉素,可以用于胃肠道癌症的治疗。

4 结论与展望

本文详细地总结了生物酶驱动的微纳米马达在生物医疗方面的应用,尤其是在疾病诊断和治疗两方面。尽管生物酶驱动的微纳米马达在生物医疗领域已经取得了一定的进展,但是复杂的生物环境仍然给生物酶驱动的微纳米马达在生物医学领域的应用带来了众多的困难与挑战。比如,如何保持生物酶在复杂体液中的活性、如何克服蛋白冠的影响等等。进一步解决这些问题将是未来生物酶驱动的微纳米马达发展的方向之一,同时也是本领域所面临的关键科学问题。因此,本领域中存在以下问题亟待解决:首先,如何有效且可控地实现生物酶的固定化并保持其稳定的催化活性是一个挑战,也是实现生物酶马达体内应用的重要保障;其次,在低雷诺数的复杂生物流体中,精确操控生物酶驱动的微纳米马达的运动、交流和协同作用将是未来研究的重要方向;此外,大规模地精确制造具有复杂结构和多种功能的微纳米马达也是本领域亟待解决的技术难题。

综上所述,生物酶驱动的微纳米马达在生命医学领域具有极大的应用前景,同时也面临着诸多科学和技术挑战,期盼更多的研究人员去探索这一领域,为构建 “人类卫生健康共同体”提供新的思路和方向。

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基金资助

国家自然科学基金项目(52073071)

国家自然科学基金项目(51703043)

国家重点研发计划(2021YFF0603500)

国家博士后项目(2020T130144)

国家博士后项目(2016M600247)

黑龙江省自然科学基金项目(YQ2022E021)

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