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发光铱(Ⅲ)配合物抗肿瘤活性研究及应用

顾顺心 ,  姜琴 ,  施鹏飞

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :1957-1971

PDF (2245KB)
化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :1957-1971 DOI: 10.7536/PC211129
综述
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发光铱(Ⅲ)配合物抗肿瘤活性研究及应用

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Antitumor Activity and Application of Luminescent Iridium(Ⅲ) Complexes

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摘要

铱(Ⅲ)配合物因其发光量子产率高且波长易调控、发光寿命长和光稳定性好的特点,在发光材料领域备受关注。铱(Ⅲ)配合物细胞渗透能力强,能靶向多种细胞组织并影响其结构和功能,表现出独特的抗肿瘤活性,是目前金属抗肿瘤药物特别是PDT光敏剂方向的研究热点。本文重点关注铱(Ⅲ)配合物的结构对其发光性能与抗肿瘤性能的影响,综述了近期铱(Ⅲ)配合物在生物成像、探针与传感、抗肿瘤诊疗等领域的研究进展,并对目前研究中存在的问题及其应用前景进行探讨和展望。

Abstract

Iridium(Ⅲ) complexes have attracted much attention in the field of luminescent materials because of their high luminescence quantum yield, convenient wavelength regulation, long emission lifetime and good optical stability. Due to its strong cell permeability, Ir(Ⅲ) complex can target a variety of cell tissues and affect their structure and function, thus showing unique antitumor activity. Ir(Ⅲ) complexes have become a research hotspot in the direction of metal antitumor drugs, especially PDT photosensitizers. In this review, the structure⁃property relationship between the structure of Ir(Ⅲ) complexes and their luminescence and antitumor performances are summarized, the recent developments of Ir(Ⅲ) complexes in the fields of biological imaging, probes and sensors, antitumor therapy are highlighted. The scientific problems existing in the current research are discussed and future application of Ir(Ⅲ) complexes are also prospected.

Graphical abstract

关键词

铱(Ⅲ)配合物 / 结构⁃功能调控 / 发光材料 / 抗肿瘤

Key words

iridium complexes / structure⁃activity regulation / luminescent materials / antitumor

引用本文

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顾顺心, 姜琴, 施鹏飞. 发光铱(Ⅲ)配合物抗肿瘤活性研究及应用[J]. 化学进展, 2022, 34(9): 1957-1971 DOI:10.7536/PC211129
Shunxin Gu, Qin Jiang, Pengfei Shi. Antitumor Activity and Application of Luminescent Iridium(Ⅲ) Complexes[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(9): 1957-1971 DOI:10.7536/PC211129

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1 引言

发光Ir(Ⅲ)配合物因其激发/发射波长易于调节、量子产率高、斯托克斯位移值大、发光寿命长、光稳定性好等特点,在发光材料研究领域备受青睐。Ir(Ⅲ)配合物还表现出强细胞渗透能力以及独特的抗肿瘤活性,引起生物医药领域的研究者们广泛关注。Ir(Ⅲ)金属中心可以与含N、O、S、C等配位原子的多齿配体形成稳定的配合物,通过对配体结构的修饰与改性,Ir(Ⅲ)配合物在有机发光二极管[1]、非线性发光材料[2]、生物成像[3]、光动力治疗[4]、传感器[5]和光催化[6]等领域都具有广泛的应用。本文重点关注发光Ir(Ⅲ)配合物在抗肿瘤领域的研究进展。

2 铱(Ⅲ)配合物的结构修饰

铱(Ⅲ)配合物一般呈现六配位的畸变八面体构型,金属中心常与C^N、N^N、O^O等双齿配体以及N^N^N、N^N^C等三齿配体进行配位,也有不少环戊二烯衍生物参与配位的。对主配体进行结构修饰,再选择合适的辅助配体,可以得到结构多样的铱(Ⅲ)配合物。鉴于铱(Ⅲ)配合物在溶液中都表现出一定的发光性能,在合成制备时需要避光且在惰性气体保护下进行。铱(Ⅲ)配位单元为正离子型时,合成反应在低沸点溶剂中回流4~6 h即可完成,收率高,纯化过程也比较方便[7⇓~9]。但配位单元呈电中性的铱配合物的制备一般要在高沸点溶剂中进行长时间(24~48 h)的回流反应,配位反应的同时还伴有氧化还原反应,副产物多,目标产物的柱层析分离比较繁琐[10⇓⇓~13]。文献中已报道大量含Ir(Ⅲ)的单核、双核、多核配合物和配位聚合物,以及利用Ir(Ⅲ)配合物进行改性的高分子聚合物。限于篇幅,本文仅选近期的典型化合物进行阐述。

2.1 单核Ir(Ⅲ)配合物

已报道的单核Ir(Ⅲ)配合物主要以环戊二烯(Cp*)或苯基吡啶(ppy)衍生物为配体,分别构建半三明治结构的配合物([(η5-Cp*)Ir(L^L)]n+)和环金属配合物([Ir(N^C)2(L^L)]n+)。通过对环戊二烯或苯基吡啶上衍生基团的合理设计或者引入特定结构的辅助配体,可以调节和改善Ir(Ⅲ)配合物的光学性质和生物活性。

Liu等[14]选用三苯胺取代的联吡啶为辅助配体,与(Cp*)2Ir2Cl4反应得到半三明治型配合物1.1~1.3 (图1)。具有双光子吸收(TPA)活性的三苯胺基团的引入会促进Ir(Ⅲ)配合物产生单线态氧(1O2)并诱导细胞凋亡, 在三苯胺基团上连接甲氧基还能有效调节配合物的亲水性和亲脂性,使得Ir(Ⅲ)配合物可作为光动力学治疗(PDT)的光敏剂。这些配合物能有效结合BSA并氧化NADH,激光共聚焦显微成像(CLSM)结果显示配合物优先靶向溶酶体。

Sadler等[15]设计的单核配合物2(图1)呈现出广谱抗肿瘤活性且IC50值低至纳摩尔级,这与其在肿瘤细胞中诱导生成1O2的高量子产率有关。作为辅助配体的吡啶分子可水解离去,其水解产物在氧化NADH的过程中生成Ir—H,Ir—H能催化生成H2O2。

Brabec等[16]报道了配体共轭体系的大小对配合物3(图1)抗肿瘤活性的影响,其中{N, N}为phen和dpq时活性最强。配合物对顺铂耐药的肿瘤细胞表现出一定的生长抑制活性。研究发现,抗肿瘤活性并非基于DNA损伤,而是通过优先靶向内质网并抑制蛋白翻译过程从而杀死肿瘤细胞。配合物表现出良好的PDT活性,可见光照可使得IC50值降低两个数量级。

