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环境内分泌干扰物对雌激素受体表达与转录激活的调控效应及分析技术

任志华 ,  杨晓溪 ,  孙振东 ,  任婧 ,  桑楠 ,  周群芳 ,  江桂斌

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (10) :2121-2133

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (10) :2121-2133 DOI: 10.7536/PC220215
综述与评论
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环境内分泌干扰物对雌激素受体表达与转录激活的调控效应及分析技术

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Regulation of Environmental Endocrine Disrupting Chemicals on the Expressions and Transactivation of Estrogen Receptors and the Related Analytical Techniques

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摘要

环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting chemicals, EDCs)种类繁多,来源复杂,环境污染普遍,对野生动物与人类造成了不同程度的暴露。EDCs可通过调控机体内分泌系统,干扰心血管、生殖、神经等多个系统的正常功能,从而引起机体代谢综合征、肥胖症、神经毒性、生殖发育毒性和癌症等的发生发展。污染物调控雌激素受体(Estrogen receptors, ERs)产生内分泌干扰效应是当前EDCs研究的主要方向。本文围绕ERs的基本生理特征、ERs表达与转录激活的分析检测技术,及EDCs调控不同组织来源ERs的生物学意义进行系统综述,以期从ERs激动/拮抗效应的角度,为新型化学品的内分泌干扰效应筛选及分子机制解析提供科学思路。

Abstract

An increasing number of chemicals with endocrine disrupting effects, such as environmental endocrine disrupting chemicals (EDCs), have been emerging in the environment. Diverse molecules, such as natural chemicals existing in food and synthetic chemicals used in daily products, are identified as endocrine disruptors. With the inevitable release of EDCs, these chemicals are found to be distributed in various environmental matrixes including water, soil and sediments, posing a threat to wildlife and humans. The universal contamination of EDCs may disturb the endocrine system of the wildlife and human beings, potentially causing toxicological effects on multiple targets, like cardiovascular, reproductive and nervous systems, and probably inducing the incidence of metabolic syndrome, obesity, neurological disorder, reproductive and developmental toxicity, and even cancer. Among investigations about mechanisms underlying endocrine disrupting effect, the estrogen receptors (ERs) mediated pathway is one of the hotly-discussed aspects in EDC studies. In this review, the basic characteristics of ERs, analytical techniques for ERs expression and transactivation, and biological significance of EDCs via the regulation of ERs in different organisms were systemically introduced, intending to provide promising strategies for screening the endocrine disrupting effects of emerging chemicals of concern and evaluating their hazardous risks from the aspects of ERs agonistic and antagonistic activities.

Graphical abstract

关键词

新型污染物 / 内分泌干扰效应 / 雌激素受体 / 不同种属 / 转录激活

Key words

emerging chemicals of concern / endocrine disrupting effects / estrogen receptors / different species / transactivation

引用本文

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任志华, 杨晓溪, 孙振东, 任婧, 桑楠, 周群芳, 江桂斌. 环境内分泌干扰物对雌激素受体表达与转录激活的调控效应及分析技术[J]. 化学进展, 2022, 34(10): 2121-2133 DOI:10.7536/PC220215
Ren Zhihua, Yang Xiaoxi, Sun Zhendong, Ren Jing, Sang Nan, Zhou Qunfang, Jiang Guibin. Regulation of Environmental Endocrine Disrupting Chemicals on the Expressions and Transactivation of Estrogen Receptors and the Related Analytical Techniques[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(10): 2121-2133 DOI:10.7536/PC220215

