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磷酸酯类前药的合成方法与应用

龚智华 ,  胡莎 ,  金学平 ,  余磊 ,  朱园园 ,  古双喜

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :1972-1981

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (9) :1972-1981 DOI: 10.7536/PC211207
综述
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磷酸酯类前药的合成方法与应用

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Synthetic Methods and Application of Phosphoester Prodrugs

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摘要

磷酸酯类前药与原药相比,不仅能够提高药物靶向性、稳定性和生物利用度,减少药物毒副作用,还能掩蔽药物不适气味、提高水溶性从而改善给药途径。含羟基药物的磷酸酯化是该类药物前药设计的重要方法之一。本文根据中心磷原子的价态和化合物结构进行分类,综述了各种P(Ⅴ)四配位分子、P(Ⅲ)三配位分子和H⁃亚磷酸酯类化合物作为磷酸酯化试剂在磷酸酯类前药合成方法中的研究进展,并阐述了这些磷酸酯类药物的应用,最后总结了各类磷酸酯化试剂的优势与局限,并结合连续流反应技术应用案例展望了其发展趋势。

Abstract

Compared with the original drugs, the phosphoester prodrugs can not only improve the targeting, stability and bioavailability of the drugs, reduce toxicity and side effects, but also mask the unpleasant odor of the drugs, improve water solubility, and provide better access to the drugs. Phosphorylation of hydroxyl⁃containing drugs is one of the most important methods for their prodrug design. According to different valences of central phosphorus atoms and chemical structures, the phosphorylation reagents include tetracoordinated P(Ⅴ) compounds, tricoordinated P(Ⅲ) compounds and H⁃phosphite esters. The advances of these reagents in the synthesis of phosphoester prodrugs were reviewed, and the applications of these prodrugs were elaborated. Finally, the advantages and limitations of various phosphorylation reagents were summarized, and the development trend was prospected based on the application cases of continuous flow reaction technology.

Graphical abstract

关键词

磷酸酯 / 前药 / 磷酸酯化 / 合成方法

Key words

phosphoesters / prodrugs / phosphorylation / synthetic methods

引用本文

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龚智华, 胡莎, 金学平, 余磊, 朱园园, 古双喜. 磷酸酯类前药的合成方法与应用[J]. 化学进展, 2022, 34(9): 1972-1981 DOI:10.7536/PC211207
Zhihua Gong, Sha Hu, Xueping Jin, Lei Yu, Yuanyuan Zhu, Shuangxi Gu. Synthetic Methods and Application of Phosphoester Prodrugs[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(9): 1972-1981 DOI:10.7536/PC211207

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1 引言

磷酸酯作为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)结构和功能元件的组成部分,在体内与靶标蛋白和受体进行特异性结合,在细胞的生理机能中发挥重要作用。此外,磷酸化是很多药物在体内发挥作用必经的转化过程,如核苷类药物在体内需经过多步磷酸化而发挥药效[1]。含磷酸酯基团的药物在候选、临床和上市药物中已广泛存在[2],常见的磷酸酯类前药很多,如抗菌类药物福司氟康唑、甲硝唑磷酸二钠和克林霉素磷酸酯等,抗病毒类药物阿德福韦酯、泰诺福韦酯等,麻醉药磷丙泊酚钠等(图1)。

磷酸酯类前药可以提高药物脂溶性、水溶性、稳定性、安全性和生物利用度[3⇓~5]。因此,磷酸酯的制备在药物研究与开发中非常重要。磷酸酯类前药就是以磷酸基为载体,通过化学方法与原药结构中的羟基相连,制得其磷酸单酯及其盐的一类前药。在合成方法上,合成步骤少且合成路线和可选原料较多,可以满足实验室和工业化的不同要求[6]。而各种磷酸化试剂结构和反应活性上存在差异,因此磷酸酯类前药的合成方法较多。