Mao等[17]在苯基吡啶上引入醛基制备了单核配合物4(图1),能够对细胞内的谷氨酰胺(Gln)进行选择性的荧光响应。密度泛函理论(DFT)的结果表明,Gln与配合物4通过配位键和氢键相互作用,形成了稳定的配合物5(图1)。配合物5相较4的荧光蓝移82 nm且发光显著增强,配合物4可用于细胞内Gln的原位检测。

金属氮杂卡宾配合物是潜在的抗癌试剂,Mao等[18]以苯基喹啉(或苯基噻吩)和取代的N杂环卡宾为配体,设计合成了4种细胞毒活性强于顺铂的单核Ir(Ⅲ)配合物6.1~6.4(图1)。这些配合物能迅速穿透A549细胞膜,靶向定位于线粒体。配合物能提升细胞内活性氧(ROS)水平、降低线粒体膜电位从而导致细胞凋亡。配合物6.1在450 nm的LED光激发下,对A549和A549R的抗肿瘤活性提高2个数量级(PI分别为500和789),表现出明显的PDT活性。

2.2 多核Ir(Ⅲ)配合物

多核Ir(Ⅲ)配合物因其引入更多配体和金属中心,激发态的能级与结构相较单核配合物更加复杂多样,配合物的光物理性能得以进一步调节和优化,如配合物发射波长红移,量子产率和荧光寿命增加,其中异核配合物还会表现出优异的复合性能。目前多核Ir(Ⅲ)配合物的研究主要集中在双核和三核。

Sun等[19]通过芴环(或芴基二炔)将Ir(N^N^N)2或Ir(N^N^C)2桥连起来,得到的双核Ir(Ⅲ)配合物7(图2)在可见光区的摩尔吸收系数明显增大。通过调节封端基团以调节配位阳离子的价态,提升配合物的水溶性;通过延长桥连基团的共轭体系以调节配体内荷移跃迁(ILCT),使得配合物的吸收波段能落在PDT视窗范围。作者比较了结构对配合物发光波段和发光寿命、1O2产率和PDT活性的影响。

Zhang等[20]通过三联吡啶羧酸将Ir(ppy)2和Sn(Bu)3桥连起来得到异核配合物8(图2),该配合物在近红外Ⅱ区的光激发下表现出多光子发光(双光子/三光子)现象。体外和体内实验表明配合物8对金黄色葡萄球菌有明显的抗菌活性。双光子CLSM和受激发射损耗荧光显微成像结果显示配合物8能靶向金黄色葡萄球菌和癌细胞核区的酪氨酸蛋白,并导致其DNA断裂。

Teets等[21]将高活性的Ir(C^N)2(CNArdmp)(PF6)与联吡啶铂炔衍生物通过自组装反应制备了三核配合物9(图2)。由于弱配位的 PF 6 -易被游离的吡啶基团取代,反应得以在常温条件下进行,简单过滤即可得到纯品,产率高达94%。吸收光谱和循环伏安实验表明,配合物9中的含Ir(Ⅲ)发色团与含Pt(Ⅱ)发色团的基态之间存在显著的电子相互作用,发射光谱显示Ir(Ⅲ)和Pt(Ⅱ)中心之间存在明显的能量转移。

Gupta等[22]首先将DPA基团分别连接到ppy和bpy分子上,再将得到的前体Ir(Ⅲ)配合物[Ir(ppy*)2(bpy*)]与Pt(DMSO)2Cl2反应,制备了IrPt2型三核配合物10和11(图2)。Pt-DPA基团的引入对中心[Ir(ppy*)2(bpy*)]的发光性能影响不大,但对配合物10与5'-GMP的结合效应来说至关重要。

Chao等[23]将Ir(Ⅲ)配位单元与三联吡啶Pt(Ⅱ)配位单元通过咪唑菲咯啉基团桥联起来,设计合成线粒体靶向的异核配合物12(图2)。12的线粒体积累率高达76%,它对顺铂耐药癌细胞(A549R)具有较强的抗肿瘤活性(IC50=3.3 ± 0.1 μmol/L)。配合物12能破坏mtDNA,从而破坏线粒体的功能,导致线粒体膜电位降低和ATP耗竭。配合物12诱导细胞坏死的特征是LDH的释放、RIP3蛋白的过度表达以及caspase 3/7中典型凋亡信号缺乏激活。

Lusby等[24]通过1,3,5-三氰基苯将[Ir(ppy)2]+组装成六核配合物13(图2)。6个Ir(Ⅲ)金属中心构成八面体结构的空穴,可封装4个对阴离子,这些对阴离子可以与其他阴离子发生交换反应。与单核[Ir(ppy)2(PhCN)2]+相比,配合物13的发光性能增强。Lo等[25]将[Ir(N^C)2]基团连接到聚氧硅烷上,制备了八核配合物14(图2)。与单核的[Ir(N^C)2(py-im)](PF6)相比,八核配合物无论光照与否均呈现出极低的细胞毒活性,有望作为活细胞的显影试剂。

2.3 大分子-Ir(Ⅲ)配合物

Maggioni等[26]将含有6%邻菲罗啉重复单元的聚氨基酸PhenISA与Ir2(py)4Cl2反应得到含Ir(Ⅲ)的配位聚合物15(图3),聚合物主链的存在使其生物相容性大大提高。与简单的[Ir(ppy)2(phen)]+相比,聚合物15的发射波长蓝移,荧光寿命和磷光量子产率增加。15能敏化1O2的生成,但Φ1O2只有[Ir(ppy)2(phen)]+的1/2。虽然无光照情况下15的IC50要小于[Ir(ppy)2(phen)]+的,但PDT结果表明在Xe灯照射下15引起细胞凋亡的量小于[Ir(ppy)2(phen)]+,因此将含Ir(Ⅲ)的PDT光敏剂与高分子链相连是避免其细胞暗损伤的一种有效的策略。

Wang等[27]以对氧敏感的发射红色磷光的Ir(Ⅲ)配合物为核心,以对氧不敏感的发射蓝光的聚(9,9-二辛基芴)为共轭骨架制备了超枝共聚物16(图3),再通过共沉淀将poly(styrene-co-maleic anhydride) (PSMA)加入到该磷光共轭聚合物中以提供负电荷,确保了共轭聚合物的水溶性和生物相容性。由于能量可以有效地从Ir(Ⅲ)激发态传递到基态O2,使得超枝Ir(Ⅲ)共轭聚合物16显示出优秀的O2传感活性。16对O2的准确响应不依赖于探针的浓度且不受测量环境的干扰,可用于乏氧显影试剂和肿瘤PDT的光敏剂。