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Contents

1 Introduction

2 The basic characteristics of ERs

2.1 Structure of ER isoforms

2.2 Tissue-specific expressions of ERs

2.3 ER-mediated signaling

3 Analytical techniques for ERs

3.1 ER binding

3.2 ER expressions

3.3 ER transactivation

4 Regulation of EDCs on ERs

4.1 Reproductive and developmental system

4.2 Neurological system

4.3 Cardiovascular system

4.4 Lipid metabolism

4.5 Liver

4.6 Cancer

5 Conclusion and outlook

Abbreviations

E1, Estrone; E2, 17β-Estradiol;DES, Dihydrodiethylstilbestrol; EE2, 17α-Ethinylestradiol; BPs, Bisphenols; PCBs, Polychlorinated biphenyls; PFASs, Perfluorinated alkylated substances; APs, Alkyl phenols; DDT, Dichloro-diphenyl-trichloroethane; BPA, Bisphenol A; GPER, G protein-coupled estrogen receptor; PFIs, Perfluorinated iodine alkanes; BFRs, Brominated flame retardants; PAHs, Polyaromatic hydrocarbons; PFOS, Perfluorooctane sulfonates; DBP, Di-N-butyl phthalate; DINP, Diisononyl phthalate; BBP, Butyl benzyl phthalate; D4, Octamethylcyclotetrasiloxane; Cd, Cadmium; As, Arsenic; Pb, Plumbum; TBBPA, Tetrabromobisphenol A; PFOA, Perfluorooctanoic acid; 6∶2 FTOH, 1H,1H,2H,2H-Perfluorooctanol; PFNA, Perfluorononanoic; PFDA, Perfluorodecanoic; PFUnDA, Perfluoroundecanoic; PFOI, Perfluorooctyl iodide; 8∶2 FTOH, 1H,1H,2H,2H-Perfluoro-1-decanol; PFBDI, 1,4-Diiodooctafluorobutane; PFHxDI, 1,6-Diiodooctafluorohexane; PFODI, 1,8-Diiodoperfluorooctane; HBCD, Hexabromocyclododecane; GBHs, Glyphosate-based herbicides; DEHP, Di(2-ethylhexyl) phthalate

1 引言

自20世纪末,具有内分泌系统干扰活性的环境污染物受到越来越多的公众关注。2001年,江桂斌等对环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting chemicals, EDCs)进行了科学定义,即环境中存在的能干扰人类或野生动物内分泌系统诸环节并导致异常效应的物质[1]。EDCs种类繁多,按其来源可分为天然激素和人工合成化合物两大类,其中天然激素包括机体自身分泌产生的激素(如E1、E2)和植物雌激素(如木黄酮、玉米烯酮)等;人工合成化合物主要包括合成型类固醇药品如DES和EE2,各类工业产品及其副产品如BPs、PCBs、PFASs、APs和农药除草剂如DDT等。

EDCs的广泛使用带来了一系列生态环境污染问题,严重威胁着野生动物的长期生存和物种繁衍,也对人类的健康造成了潜在危害。动物实验研究发现,在孕期和哺乳期对二口恶英类、呋喃类、PCBs、农药等EDCs有所接触的实验动物,后期在学习和认知能力上的不足尤其突出[2]。北极地区长寿鸟的繁衍周期因受到重金属类EDCs(如汞)的影响,整个种群的动态变化发生了一定的改变[3]。同样,EDCs对人类产生的健康风险也不容忽视。所有对激素敏感的人体生理系统都容易受到EDCs的影响,包括大脑和下丘脑神经内分泌系统、垂体组织、甲状腺组织、心血管系统、乳腺组织、脂肪组织、胰腺组织、女性的卵巢和子宫以及男性的睾丸和前列腺组织等[4]。大量流行病学调查研究显示,EDCs与代谢综合征、癌症(尤其女性乳腺癌)和II型糖尿病等疾病的发生有一定的相关性[5]。父母职业接触环境相关浓度的EDCs可导致新生儿发育畸形及对疾病的易感程度显著增加[6]。在胎儿或青春期发育的关键时期暴露EDCs,可能诱发成年后女性出现排卵障碍、哺乳障碍、乳腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤等疾病,男性出现尿道下裂、隐睾、精子数量和质量低下等生殖系统疾病[7,8]。

EDCs可通过结合靶细胞受体,如雌激素受体(Estrogen receptors, ERs)、雄激素受体(Androgen receptor, AR)、孕激素受体、甲状腺激素受体和维甲酸类受体等,干扰各类激素的合成、转运和分泌等生物学过程发挥内分泌干扰效应。随着内分泌干扰效应研究的不断发展,已有诸多分子作用机制被证实,如非细胞核类固醇激素受体(如膜激素受体)、非类固醇受体(如神经递质受体包括5-羟色胺受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体)、孤儿受体(如芳香烃受体)、类固醇合成或代谢过程等相关的通路,这些受体同样也在机体激素稳态平衡中发挥着重要作用[8]。在众多分子机制研究中,ERs介导的信号途径是最受关注的EDCs作用途径之一。环境中的EDCs可以模仿内源性激素的作用,通过调控ERs的结合、转录激活、表达和翻译后修饰等过程对生物体的内分泌系统造成影响,从而产生生殖发育毒性等严重后果。

本综述主要针对ERs的基本特征、分析检测技术、EDCs对不同组织来源的ERs的表达调控与生物学意义等方面进行讨论,以期为ERs介导的内分泌干扰效应研究提供系统全面的科学思路。