本文按照磷酸酯化试剂中心磷原子的价态和结构进行分类,并介绍其在制备磷酸酯类前药中的应用和未来的发展前景。

2 磷酸化试剂分类

常见磷酸酯化试剂根据其结构及磷原子价态可分为3类:P(Ⅴ)四配位分子、P(Ⅲ)三配位分子和H-亚磷酸酯类化合物(图2)。(1) P(Ⅴ)四配位分子:如POCl3、PO(OMe)2Cl等都属于此类,其结构较为稳定,具有四面体几何结构,中心磷原子是硬亲电中心,可与亲核试剂发生反应。(2) P(Ⅲ)三配位分子:具有三角锥形结构,其中磷原子上有一个孤电子对。因此,这些化合物的磷中心是碱性的,是一种软亲核试剂,可与各种亲电试剂反应。然而,当磷中心质子化,或当其带有吸电子取代基时,此类P(Ⅲ)化合物也可与亲核试剂反应。(3) H-亚磷酸酯型试剂:由于存在磷酰基(P=O)和四面体结构,与P(Ⅴ)四配位磷酸化试剂相似,但中心磷原子的氧化态和P(Ⅲ)三配位磷酸化试剂相同。然而,与后者不同的是它们在中心磷原子缺少一个孤电子对,与P(Ⅲ)三配位分子相比更不易被氧化。H-亚磷酸酯型化合物特有的一个特征是存在P—H键,这类磷酸化试剂的数量少于P(Ⅴ)四配位分子和P(Ⅲ)三配位分子类试剂[7]。

3 磷酸酯类前药的合成方法

3.1 P(Ⅴ)四配位分子

具有合适离去基团的五价磷化合物是某些质子底物(例如醇、酚、伯胺、仲胺、硫醇和磷酸酯等)的有效磷酸化试剂。

3.1.1 卤代磷酸类化合物

磷酰氯类化合物是最常见的P(Ⅴ)四配位结构磷酸化试剂,三氯氧磷(POCl3)、二氯化磷[(RO)POCl2]和磷酰氯[(RO)2POCl]是合成磷酸酯衍生物使用最多的三种磷酸化剂。

POCl3是廉价易得的大宗化工原料,反应活性很高,在工业上应用广泛[8]。含有羟基的药物与POCl3反应,生成的磷酰氯中间体易在稀碱水溶液中水解,形成磷酸酯。甲硝唑(Metronidazole,1)与POCl3反应时无需碱性试剂促进,室温下水解3 h即得甲硝唑单磷酸酯(2),进一步在碱性条件作用下得到甲硝唑磷酸二钠(3) (图3)。甲硝唑在水中的溶解度相对较低(25℃下仅为10 mg/mL),不可用于注射给药[9]。与原药甲硝唑相比,甲硝唑磷酸钠盐在pH=7的水中溶解度提高了50倍以上,克服了配制注射溶液时的溶解性问题。

氟苯尼考(Florfenicol,4)是一种广谱抗生素,对革兰氏阴性菌和阳性菌均有良好的活性,几十年来一直用于鱼类、鸟类、和哺乳动物[10⇓~12]的细菌感染预防和治疗。本课题组先前在尝试用三氯氧磷为磷酸酯化试剂制备氟苯尼考磷酸单酯时,意外发现了在POCl3/吡啶/CH3CN体系下可以高收率地制备水溶性前药氟苯尼考磷酸二酯(5)[13] (图3)。该成果获得了中国发明专利授权证书[14]和湖北省科技成果登记证书(成果水平被鉴定为“国际先进”)[15]。根据我们最新的研究结果,与原药氟苯尼考(水溶性仅为1.335 mg/mL)相比,氟苯尼考磷酸二酯钠盐在水中的溶解度有1100倍以上的提升。

而对于多元羟基的化合物往往需要添加保护基团,经过POCl3处理后再脱去保护基团得到相应的单磷酸酯。克林霉素磷酸酯(8)的制备大都采用相似的合成工艺[16⇓~18],即以盐酸克林霉素(6)为原料,对3、4位羟基保护制得丙叉克林霉素(7),以POCl3/Et3N/吡啶为磷酸酯化体系,经磷酸酯化和水解两步反应得到最终产物克林霉素磷酸酯(图3)。与克林霉素(logD=+0.41,pH=7)相比,克林霉素磷酸酯具有较低的logD值(logD=-1.87,pH=7),可以迅速扩散远离注射部位,从而减少注射时的疼痛和刺激。

POCl3在连续流反应技术和微反应器技术中可以更高效地制备磷酸酯。近年来,连续流反应技术和微反应器技术由于具有传质传热效率高、时空效率高、过程重复性好、连续自动化操作、产品质量稳定和操作安全等优点,在化学合成、生物和医学等领域得到了学术界和企业界的广泛关注。应汉杰课题组[19]借助于连续流技术,以POCl3为磷酸酯化试剂通过两步反应实现了核苷磷酸酯的合成(图4)。该方法具有以下优点:(1) 较高的原子经济性和安全性,与间歇系统相比其用量大大减少;POCl3自始至终保持在封闭系统中可防止其挥发;(2) 反应效率高并且反应条件温和,操作简单,无需严格的无水条件即可实现高效的转化。