Mao等[28]将聚多巴胺用β-环糊精以及寡聚氨基酸进行修饰,制备纳米粒子PDA-CD-RG,将Ir(Ⅲ)配合物17(图3)包裹其中可得到纳米复合物LysoIr@PDA-CD-RGD,LysoIr@PDA-CD-RGD可应用于靶向肿瘤的光热联合化疗,以及活体的热/光声成像以及双光子磷光寿命成像。

Tang等[29]将18(图3)用mPEG-PLGA包裹制成具有较高生物相容性的纳米胶囊,该纳米胶囊具有良好的单光子和双光子成像性能,能对小鼠神经干细胞进行有效的荧光标记,可对活体小鼠稳定跟踪长达21天。

黑磷(BP)基纳米材料在肿瘤治疗中显示出巨大的潜力,但其稳定性差、X射线质量衰减系数低和非选择性限制了其在放射治疗中的应用。Chen等[30]将不饱和配位的铱配合物与BP纳米片复配,并在Ir(Ⅲ)配合物分子上连接肿瘤靶向的RGD多肽,制备了二维层状纳米复合物19(图3)。RGD-Ir@BP具有较高的生物稳定性。Ir(Ⅲ)配合物改善了BP的光电性能和光致载流子动力学性能,X射线照射后Ir@BP能产生更多的单线态氧。体内实验表明,19能有效抑制鼻咽癌肿瘤生长且副作用小。基于非靶向代谢组学分析,19可特异性下调癌细胞中前列腺素E2的肿瘤增殖标记。

Chao等[31]将黑TiO2纳米颗粒的表面用Ir(Ⅲ)配合物20(图3)进行处理后,再用肿瘤细胞膜CCM伪饰,构建了功能化纳米颗粒Ir-B-TiO2@CCM。Ir-B-TiO2@CCM对肿瘤细胞与非肿瘤细胞具有选择性,并聚集在肿瘤细胞的线粒体中,表现出分级靶向的特性。这些纳米粒子在NIR-II光激发下能够有效地产生热量,在超声波辐射下能够催化形成活性氧。在1064 nm的光照射和超声辐射的协同作用下,纳米颗粒能够作为显像剂,以高空间分辨率识别肿瘤部位,并作为治疗剂,在小鼠体内彻底根除宫颈癌肿瘤。

3 铱(Ⅲ)配合物的光物理性质

Ir(Ⅲ)配合物的光物理性质与配体分子的结构密切相关,通过对配体结构进行修饰,如增大有机配体分子的维度、增加共轭结构的可极化程度、增大分子的对称性、在分子体系中引入电荷等多种手段,最终会影响到配合物3MLCT激发态的能级与结构,从而可以有效地调节其发光性能。不少单核Ir(Ⅲ)配合物表现出良好的近红外吸收和发光性能,研究也发现四极、八极分子甚至树枝状结构的分子或配位聚合物表现出更优秀的单、双光子发光性能。

3.1 Ir(Ⅲ)配合物的单光子发光行为

Teets等[32]采用三种具有强π供体的含氮辅助配体分别和主配体1-苯基异喹啉(PIQ)和2-(2-吡啶基)苯并噻吩(BTP)与Ir(Ⅲ)金属中心配位,得到六种环金属铱配合物(图4),其中配合物21.1(λem=637 nm)和21.2(λem=622 nm)的量子产率(ΦPL)分别为0.8和0.79,显著高于fac-Ir(PIQ)3(ΦPL=0.45)和Ir(TMQ)2(acac)(ΦPL=0.55)等性能优异的商品化红色发光化合物[33]。

Shafikov等[34]报道的双核Ir(Ⅲ)配合物22(图4)表现出双重发射:NIR磷光(λmax=714 nm)和绿色荧光(λmax=537 nm)。强NIR磷光源于三重态桥连配体(3LC),磷光效率ΦPL=3.5%。弱绿色荧光则源于最低激发单线态(1LC)。荧光的产生是由1LC到3LC的系统间交叉(ISC)引起的,两种激发态之间的能量差较大(0.57 eV),使得ISC的速度相对较慢,τISC=2.1 ps。配合物能被HeLa细胞摄入进入内质网附近的囊泡内,在细胞核内未测到配合物的富集。

Sun等[35]设计了咔唑桥联的喹啉衍生物,这些化合物表现出强发光性能,以之为配体合成了单核、双核和三核Ir(Ⅲ)配合物23.1~23.5(图4)。吸收光谱中波长小于400 nm的吸收峰归属于配体的π-π跃迁,400~700 nm峰源于荷移跃迁(1CT)。中心咔唑衍生物π体系的大小、连接的含Ir(Ⅲ)配位单元的个数及其位置取向都可以显著影响到1CT吸收峰的位置和强度。配合物23.1~23.3在CH2Cl2中的峰值发射波长位于710 nm,该NIR发射来源于3MLCT/3LLCT激发态,而配合物23.4~23.5的NIR发射则源自3ILCT/3LMCT激发态。配合物23.1~23.3与23.4~23.5三线态的瞬态吸收光谱也有不同,这些差异主要与配合物分子中心起桥联作用的咔唑衍生物的π体系有关,Ir(Ⅲ)配位单元之间没有表现出弱相互作用。

3.2 Ir(Ⅲ)配合物的双光子发光行为

Gao等[36]以菲咯啉双酮为配体与Ir2(ppy)2Cl2反应得到[Ir(ppy)2(phendione)]PF6,将之与相应的芳香醛进行缩合,便捷高效地制备了Ir(Ⅲ)配合物24.1~24.4(图4)。当R=H时,配合物发光源自3MLCT/3LLCT激发态,当R为吸电子或给电子取代基时,发光源自3LL激发态。以罗丹明RB为参比,测得这些化合物的双光子吸收截面(σ2)为113~168 GM。配合物24.3连接有强给电子基团,其三线态激发态的量子产率高,诱导产生1O2的量子产率也更高,达到0.95。配合物在无光照时细胞毒活性很弱,在光照下能诱导明显的细胞凋亡。双光子照射比单光子照射的PI(光毒性与暗毒性的比值)明显增大,其中配合物24.3对A549细胞的PI值从179(λex=450 nm)增大到253(λex=850 nm)。

Chao等[37]报道了具有双光子发光的Ir(Ⅲ)配合物25(图4),苯基吡啶上连有吗啉基团可使得25能有效地靶向和聚集在溶酶体中。25可作为NO捕获指示剂,随着NO浓度的增加,25在587 nm处的发射强度逐渐增加到约350倍,磷光量子产率从0.006提高到0.079。25与NO反应后,σ2增大到60 GM,磷光寿命也从280.2 ns提高到617.63 ns。