2 ERs的基本特征

2.1 ERs亚型的种类与功能

ERs是细胞核中大量表达的蛋白质分子,主要包括ERα和ERβ两种不同亚型,参与调节生物体的生殖、学习、记忆和认知等多种生物学过程[9]。不同亚型ERs承担的生理功能也不尽相同。ERα具有启动乳腺导管上皮细胞增殖信号的功能;而ERβ与上皮细胞黏附分子(如E-cadherin和Integrin α2)、缝隙连接蛋白(如Connexin 32)和紧密连接蛋白(如Occludin)等细胞分化相关蛋白的表达相关,具有促进细胞分化的功能[10]。基于人乳腺癌上皮细胞MCF-7的体外实验研究发现,两种ERs也呈现出了截然相反的调控机制,具体表现为ERβ的导入可以抑制由于E2与ERα结合诱导的细胞增殖效应[11]。另外,基于几种不表达ERα只表达ERβ的人源结肠癌细胞株如HT29、Colo320、LoVo、SW480和HCT116的研究结果显示,外源植物性雌激素如木黄酮对细胞的增殖能力也都表现出了轻微的抑制作用[12]。ERα基因的缺乏会对雌性小鼠的生殖器官(如乳腺、生殖道和性腺等)发育及雄性小鼠的生育力等造成影响[13,14];而ERβ基因缺乏的小鼠虽具备正常的性行为和生殖功能,却出现了排卵效率变低和产崽数变少的情况[15];ERα和ERβ基因同时被敲除的小鼠虽表现出正常的生长发育状况,也有较完整的生殖系统,但雌雄性都不具备生育能力[16]。

2.2 ERs的种属组织差异性表达

ERs的表达具有一定的组织细胞特异性,在组织器官、内分泌系统、泌尿系统和生殖系统等中参与多种生物学效应的调控[17]。目前,基于一些实验动物(如啮齿类动物、鸟类和两栖类动物等)与人源组织细胞的ERs表达水平的检测结果显示,这种受体的表达具有明显的种属、组织及细胞差异性[8]。例如,ERs在鸟类和两栖动物的脑部组织中承担着重要的生理功能,其在这两类生物中的表达也表现出显著的空间差异性。具体而言,在鸟类中,ERs主要定位于边缘前脑、中脑纹状体、海马体和后脑,特别是视前区和下丘脑结节处[18]。两栖动物如泡蟾(Tungara frog, Physalaemus pustulosus)和粗皮渍螈(Rough-skinned newt, Taricha granulosa)中,ERs的表达区域主要位于边缘系统(侧前区、下丘脑、伏核、纹状体、隔膜、杏仁核)、丘脑、半规隆凸的层状核内和大脑皮层等[19]。

针对啮齿类动物(如大鼠和小鼠)ERs表达的研究结果显示,两种亚型的受体蛋白,其表达模式也不尽相同。大鼠体内,ERα主要在子宫内膜的基质细胞和上皮细胞中富集表达,ERβ在前列腺组织细胞中含量较高[20]。在大鼠的卵巢组织中,ERα主要存在于基质细胞,而ERβ主要在发育卵泡的颗粒细胞中发挥其生理功能[20]。在小鼠的泌尿系统中,ERα主要在卵巢、输卵管、子宫和阴道等组织中高度表达,而ERβ在卵巢、输卵管和膀胱中发挥作用[21]。

对正常成年人组织器官的免疫组化结果显示,ERs在诸多组织中均有表达,如大脑、心脏、血管、肝脏、卵巢、输卵管、子宫、肾脏、乳腺、前列腺和睾丸等,但其含量丰度表现出高低差异[22]。此外,ERs在同一组织中的表达也呈现出多样性的特点。例如,在小脑组织中,神经胶质和小脑颗粒细胞只表达ERβ,浦肯野细胞只表达ERα;在心脏组织中,心内膜和心外膜细胞中ERα和ERβ均不表达,而心肌细胞同时表达ERα和ERβ,但浦肯野纤维细胞只表达ERα[22]。