除三氯氧磷外,图5所示的氯代磷酸酯类试剂均可作为磷酸酯化试剂。布帕伐醌(Buparvaquone,9)是萘醌类抗利什曼原虫药[20],具有很高的脂溶性,引入磷酸基团可以提高水溶性以改善药动学性质。Mäntylä课题组[21]使用经典的POCl3磷酸酯化方法但没有取得成功。他们转而采用氯磷酸二乙酯作为磷酸酯化试剂,在氢化钠的作用下以较高产率得到中间体布帕伐醌磷酸二乙酯(10),通过三甲基硅基溴处理去除乙基保护基团,得到布帕伐醌磷酸酯前药11(图6)。与原药9相比,其在pH值为7.4、5.0和3.0下的水中溶解度均提高了116倍以上。广谱抗菌类药物氯霉素(Chloramphenicol,12)[22]的选择性磷酸酯化颇具挑战性,Spivey等[23]在2-芳基-4-(二甲氨基)吡啶-N-氧化物15的存在下利用氯磷酸二苄酯和邻二甲苯基磷酰氯实现了伯醇的选择性磷酸酯化得到中间体13,脱去保护基团即得氯霉素磷酸酯前药(14)(图6)。

使用磷酰氯类磷酸化试剂的反应通常由碱性试剂促进,包括三烷基胺、吡啶及其类似物、二氮杂二环(DBU)、N-烷基唑等。除了磷酰氯类试剂外,反应性较低的氟化磷酸酯也有少量应用[24,25]。使用该试剂进行磷酸酯化时使用DBU[26]作为碱促进反应效果良好,如使用三烷基胺、吡啶等作碱则效果不佳(图7)。使用溴磷酸酯进行磷酸酯化鲜有报道。

当醇被叔丁醇钾、乙醇铊、烷基锂、叔丁基氯化镁、5-二丁基锡氧烷等活化时,可以大大加快磷酸酯化反应的速率。活化后的羟基反应活性常会超过未活化的氨基和羟基,利用此性质可以提高反应的选择性。该法常用于核苷酸磷酸酯的合成,以有机镁试剂或有机铝进行活化时效果最佳,不需要保护核苷的氨基即可以完美的选择性进行羟基磷酸酯化。例如,用1当量的叔丁基氯化镁处理胞苷衍生物16,然后利用(CH2=CHCH2O)2POCl作为磷酸酯化试剂以高收率制得了其磷酸酯17[27] (图8)。

3.1.2 以H3PO4及磷酸酯

由于磷酰氯非常活泼,当醇与等摩尔量的磷酰氯反应时,可能会产生副产物磷酸二酯和三酯。因此,从绿色化学的角度来看,等摩尔量的醇和磷酸发生磷酸酯化反应合成磷酸单酯更有吸引力,因为该反应只产生水作为副产物(图9)。

Barker等[28]在1972年报道了磷酸与醇在高温真空熔融条件下直接发生酯化反应,其条件太苛刻,而采用H3PO4/P2O5混合体系可显著促进该反应发生。二苯烯烃和二苯烷烃类化合物18 (如Combretastatin A-4、紫檀芪、毛兰素[29⇓~31]等)广泛存在于天然产物中,具有多种生物活性。但这些化合物的水溶性较差,基本上都采用口服给药,生物利用度低。古金华等[32]在专利中公开了一种采用H3PO4/P2O5作为磷酸酯化体系制备二苯乙烯或二苯乙烷类化合物磷酸酯的方法(图10),收率高,焦磷酸化的杂质少。二苯乙烯或二苯乙烷类化合物在100℃下与H3PO4/P2O5体系反应得到其磷酸酯前药19,进一步碱化可得到其磷酸酯的钠盐20。其中紫檀芪磷酸酯具有良好的细胞渗透性,从而导致其活性增加[33]。在最高测试浓度(100 μmol/L)下与原药紫檀芪相比,表现出6倍的PPARα(过氧化酶增殖激活受体)诱导作用,在较低浓度下表现出更强的诱导作用,可用于高胆固醇血症。