Wang等[38]分别以tpy-py、tpy为配体合成了Ir(Ⅲ)配合物26.1和26.2(图4)。tpy-py配体的最大σ2值为448 GM,26.1具有与tpy-py配体类似的双光子吸收特性但26.2的σ2值仅约为5~20GM。受益于“乒乓”能量转移机制,26.1具有较长的三重态寿命(τ=15 μs), 在CH3OH中的1O2量子产率为0.98,远高于26.2 (τ=65 ns)的0.26。

Chao等[39]报道的Ir(Ⅲ)配合物27(图4),不仅具有较高的双光子吸收截面(σ2=101 GM),还表现出一定的三光子吸收(3PA)效应(σ3=2.63×10-7-78 cm6·s2·photon-2-2)。配合物27可作为三光子造影剂,对线粒体进行CLSM和寿命成像。使用组织模型、离体组织和活体模型进行对照,与双光子激发(2PE)相比,三光子激发(3PE)成像具有更高的空间分辨率、更深的组织穿透性、更少的散焦干扰,且具有成像工作浓度低(50 nmol/L)、吸收速度快(5 min)和三光子激发功率低(0.5 mW)等优点。

4 铱(Ⅲ)配合物的生物靶标

Ir(Ⅲ)配合物可应用于生物成像、生物传感、癌症治疗等领域,基于它们可以被细胞摄入并发生一定的相互作用。

4.1 细胞膜

亲脂的大分子阳离子型Ir(Ⅲ)配合物能够作用于细胞膜。带负电荷的细胞膜吸引配位阳离子,亲脂性配体促进配合物与疏水性磷脂双分子层发生相互作用。连接的大分子基团能阻止配合物扩散到细胞质,在配体中引入膜蛋白底物是一种有效的策略[40]。

4.2 细胞质

水溶性好的小分子Ir(Ⅲ)配合物更易定位于细胞质,在配合物分子上引入磺酸盐、羧酸盐、季铵盐[41]或含多羟基的极性长链或类糖基团,会极大提高其水溶性,表现出细胞膜通透性和细胞质特异性染色。

Yoshihara等[42]将不同长度的精氨酸肽连接到Ir(Ⅲ)配合物上,分别合成了配合物28.1和28.2(图5)。将28.1、28.2和BTQphen分别与HeLa细胞在37℃孵育2 h后,比较500 nm光激发下的荧光强度(λem=660 nm),28.1和28.2分别是BTQphen的5.5倍和7.2倍,表明,精氨酸肽的引入可以显著提高配合物的细胞摄取效率。

4.3 细胞器

4.3.1 线粒体

线粒体是细胞内的能量工厂,活性氧(ROS)的生产场所,其调控着细胞内氧化还原、细胞死亡、合成代谢等。线粒体的分裂和融合控制着细胞内线粒体的形状、大小和功能,破坏该过程可能会导致严重的疾病,如帕金森综合征、阿尔茨海默症、代谢性疾病以及癌症。线粒体的内膜和外膜之间存在跨膜电势且外膜为负电性,亲脂性的阳离子Ir(Ⅲ)配合物易在线粒体中积累,并干扰线粒体的功能。

DCA能有效抑制线粒体内的丙酮酸脱氢酶激酶PDK1,恢复癌细胞中线粒体的氧化磷酸化(OXPHOS)功能。Chao等[43]将DCA通过柔性链连接在Ir(Ⅲ)配合物上制备了DCA-Ir(Ⅲ)配合物29 (图5),其在720~750 nm处的σ2值高达159 GM。与MTG共染实验表明配合物29优先聚集在线粒体中,Pearson系数(PCC)为0.85。配合物29通过良好的线粒体靶向性,有选择性的引起癌细胞代谢过程的改变,在缺氧环境下表现出一定的双光子PDT效应。

Chao等[44]设计了具有双光子发光性能(σ2=400 GM)和良好光稳定性的[Ir(N^N^N)(C^N)Cl](PF6)配合物30(图5)。配合物30展现出优秀的线粒体靶向性,在A549、AGS、DU145、PC-3、SGC-7901、SHSY5Y细胞中的PCC约为0.89~0.94。作者采用雷帕霉素加速了HeLa细胞和C. elegans中的线粒体分裂和融合过程,采用CLSM利用配合物30作为双光子磷光探针实现线粒体动力学过程的实时在线追踪。

Chao等[45]报道了具有AIE活性的Ir(Ⅲ)配合物31(图5),在DMSO中荧光量子产率约为0.001,但在H2O∶DMSO=9∶1的混合溶剂中量子产率增大约40倍。在720~850 nm范围内的σ2可达到214 GM。通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)和CLSM实时跟踪配合物的细胞摄入情况,约有80%聚集在线粒体中。配合物展现出良好的单光子和双光子PDT活性,TPA-PDT(IC50=0.35 μmol/L, PI=110)比OPA-PDT (IC50=0.40 μmol/L, PI=75)的活性更为优异。Chao等[46]还以三嗪衍生物为主配体合成了一系列线粒体靶向光敏剂,其中配合物32(图5)对顺铂耐药癌细胞A549R表现出较强的光毒性,PI值为12.29。

Liu等[47]以二吡啶并吩嗪衍生物为配体制备了一系列Ir(Ⅲ)配合物33.1~33.3(图5)。配合物可以显著增加细胞内ROS的积累,降低线粒体膜电位,增加线粒体膜的通透性,损害线粒体的正常功能,进一步抑制ATP的合成。配合物33.1~33.3具有与顺铂不同的细胞死亡诱导机制,相比于顺铂抑制S期细胞生长,配合物33.1~33.3诱导细胞周期阻滞在g0/g1期,与对照组的67.4%相比,经33.1~33.3处理后g0/g1期的百分比分别增加了9.8%、9.4%和6.8%。

4.3.2 溶酶体

溶酶体是细胞内的酸性细胞器,靶向溶酶体的药物可影响溶酶体的完整性,导致溶酶体膜通透,进而导致细胞死亡。溶酶体的pH值是明显低于胞浆的,弱碱性的分子往往会靶向溶酶体。含多吡啶配体的Ir(Ⅲ)配合物带有可质子化的N原子, 质子化后配合物水溶性增强,促进配合物聚集于溶酶体内。

Mao等[48]报道的含β-咔啉生物碱配体的Ir(Ⅲ)配合物34(图5)具有较高的光稳定性和优越的双光子性能。配体中吲哚环上的NH位点可以发生质子化或去质子化过程,使得配合物34的磷光性能呈现出pH响应特性。配合物34能够对溶酶体进行特异性标记。配合物能够诱导细胞自噬,但不引起细胞的凋亡效应。配合物34可以在诱导自噬的同时追踪溶酶体的变化,可作为诊疗试剂实时观察自噬体与溶酶体的融合。