2.3 ERs介导的信号通路

环境中许多EDCs主要通过作用于ERs信号的基因组途径和非基因组途径发挥内分泌干扰效应[23,24](图1)。基因组途径是具有雌激素活性EDCs的主要作用方式,即EDCs与ERs结合诱导受体构象发生改变形成二聚体,招募共激活因子或者共抑制因子,继而EDCs-ERs配体受体复合物通过直接结合雌激素响应元件(Estrogen response element, ERE)或者通过转录因子如特异性蛋白(Specificity protein 1, Sp-1)或转录激活蛋白(Activator protein 1, AP-1)结合ERE介导下游基因的转录调节。非基因组途径的分子机制至今未被完全解析,现已证明的机制为细胞膜上ERs相关的受体如典型的G蛋白耦联受体(如GPR30)或者微囊蛋白(如Caveolin-1)可以介导细胞内的快速雌激素信号激活响应,导致MAPK或者PI3K等信号转导激酶的级联放大,细胞内钙流变化及环磷酸腺苷生成等。目前,BPA、DES和Benzo[a]pyrene等一些EDCs都已被证实可通过非基因组途径扰乱ERs信号通路[23,24]。

3 ERs分析检测技术

外源的EDCs可干扰ERs的表达和翻译后修饰过程,或通过作用在ERs的结合口袋继而启动ERs下游响应基因的转录激活等,对生物体的内分泌系统产生影响。基于此,针对ERs的分析检测技术主要包括ERs结合能力、表达量及其转录活化的检测。

3.1 ERs结合能力检测

EDCs可直接作用于ERs的配体结合口袋从而影响ERs信号途径,现有的ERs结合能力检测方法包括基于放射性标记的子宫胞质液ERs结合活性测试、基于酶片段互补技术进行的ERs竞争结合实验和基于啮齿动物进行的子宫增重实验,这些方法均可用于筛选外源化学品的雌激素或抗雌激素活性。

早期的ERs竞争结合实验是通过检测受试物加入到含ERs的子宫提取液中与放射性标记E2的结合常数,对其雌激素活性进行评估的一种经典方法[25]。研究人员利用该方法,评估了外源化学品如BPA和壬基酚类(如p-Nonylphenol)物质与ERs的结合强度[26]。但该方法无法区分雌激素激动剂和拮抗剂,且具有可对人体产生危害的放射性物质等缺点。近年来,研究人员也开发了基于不同原理的EDCs筛选试剂盒,可快速、高通量地检测污染物对ERs的竞争结合能力。例如,研究人员基于酶片断互补技术建立并优化了ERs竞争性结合实验,利用该技术对化学品如E2、木黄酮、PFIs等物质与ERα和ERβ的相对结合能力差异进行评价,揭示了这类化学品通过调控不同亚型ERs从而产生的不同细胞毒性效应[27]。

基于大鼠或小鼠进行的子宫增重实验也是评价EDCs与ERs结合能力的体内实验方法,该方法旨在利用未成熟的雌性鼠模型筛选环境中类雌激素或者抗雌激素活性物质。有研究显示,环境中EDCs如香豆雌酚(Coumestrol)可与子宫内的ERs结合,诱发细胞内反应,引起子宫内膜上皮细胞显著增多、腺体数量增加等形态变化,最终造成子宫增重结果[28]。

3.2 ERs表达量检测

对ERs的转录、翻译以及磷酸化层面产生干扰,是EDCs通过ERs信号通路介导生物学效应的重要途径之一。常见ERs表达量检测方法包括免疫组织化学法、逆转录-聚合酶链反应(Reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)方法和蛋白质免疫印迹法(Western blotting, WB)等[29,30]。

基于细胞和组织水平的ERs免疫染色分析技术已经非常成熟,该技术将带显色剂标记的特异性ERα和ERβ抗体在组织细胞的原位进行抗原抗体反应和组织化学的呈色反应,是对ERs进行直观定位和定量分析的方法之一。例如,利用该技术对小鼠组织中ERα和ERβ表达量进行检测发现,ERα和ERβ均在2月龄大的小鼠乳腺组织上皮细胞和间质细胞中存在高度表达;在成年小鼠的乳腺中,超过60%的导管上皮细胞表达ERβ,低于20%的导管上皮细胞表达ERα;在成年小鼠的乳腺间质细胞中只存在ERβ蛋白[31]。

对ERs进行RT-PCR分析可用于考察这类蛋白在转录水平上的表达。该方法需对组织或者细胞中的总RNA进行提取,以mRNA作为模板,采用Oligo (dT)通过逆转录酶反应转录成cDNA,再以cDNA为模板进行PCR扩增,获得目的基因的表达水平。该技术灵敏度高、用途广泛。以ERs转录水平的表达情况作为终点指标,有研究证明环境中新型EDCs如PFIs可以通过诱导鱼体肝脏组织中ERs(如ERα和ERβ)转录水平的显著性上调从而发挥内分泌干扰效应[32]。