在不存在叔胺的情况下,部分醇易被磷酸质子化而降低醇的反应性。在等摩尔量的叔胺(如三丁胺)存在下,磷酸和叔胺形成磷酸铵,由于其低酸度而不会使醇质子化,转化率中等。当有亲核性咪唑加入时,会形成更活泼的中间体磷酰胺咪唑盐,从而较容易地反应生成单磷酸酯[34] (图11)。在加入亲核碱的方法中,磷酸不与核苷21中的氨基反应。因此,氨基醇的羟基被选择性磷酸化,可用于氨基未保护的核苷选择性磷酸化而得到磷酸酯前药22。

磷酸的酯类衍生物磷酸二苄酯也可以作为磷酸化试剂。内源性雌激素代谢物2-甲氧基雌二醇(23),因其抗肿瘤细胞增殖作用而引起人们的关注[35]。但2-甲氧基雌二醇的水溶解度较低,Cushman等[36]利用前药策略设计的2-甲氧基雌二醇磷酸酯可大大提高其水溶性。相对于17-羟基,2-甲氧基雌二醇在3-羟基上的区域选择性磷酸化依赖于苯酚在碱性条件下的选择性去质子化,从而产生亲核性更强的苯氧阴离子。2-甲氧基乙炔醇在二甲胺吡啶和二异丙基乙胺的存在下与二苄基亚磷酸酯反应得到其磷酸二苄酯24,脱去苄基保护基后并碱化得到其磷酸酯单钠盐25(图12)。与原药23相比,其静脉注射1 mg/kg后大鼠中的血药浓度在5 min内提高了2倍以上,并且在Lewis肺癌转移模型小鼠腹腔注射给药后,显示出显著的、剂量相关的肿瘤重量下降。

此外,其他一些芳香基磷酸酯也可以作用磷酸酯化试剂。其中,硝基苯磷酸酯因硝基苯片段的离去性较好,易于与其他醇类化合物发生酯交换反应得到新的磷酸酯。例如,新型的二环磷酸酯试剂27在碳酸钾的存在下与拓扑替康(Topotecan,26)发生酯交换反应形成拓扑替康磷酸酯类前药(28)[37](图13)。

3.1.3 以焦磷酸酯(或盐)

焦磷酸(磷酸酐)和焦磷酸二酯作为磷酸酯化剂的应用较少[38](图14),而焦磷酸氯则被广泛用作磷酸酯化剂[39](图15)。地塞米松(Dexamethasone,29)与焦磷酸氯在低温下发生反应后水解,选择性地在C-21位生成地塞米松磷酸酯,而在位阻更大的C-11位和C-17位则不发生反应[40]。然后用氢氧化钠碱化处理得到地塞米松磷酸钠(30),与原药29相比,地塞米松磷酸钠在纯水中溶解度提高了500倍以上[41]。焦磷酸铵盐在缩合剂的作用下可实现核苷三磷酸的制备[42]。使用磷酸三甲酯作为溶剂。肌苷31与三氯氧磷进行单磷酸酯化反应,然后与焦磷酸三丁基铵继续反应得到肌苷-5'-O-三磷酸酯32[43] (图15)。

3.2 P(Ⅲ)三配位分子

醇的磷酸酯化也可以通过三价磷试剂氧化来实现。P(Ⅲ)三配位分子试剂通常比相应的五价类似物更具反应性。因此,这种方法已广泛应用于制备反应性较低的醇(例如核苷)磷酸酯类衍生物。

3.2.1 三氯化磷

三氯化磷(PCl3)是高反应性试剂,在低温下与醇在缚酸剂存在下得到对应的亚磷酸酯,再经氧化和水解得到磷酸酯。例如,2',3'-O-异亚丙基核苷(33)在磷酸三甲酯存在下与PCl3在0℃发生反应,再用氯气氧化后水解,得到其5'-单磷酸酯34[44](图16)。

PCl3的高反应性还可实现位阻较大的叔醇磷酸酯化。例如,氟康唑(Fluconazole,35)在吡啶存在下与PCl3反应,醇解后氧化得到含保护基团的磷酸酯中间体36,脱去保护基团得到氟康唑磷酸酯(福司氟康唑,37)[45] (图16)。37在pH值为4~12的水溶液中具有高溶解度,与原药35相比,其在水中的溶解度提高了25倍以上[46]。给药400 mg氟康唑需要200 mL的水溶液,而给药400 mg氟康唑当量的氟康唑磷酸酯则仅需5 mL的水溶液,溶剂的体积减少了40倍。