Chao等[49]合成了碱性的NIR发光的Ir(Ⅲ)配合物35(图5),该配合物具有良好的细胞通透性和低毒性。ICP-MS数据显示配合物35主要分布在溶酶体中。配合物可通过亲核取代与过氧亚硝酸根ONOO-反应,在200 s内配合物35能有效地响应ONOO-,可以用于细胞内ONOO-的检测。Chao等[50]制备了含萘环多肽的稳定的Ir(Ⅲ)配合物36(图5),36通过内吞运输进入溶酶体,溶酶体中的酸性环境使得36形态从分散的纳米结构转变成通过π-π相互作用定向排列的纳米结构,其可在极低浓度下呈现出聚集诱导发光(AIE)现象。在488 nm连续激光照射下,溶酶体中的36表现出较高的光稳定性。在连续的细胞培养中,36在子细胞中传递超过15代,具有溶酶体高标记率,可用于溶酶体高分辨率长期跟踪成像。

4.3.3 内质网

内质网(ER)是一种重要的细胞器,其氧化还原信号通路的细微干扰可能会导致ER应激诱导的细胞凋亡。Chao等[51]设计了共轭体系逐渐扩大的{N, C}配体,以之为主配体与Ir-tpy混配得到一系列ER靶向的Ir(Ⅲ)配合物37.1~37.3(图5)。这些配合物都能在ER中积累,并通过内质网应激机制有效地诱导经PDT治疗后的细胞凋亡,1O2的量子产率以及细胞毒性均随着{N, C}配体共轭体系的延展而增加。

4.3.4 脂滴

脂滴是由单层磷脂包裹用于储藏细胞脂肪的细胞器,与肥胖、阿尔茨海默病、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等相关。由于脂滴为疏水区,定位到脂滴的Ir(Ⅲ)配合物多为亲脂性且呈电中性。Mao等[52]合成了具有双光子发光性质并靶向脂滴的Ir(Ⅲ)配合物38(图5), 利用双光子磷光寿命成像技术对活细胞的脂滴进行了研究:监视了脂滴在细胞内的累积过程, 利用该配合物观察了7天内斑马鱼幼体脂肪的新陈代谢过程。

5 铱(Ⅲ)配合物的生物应用

发光的Ir(Ⅲ)配合物具有光稳定性好、细胞渗透能力强等优点,在显影试剂、生物传感器、抗肿瘤药物等领域有着潜在的应用价值。

5.1 Ir(Ⅲ)配合物在生物成像与探针传感中的应用

细胞内的微环境参数,包括缺氧、pH、极性、黏度和温度,在控制局部分子的生物物理或化学行为中起着关键作用。这些参数的异常变化会导致细胞功能紊乱,是部分严重疾病发生的标志。一些Ir(Ⅲ)磷光配合物可作为生物微环境参数的响应探针,用于癌症、糖尿病等疾病的诊断和治疗[53]。He等[54]报道了一种基于Ir(Ⅲ)配合物的双模式成像探针39(图6),能够同时协同感应酸度和缺氧。通过对酸性pH值和缺氧的协同传感,可以获得比单因素(酸性或缺氧)引起的更强发光信号或更长寿命。配合物具有良好的光学稳定性和低的光毒性,在活体单层细胞和三维多细胞球体中使用39进行酸性和缺氧的磷光成像,协同增强效应显著。39在对肿瘤进行监测、图像引导手术和转移诊断中具有重要应用价值。

具有磷光发光性能的Ir(Ⅲ)配合物的Stokes位移大、磷光寿命长、抗光漂白能力强,其发射波长还可通过调控配体结构实现从可见光到近红外区域,优异的发光性能使Ir(Ⅲ)配合物在细胞成像、信号传导和生物标记等领域应用广泛。随着双光子CLSM技术的发展与应用,Ir(Ⅲ)配合物在活体组织和3D生物成像领域得到更深入广泛的应用。Chao等[55]报道的Ir(Ⅲ)配合物40.1和40.2(图6)在750 nm处的σ2值分别为115和70 GM,在近红外的飞秒激光的激发下,能深入200 μm对3D肿瘤球模型成像,展现出良好的生物组织穿透性。

除了针对蛋白质、核酸等生物大分子的磷光探针,开发用于检测活性氧(ROS)、信号小分子和金属离子的生物探针也具有重要意义,因为它们的浓度水平、时空分布等特性,不仅可反映细胞的生理、病理状态,还能对细胞功能起着重要的调节作用。

Chao等[56]将联吡啶通过偶氮键连接起来得到azobpy,设计合成双核配合物41 (图6)。配合物41中的偶氮双键具有吸电子效应,能猝灭配合物的荧光,使得配合物溶液仅能发射出微弱磷光。 SO 3 2 -和 HSO 3 -离子的加入使得配合物41的偶氮双键结构被破坏,配合物的磷光显著增强,表现出“磷光开通”效应。生物体内的 SO 3 2 -可以通过硫代硫酸盐硫转移酶(TST)以内生方式生成,配合物41可以作为细胞内的TST荧光显影试剂。Chao等[57]进一步报道了具有良好双光子发光性能的双核配合物42(图6),双光子CLSM结果表明该配合物靶向线粒体,能对生物体内和体外的SO2衍生物进行成像。作者通过双光子激发实时成像观测线虫体内原位生成的亚硫酸根离子,还利用该配合物来观测老鼠大脑和其他组织里亚硫酸根离子分布状况。

在Li等[58]报道的配合物43(图6)溶液中加入H2S,能使其发光强度明显增强,43对H2S的响应具有很强的选择性和灵敏度。43对HeLa细胞的毒性可以忽略,且主要分布在线粒体中,作者成功利用43对细胞中外生和内生的H2S进行成像分析,该配合物还被用于对小鼠腿部的外源性H2S进行成像分析。

Chao等[59]报道了能靶向线粒体的抗肿瘤前药配合物44.1(图6),44.1能在H2O2存在下发生解离生成发光能力减弱的44.2(图6)以及甲基醌(QM)。通过跟踪该配合物射发光谱的变化,可以对肿瘤细胞中富含的H2O2分子进行定量响应和实时的成像分析。44.2可作为双光子PDT的光敏剂,QM能通过清除谷胱甘肽使得线粒体内氧化还原的稳态被干扰破坏。基于谷胱甘肽的还原反应,癌细胞更容易受到双光子光动力疗法引起的氧化应激的影响。