类似地,丙酸氟替卡松(38)由于11位羟基周围的空间位阻大,不能直接磷酸化,在低温下与PCl3反应后得到其亚磷酸酯39[43] (图16)。

3.2.2 亚磷酰胺类化合物

亚磷酰胺类三价磷试剂代表性化合物有N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯和双(2-氰乙基)-N,N-二异丙基亚磷酰胺等,其活性很高,广泛应用于磷酸酯的合成[47]。当亚磷酰胺被1H-四唑、5-甲基四唑、5-(4-硝基苯基)四唑等[48]弱酸活化时,先形成中间体亚磷酸酯,然后使用过氧化氢或间氯过苯甲酸氧化得到保护的磷酸三酯,最后脱去保护基即得相应的单磷酸酯。如果在单质硫存在下处理可得到硫代磷酸酯[49](图17)。但这类试剂价格昂贵,且其高反应性容易使其自发氧化和水解,不便贮存。

曲前列环素(Treprostinil)是前列环素类似物,用于治疗间质性肺病相关肺动脉高压[50]。然而,Treprostinil在皮下注射时通常会引起注射疼痛,并且无论通过何种给药途径,其半衰期都很短,约为1 h;另一个缺点是口服给药有强烈首关效应,在动物实验中,这一比例约为60%。而其磷酸酯前药42在人血浆和肠液中的半衰期都达到了2 h以上。在Treprostinil的磷酸化时先将除侧链以外的羟基保护得到TBDMS侧链曲前列素苄酯(40),在1H-四唑存在下使用二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺,使用间氯过苯甲酸氧化一锅法获得TBDMS侧链二苄基膦酰氧基乙基曲前列素苄酯(41)。经过脱甲硅烷基和氢解,得到曲前列环素侧链磷酸酯前药42 (图18)。

亚磷酰胺在新型冠状病毒抑制剂的前药制备中也有重要应用。PF-00835231(43)是冠状病毒家族3CL pro蛋白酶的有效抑制剂,对人类宿主蛋白酶靶具有选择性[51]。此外,PF-00835231作为单一药物对新型肺炎冠状病毒SARS-CoV-2表现出强大的体外抗病毒活性,与瑞德西韦联合使用具有增效作用。PF-00835231的磷酸酯前药PF-07304814(45)在体内以75%的转化率迅速转化为活性代谢物PF-00835231表现出抗病毒活性[52]。PF-00835231通过两步反应得到磷酸酯前体药物PF-07304814:PF-00835231与二叔丁基N,N-二异丙基亚磷酰胺在1H-四唑存在下反应,然后用过氧化氢氧化得到中间体44。随后用三氟乙酸水解磷酸叔丁基,得到磷酸酯前药PF-07304814 (图19)。与原药43相比,其在水中的溶解度提高了2000倍以上,水溶性显著提高使得临床应用上在剂量方面有更大的灵活性。

3.3 H-亚磷酸酯类化合物

H-亚磷酸酯及其衍生物在农业、工业和制药生产等方面有着极其广泛的应用,例如H-亚磷酸酯可与醇发生Atherton-Todd反应生成磷酸酯[53],H-亚磷酸酯与不饱和化合物在碱性条件下可生成烷基膦酸酯[54],在金属催化下H-亚磷酸酯与C—C不饱和键偶联可形成含有C—P键的化合物[55,56],H-亚磷酸酯还可以参与Kabachnik-Fields反应合成α胺基膦酸酯[57]。

开发简单、高效、通用和低成本的H-亚磷酸单酯制备方法至关重要。常见的三价磷试剂(图20),都能够有效地将H-亚磷酸单酯部分引入到各种含有羟基的核苷类化合物中,并在温和的反应条件下以高收率(80%~95%)得到核苷H-亚磷酸酯。这些试剂对羟基的反应性不同:PCl3/咪唑体系(46)或水杨基亚氯磷(48)和H-焦磷酸(47)可以对2位保护的核糖核苷的3位羟基进行H-亚磷酸酯化,而H-亚磷酸二苯酯(49)则与空间位阻大的含羟基底物不发生反应[7]。

H-亚磷酸二苯酯因其廉价和稳定被视为多种羟基化合物的通用磷酸酯化试剂。含羟基底物先与亚磷酸二苯酯转化为亚磷酸酯衍生物,然后水解得到较稳定亚磷酸单酯中间体,随即转化成磷酸酯[58]。该类反应常见的活化方式有3种: (1) 与酰氯形成混合酸酐,然后与含羟基化合物生成H-亚磷酸二酯,可制备含手性磷原子的磷酸二酯;(2) 与TMSCl反应,形成亚磷酸三酯,氧化后可制备硫代磷酸酯或者硒代磷酸酯;(3)先采用I2/pyridine/TMSCl体系氧化,然后引入P—N和P—F键。