Pu等[60]设计并合成了一种基于红色发光Ir(Ⅲ)配合物的硫酚探针45(图6),探针分子上的[Ir(ppy)2Phen]+作为磷光发射基团,2,4-二硝基苯磺酰(DNBS)基团作为识别位点,配体分子上引入的聚醚基团可以大大提高配合物分子的水溶性。由于DNBS具有强烈的吸电子能力,探针分子在600nm处显示出非常微弱的磷光。加入硫酚可使45分子上的磺酰胺键断裂,DNBS基团离去后可在600nm处观察到明显的红色磷光。该磷光型硫酚探针具有较大的斯托克斯位移(180 nm)和磷光寿命(τ=5.265 μs),检测限LOD=8.68×10-7 mol/L,可用于实际水样以及人血清中硫酚的定量检测,回收率高。

Pu等[61]设计合成的Ir(Ⅲ)配合物46(图6)可以用于 HCO 3 -和 CO 3 2 -的检测,该化合物在600 nm处没有发射峰,当 HCO 3 -和 CO 3 2 -加入后,可以与探针分子通过氢键发生相互作用,从而使得配合物的发光强度增大约10倍。探针46的响应时间短(<20 s)、稳定性好、检出限低( HCO 3 -, 1.51×10-7 mol/L, CO 3 2 -, 3.95×10-8 mol/L)。作者将该探针制成试纸,能以高准确度对实际样品中 HCO 3 -和 CO 3 2 -实现目视检测。

过氧亚硝酸盐(ONOO-)是体内发现的活性氧/氮物种(ROS/RNS)之一,在许多生理和病理过程中起着至关重要的作用。Fan等[62]开发了NIR磷光Ir(Ⅲ)配合物47(图6),能在几秒钟内检测ONOO-。在 O 2 -、ClO-等离子共存下,47显示出对ONOO-极佳的选择性。47的发光寿命长,可以利用时间分辨光谱消除背景光噪干扰。由于其细胞毒性低,作者利用探针47成功检测了活细胞和炎症小鼠模型中的ONOO-。

Pikramenou等[63]在苯基吡啶配体上引入两个硼酸基团,制备的Ir(Ⅲ)配合物48(图6)能对单糖分子进行光致发光和电致发光的双重识别响应。48在618 nm处呈现橙色发光,与果糖和葡萄糖结合后发光强度分别降低了70%和40%。通过电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)检测HeLa细胞中48的摄取,共聚焦成像实验表明48适用于细胞中单糖的识别分析。

5.2 Ir(Ⅲ)配合物在抗肿瘤治疗中的应用

Ir(Ⅲ)配合物表现出一定的肿瘤细胞生长抑制活性,是非常有希望替代铂类药物的新型抗癌试剂。Ir(Ⅲ)配合物具有稳定性高、水溶性好、易于合成和结构修饰等特点,研究者们可以通过微调Ir(Ⅲ)配合物的结构来改善其抗肿瘤活性。Ir(Ⅲ)配合物呈现出强磷光效应,其磷光寿命长、对氧气敏感,在PDT光敏剂的研发领域备受青睐。

5.2.1 Ir(Ⅲ)抗肿瘤活性

Mao等[64]将香豆素基团引入Ir(Ⅲ)配合物49(图7),对于多种癌细胞49表现出比顺铂更强的抗增殖活性,该配合物还可以克服癌细胞对顺铂的耐药性。配合物49表现出强磷光发射,CLSM结果表明配合物能够有效地渗透到HeLa细胞中。对线粒体的形态进行实时监控可以发现,配合物能诱导线粒体损伤从而杀死癌细胞。二甲双胍可以通过有效抑制线粒体呼吸来缓解细胞缺氧,激活p-AMPKa表达和抑制HIF-1a表达,Mao等[65]将Ir(Ⅲ)配位单元与二甲双胍偶联制备了配合物50(图7),即使在缺氧条件下也能有效诱导肿瘤细胞的凋亡。针对缺氧癌细胞A549、HeLa和MCF-73,50的细胞毒性比不含二甲双胍基团的Ir(Ⅲ)配合物以及顺铂的高出约10倍。此外,50还表现出一定的抗转移和抗炎活性。

Huang等[66]报道了一种具有香豆素基团的水溶性Ir(Ⅲ)配合物51(图7),共染实验表明该配合物主要定位于肿瘤细胞的溶酶体和线粒体。51通过单电子转移机制对NADPH和氨基酸具有良好的光催化氧化作用。光诱导的细胞内氧化还原失衡和线粒体膜电位的改变导致了肿瘤细胞的坏死和凋亡。51在黑暗中对正常细胞显示出低毒性(IC50>100 μmol/L),对索拉非尼耐药的癌细胞株HepG2-SR以及对顺铂耐药细胞株A549R表现出非常高的光毒性,PI值大于100。51在斑马鱼和小鼠体内也表现出较高的生物相容性和光催化抗癌效应。

Chao等[67]报道了一种能够通过免疫原性细胞死亡(ICD)产生免疫调节反应的Ir(Ⅲ)配合物52(图7),52能够靶向内质网,引发内质网应激和诱导ROS的产生,从而造成严重的细胞内损伤。52对A549肺癌细胞以及顺铂耐药的A549R细胞均显示出高细胞毒性,并诱导出ICD的多种特征(即CRT的表面暴露、HMGB1和ATP的细胞外释放)。免疫活性小鼠接种经52处理的死亡细胞可引起抗肿瘤CD8+T细胞反应和Foxp3+T细胞耗竭,最终通过激活肺癌细胞中的ICD产生长效抗肿瘤免疫。52具有ICD和化疗的双重作用,是一种极具潜力的抗肿瘤药物。

Guo等[68]以膦亚胺衍生物为配体制备了一系列半三明治型Ir(Ⅲ)配合物,这些配合物对A549细胞表现出良好的抗癌活性,普遍高于顺铂类药物的活性。将配体亚胺中的环己基用苯基取代后,得到的配合物53(图7)对A549细胞具有最高的抗癌活性(IC50=4.7 μmol/L)。配合物53能靶向并破坏A549细胞的溶酶体,从而导致细胞死亡。

Liu等[69]设计报道了三个Ir(Ⅲ)配合物54.1~54.3(图7),通过检测细胞内的ROS、[Ca2+]、线粒体膜电势、细胞色素C以及Bcl-2蛋白的表达,发现配合物能有效抑制肿瘤细胞A549, HepG2, SGC-7901, BEL-7402以及正常细胞NIH3T3的生长。体内实验表明配合物54.3对A549的生长抑制率达到76.34%,ROS介导的线粒体-溶酶体功能障碍最终导致了A549细胞的凋亡。

Liu等[70]将细胞毒活性较差的配合物55(图7)用脂质体包裹后得到Ir1LiPo。由于脂质体的过膜优势,Ir1LiPo的抗肿瘤活性显著增强,对于BEL-7402肿瘤细胞株其IC50能低至2.6 μmol/L。将Ir1Lipo与EL-7402孵化后,采用流式细胞仪检测Ir1Lipo对细胞周期分布的影响,用Western Blot检测Caspases和Bcl-2蛋白的表达,结合细胞内ROS和[Ca2+]升高以及线粒体膜电位降现象,作者认为细胞凋亡途径是经由线粒体功能损伤。

Kozieł等[71]研究了含有氟喹诺酮类基团的Ir(Ⅲ)配合物56.1~56.4(图7)与DNA、白蛋白以及去铁运铁蛋白之间的相互作用。这些配合物能富集到细胞核,生成自由基,激活Caspase-3/7活性,诱导细胞周期变化导致G2/M期阻滞,诱导细胞凋亡。虽然配合物56.1~56.4中的Ir(Ⅲ)核心配位单元部分可以嵌插进入DNA的小沟部位,配体分子中喹诺酮基团也以一定的π-π相互作用嵌入DNA碱基对之间,但这两种相互作用还不足以导致DNA双螺旋解离。荧光滴定以及分子嵌合的模拟结果表明,配合物56.1~56.4也可以与HSA结合位点I(亚结构域II A)内的色氨酸残基结合,可以嵌合到载脂蛋白-Tf的结合位点内,包括与附近的酪氨酸残基结合。

Ye等[72]将Ir(Ⅲ)配位单元与具有良好抗肿瘤活性的青蒿琥酯连接起来,得到三个配合物57.1~57.3(图7)能有效抑制肝癌细胞的生长活性。成像结果显示配合物能定位于HepG2细胞的线粒体,并诱导一系列的线粒体介导的凋亡事件。这些配合物还可以调节细胞周期并抑制HepG2的转移细胞,未来有望成为治疗肝癌的候选药物。

Liu等[73]将三苯胺基团引入环金属化铱配合物,以提高其脂溶性和抗肿瘤活性,其中配合物58(图7)对A549细胞的IC50值为4.34 μmol/L。这些配合物具有双重(转移抑制和溶酶体损伤)抗癌机制:配合物通过血清白蛋白及静电力猝灭机制进行运输,配合物能有效地阻止癌细胞的转移,扰乱细胞周期G0/G1期,诱导细胞凋亡;配合物通过能量依赖性细胞摄取机制,有效积累在溶酶体中,诱导溶酶体损伤,最终导致细胞死亡。

Liu等[74]将罗丹明基团引入半三明治型铱配合物,得到的配合物59(图7)对A549、HeLa、HepG2癌细胞都有很强的抗癌活性。配合物通过能量依赖机制进入细胞的溶酶体,引起溶酶体损伤。抗转移实验证明配合物具有阻止癌细胞迁移的能力。尽管配合物59没有表现出更强的通过转移加氢来干扰辅酶NAD+/NADH对的能力,但细胞内ROS含量明显增加。ROS调节增加了NF-κB活性,ROS-NF-κB信号通路进一步诱导细胞凋亡。此外,细胞流动实验也表明配合物59在S期阻断了细胞周期,但配合物没有引起线粒体膜电位的显著变化。

Liu等[75]将四苯乙烯基团引入Ir(Ⅲ)配位单元,得到的配合物60.1~60.4(图7)显示出对癌细胞和正常细胞具有一定的选择性,其中配合物60.1对A549癌细胞的IC50值能达到3.56 μmol/L。不同结构的配合物其抗肿瘤机制有所不同:配合物60.1和60.2不仅可以催化NADH转变为NAD+ (TONs: 43.2, 11.9),还可以诱导ROS富集。配合物60.3和60.4能靶向溶酶体(PCC为0.73),诱导溶酶体损伤。

5.2.2 光动力治疗

光动力治疗是抗癌研究领域的新途径,光敏剂则是光动力治疗的核心要素,提高光敏剂的靶向选择性以及低暗毒性是PDT研究的热点。由于Ir(Ⅲ)配合物具有长寿命的3MLCT激发态,在乏氧条件下依然具有很强的产生1O2的能力,常被用作PDT光敏剂。

Natrajan等[76]将配合物61(图8)(σ2=45 GM)用于双光子PDT研究。体外实验发现,当C6胶质瘤细胞经过配合物孵化处理并在740 nm双光子飞秒脉冲激光的照射后,细胞会发生明显的损伤,对照实验中未与配合物预先孵化的细胞则没有改变。细胞形态的变化与配合物诱导产生1O2有关。

Gao等[77]设计合成了线粒体靶向的Ir(Ⅲ)配合物62(图8),其暗毒性非常低。经过48 h的孵化,配合物62在450 nm光激发下对于肿瘤A549、MCF7和22Rv1表现出强的生长抑制活性,IC50(A549)=1.35 μmol/L,PI=179,比临床使用的单光子PDT光敏剂5-ALA的效果更佳。由于双光子激光具有更好的组织穿透性,配合物62在800 nm激光照射下表现出更强的光毒性,IC50(A549)=0.96μmol/L,PI=253。配合物的DNA结合能力较弱,其抗肿瘤活性与高1O2量子产率有关。配合物62不仅可作为双光子线粒体染料,还有望成为性能优异的双光子PDT光敏剂。

Sun等[78]报道了末端含芘基团的双核三联吡啶铱配合物63(图8)表现出强光毒性和相对较弱的暗毒性。配合物能在细胞内生成ROS,导致人肺癌细胞A549和人皮肤癌细胞A431的线粒体和溶酶体功能损伤,以细胞凋亡的方式导致细胞坏死。

Lim等[79]合成了内质网定位的Ir(Ⅲ)配合物64(图8)作为PDT试剂。配合物64可以在双光子激发下表现出磷光发射特效。配合物64具有非常强的ROS产生能力,在低浓度(≤ 2 μmol/L)和弱光能量(≤ 1 J·cm-2)条件下,也能有效地杀伤癌细胞,损伤主要出现在内质网附近的蛋白质,利用质谱技术可以发现该配合物诱导细胞内蛋白质交联和蛋白质氧化。Zhao等[80]报道了带蒽醌基团的配合物65(图8),其能隙介于1.63和2.21 eV之间,与O2能很好的匹配。配合物65的最高占据分子轨道(HOMO)能量小于-5.51eV,在溶液和活细胞中均表现出较高的1O2量子产率(Φ1O2=0.822)。配合物能靶向线粒体,PCC为0.95。65作为一种PDT光敏剂,不仅在常氧条件下,而且在低氧条件下都表现出良好的治疗效果。