磷酸化试剂作为合成中间体的应用越来越多。核苷酸、寡核苷酸及其类似物的磷酸酯化在反应效率、通用性和温和性方面较具挑战性,基于H-亚磷酸酯的合成方法可以满足反应要求。齐多夫定(AZT)是有效治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物。然而,由于其不能快速转化为相应的三磷酸酯[59],容易引起贫血、中性粒细胞减少等骨髓抑制副作用。AZT与5'-胸腺嘧啶二核苷磷酸酯(54)作为抗HIV药物,对HIV感染的MT-2细胞进行了检测,研究发现与单体药物相比具有更强的抗HIV能力。磷酸二核苷酸的制备如图21所示[53]。5'-胸腺嘧啶(50)与亚磷酸二苯酯在干燥的吡啶中于室温和氮气保护下反应,然后水解得到51,由特戊酰氯与AZT偶联得到二核苷H-磷酸52。52与氨基酸甲酯在Et3N/CCl4/CH3CN/H2O溶液中室温反应得到产物53然后在甲酸作用下脱保护,得到二核苷酸磷酸酯54。

H-亚磷酸酯除了广泛参与核苷酸及其类似物的磷酸酯化外,在其他含羟基药物(例如含有酚羟基的儿茶酚胺)的磷酸酯前药合成中也有大量运用。儿茶酚胺(Catecholamine,55)是一种多巴胺激动剂,在帕金森综合征和亨廷顿病、阿尔兹海默病还有神经疾病和障碍疾病等的治疗中应用广泛[60,61]。磷酸钠盐58是儿茶酚胺的磷酸酯前药化合物中的一种,其制备过程如下[62]:儿茶酚胺与H-亚磷酸二苄酯(56)在碱性化合物4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下反应生成其磷酸二苄酯57,然后利用钯碳还原并与碳酸氢钠成盐得到58(图22)。

4 结论与展望

前药设计的目的主要是为了提高药物生物利用度,增加水溶性,增加药物稳定性,减小毒副作用,促使药物长效化等。前药设计在新药研究中越来越受到人们的重视,它在现有药物的基础上进行结构修饰,作用机制清晰,相对风险性较小,开发周期短。磷酸酯化是将含羟基药物开发为前药的一个重要策略[63]。过去几十年来,药学和化学工作者已经开发了多类磷酸酯类试剂用于磷酸酯类药物的合成。其中,五价磷试剂性质稳定、便于贮存且价格便宜,因而在磷酸酯类前药的合成及工业化中,主要用于苄醇、酚类化合物、烷基链上的羟基磷酸酯化。例如,核黄素磷酸钠(核黄素的磷酸酯单钠盐)的合成方法中,采用三氯氧磷/吡啶/乙腈体系、三氯氧磷/γ-丁内酯体系、三氯氧磷/磷酸三甲酯或磷酸三乙酯体系均可实现,但其反应机理可能会有不同[64]。对于不同底物须具体遴选磷酸酯化体系。三价磷试剂反应活性较高,合成转化效率较高,但是也存在容易自发氧化和水解等问题,增加了贮存和实验操作难度。对于位阻较大、反应活性较小的含羟基药物,三价磷试剂有其用武之地。

随着有机合成方法学和绿色化学的不断进步,更多高效和绿色的磷酸酯化新试剂、新方法和新工艺会不断涌现。连续流反应技术[65]可用于更加绿色、高效和安全地制备和生产各种磷酸酯类前药;高选择性和高反应活性的新型磷酸酯化试剂有待进一步研究用于解决多羟基药物的选择性磷酸酯化问题和大位阻羟基难以反应的问题。药物磷酸酯化的技术进步将为药物研究与开发带来新的机遇,也将为老百姓带来健康福祉。

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基金资助

国家自然科学基金项目(21877087)

国家自然科学基金项目(22074114)

国家自然科学基金项目(20602164)

湖北省自然科学基金项目(2020CFB623)

湖北省自然科学基金项目(2021CFB556)

绿色化工过程教育部重点实验室开放基金项目(GCP20200201)

催化材料制备及应用湖北省重点实验室开放基金项目(202023504)

新型反应器与绿色化学工艺湖北省重点实验室(武汉工程大学)开放基金项目(40201002)

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