PDT的疗效通常取决于氧的局部浓度和扩散。由于实体瘤中呈现的是缺氧微环境,不依赖氧的光敏剂在癌症治疗中的需求量很大[81]。Chao等[82]报道了一种以蒽醌三联吡啶衍生物作为主配体的Ir(Ⅲ)配合物66(图8),在缺氧条件下经还原酶还原后,发光性能显著增强,且在λex=730 nm的双光子光激发下具有很高的稳定性。辐照后,配合物66的还原形式(红色)可以诱导产生碳自由基,导致线粒体膜电位降低与细胞死亡(光激发下IC50=2.1μmol/L,黑暗中IC50=58.2 μmol/L,PI=27.7)。负有A549癌细胞的雄性小鼠注射给药后,经双光子激发照射(730 nm, 50 mW, 1 kHz, 脉冲宽35 fs, 5s/mm),2天后小鼠体重没有明显变化,14天后小鼠体内的肿瘤组织显著减小。配合物66的毒副作用较小,在双光子PDT治疗厌氧肿瘤方面具有非常良好的应用前景。

Ma等[83]将荧光猝灭的Ir(Ⅲ)配合物67(图8)与经聚乙二醇接枝共聚的聚苯乙烯(PS-PEG)共沉淀,制备得到发光性能大大增强的水溶性的纳米颗粒Ir-NPs。在低光强(5 mW/cm2)的白光照射下,极低给药浓度(1.6 μg/mL)的Ir-NPs即可对MCF-7乳腺癌细胞实现明显的PDT疗效,且较配合物67的PDT效率显著增强。通过CLSM跟踪Ir-NPs在线粒体内的分布情况,该纳米粒子可在细胞内诱导生成ROS,引起线粒体介导的凋亡,从而导致细胞坏死。

Mao等[84]报道的Ir(Ⅲ)配合物68(图8)具有线粒体和细胞核双重靶向性,该配合物能够首先靶向线粒体,光照下诱导ROS产生,损伤线粒体,分子随后转移到细胞核,进一步破坏核酸。DNA光裂解实验显示,在光照射下,68诱导了DNA超螺旋结构的显著裂解。68对多种肿瘤细胞株具有较低的暗细胞毒性,而在光照射下IC50均显著降低,表明68可作为多靶标的PDT光敏剂。

He等[85]将苯并噻吩基异喹啉(btiq)和咪唑邻菲罗啉(ipt)衍生为配体制备了Ir(Ⅲ)配合物69(图8),作为PDT光敏剂,光激发下69可在缺氧MCF-7肿瘤细胞内诱导产生明显的铁死亡,表现为脂质过氧化累积、线粒体收缩、谷胱甘肽过氧化物酶下调和铁抑素抑制的细胞死亡。在ipt上修饰三苯基膦基团后得到线粒体靶向(PCC值为0.84)的Ir(Ⅲ)配合物70(图8),光激发下70可引起线粒体膜电位降低、ATP生成抑制和诱导细胞凋亡。由于铁死亡和细胞凋亡双重协同效应,70比69表现出更为优越的PDT性能。针对难治性肿瘤细胞株如三阴性MDA-MB-231细胞、缺氧条件下抗凋亡的PANC-1细胞和MCF-7细胞的3D多细胞球体(MCS),配合物70均表现出有效的PDT活性。

6 结论与展望

近年来开发的铱(Ⅲ)配合物在体外或体内表现出独特的抗肿瘤活性,不少化合物的活性要显著强于顺铂类药物。目前研究者们大都选择环戊二烯、苯基吡啶、三联吡啶等作为主配体,采用合适的基团进行修饰以改善铱(Ⅲ)配合物的水溶性和生物相溶性,在配合物上连接靶向基团以促使配合物进入肿瘤细胞内的特定位(线粒体/溶酶体/内质网等细胞器)。鉴于铱(Ⅲ)配合物表现出发光效应,研究者们通过结构修饰来提升配合物的发光量子产率和发光寿命,延展配体的共轭体系的大小使得配合物能进行近红外发射,部分配合物还表现出良好的双光子吸收/发射性能,甚至三光子发射。发光的铱(Ⅲ)配合物不仅可以作为细胞内的离子和信号分子的探针和检测器,还可以应用于活细胞成像,借助激光共聚焦显微镜可以研究铱(Ⅲ)配合物在细胞内的分布状态。发光铱(Ⅲ)配合物在“可视化”研究配合物抗肿瘤机制方面具有无可比拟的优势,文献上报道了铱(Ⅲ)配合物可以通过凋亡、坏死、肿胀等方式诱导肿瘤细胞死亡。不少铱(Ⅲ)配合物展现出良好的PDT活性,具有较高的1O2量子产率和PI值,有望成为临床应用的PDT光敏剂。

尽管具有抗肿瘤活性的铱(Ⅲ)配合物的研究已取得巨大进展,但仍然有很多问题亟需解决:(1)全流程跟踪“发光”铱(Ⅲ)配合物在体内的摄入与代谢过程:全面完整地了解自进入生物体到代谢离开这一复杂过程中铱(Ⅲ)配合物的存在状态与扮演的角色,将会为铱(Ⅲ)配合物的临床应用提供更多的理论和实践依据;(2)探索并明确与生物靶分子的相互作用:已经报道铱(Ⅲ)配合物可以与DNA、BSA、GSH等多种生物大分子,以及内源性或外源性的 CO 3 2 -、 SO 3 2 -、H2S等信号小分子发生相互作用,还可以诱导生成ROS。未来需要探索更多的可能靶分子,采用多种手段研究铱(Ⅲ)配合物与其相互作用的模式,研究这种相互作用会导致哪些功能缺陷,最终明确铱(Ⅲ)配合物的作用靶点和抗肿瘤机制;(3)协同优化配合物的发光与抗肿瘤性能:基于铱(Ⅲ)配合物的双光子PDT的光敏剂是目前的研究热点,但配合物双光子发光与抗肿瘤性能的“协同”优化的分子设计规律尚未明确。开发双光子吸收截面大、水溶性和生物相溶性好、激发态寿命长、1O2量子产率高、光毒性强、光照剂量小且稳定性好的铱(Ⅲ)配合物是巨大的挑战。尽管如此,发光铱(Ⅲ)配合物非常有望成为新一代的肿瘤诊疗药物。

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基金资助

江苏省高等教育重点学科建设基金、连云港市海燕计划、江苏省先进功能材料调控实验室开放基金(jsklfctam201808)

江苏省研究生科研创新计划(KYCX20_2950)

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