对ERs蛋白水平进行定量的WB检测方法是将电泳分离后的细胞或者组织总蛋白从凝胶转移到固相支持物如硝酸纤维素(Nitrocellulose, NC)或聚偏二氟乙烯(Polyvinylidene fluoride, PVDF)膜上,利用特异性的ERs抗体对抗原进行检测的方法。与免疫组化方法相比,该方法可以更加准确地用于ERs的半定量分析检测,也可以进行一定程度的定位分析,如通过提取细胞膜、细胞核和胞浆蛋白分别检测抗原含量,间接反映ERs在细胞内的定位,但是其敏感性远远低于免疫染色方法[33]。

3.3 ERs转录活化检测

在新型化学品的内分泌干扰效应筛选中,化学品分子结构的微小差异即能造成与ERs结合强度的大相径庭,继而影响ERs下游效应基因的转录激活。目前,常用的检测环境EDCs对ERs转录激活效应的方法包括体外(如荧光素酶报告基因检测法、重组酵母菌雌激素检测法)和体内实验(如水生生物的卵黄蛋白原检测方法)两大类。

基于细胞的绿色荧光蛋白或荧光素酶的报告基因检测法是筛选环境中潜在EDCs,并比较与不同亚型ERs结合能力最常见的方法之一。环境中典型的EDCs均可通过不同细胞模型(如Ishikawa、Hela、HepG2、斑马鱼肝脏细胞和中国仓鼠卵巢细胞)和转染ERs调控的ERE片段的报告基因实验进行ERs的转录活性评估[34⇓⇓⇓⇓⇓⇓~41]。如经典的MVLN细胞模型,是稳定转染了Luc报告基因系统的人源MCF-7细胞株,包含一个含有ERs控制的卵黄蛋白原(Vitellogenin, VTG)启动子人工合成基因片段[42,43]。雌激素类化合物可以结合ERs使受体构象发生改变,受体复合物结合受体调控片段可以调节荧光素酶的表达,通过检测荧光素酶催化底物荧光素的荧光信号对其进行定量测定,荧光信号强度代表化合物对ERs的激动或拮抗效应。在MVLN模型的ERs激活测试结果中,一些EDCs如E2、BPs、BFRs、杀虫剂类、PFASs和木黄酮等均可与ERs发生不同程度的键合,继而调控其转录活性[27,37,44,45]。而相似化学结构的EDCs对ERs的转录激活强弱在一定程度上取决于化合物的官能团结构,如PFIs类物质的碳链长度(六碳>八碳>四碳)以及碘取代程度(两端碘代>一端碘代)对MVLN细胞雌激素效应的激活都有一定程度的影响[46]。

重组酵母菌雌激素检测方法可用于检测EDCs的类雌激素活性。在该方法中,外源化合物可以激活酵母中被转染的人ERs的基因响应片段,在蛋白质转录和合成过程中,Lac-Z的报告基因也同时被激活转录成β-半乳糖苷酶,通过检测β-半乳糖苷酶的活性评估外源化合物的类雌激素活性。目前,研究人员运用该方法已检测了木黄酮、BPs等与不同亚型ERs的结合能力[45,47]。

基于水生生物尤其是鱼类进行的VTG基因和蛋白水平的检测也是评价环境中EDCs调控ERs转录激活效应的一个良好方法。大量实验表明,雄鱼体内由于循环的雌激素浓度过低无法触发ERs下游效应分子VTG的表达,但在受到外源性EDCs暴露时,该基因和蛋白表达会出现明显的上调或下调。因此,VTG常常作为鱼类受到外源性EDCs暴露后通过ERs信号通路产生内分泌干扰效应的典型生物标志物,用于指示水体环境被雌激素或类雌激素类EDCs污染的程度[48,49]。

4 EDCs对ERs的调控作用

ERs是多种靶组织如生殖系统、乳腺、骨骼和心血管系统,甚至中枢神经系统生长、分化和功能的关键调控者[23,50]。ERs信号的不恰当调控可导致生物体生殖能力的降低、异常的胎儿生长和发育以及糖脂代谢紊乱、激素依赖的癌症发生等风险[23]。

4.1 生殖和发育系统

雌激素或者雄激素在性腺发育、第二性征发育和配子发生过程中至关重要,大多数EDCs可通过ERs干扰生物体激素的合成与分泌,对生殖及发育系统造成损伤。EDCs对鱼类造成的影响主要体现在生长发育延缓[51]、血浆中激素水平紊乱[52⇓~54]、种群中雌鱼占比增加、雄鱼出现“雌性化现象”[48]、鱼体繁殖周期改变等[55,56]。ERs在其中发挥着重要的调控作用,如EE2通过ERβ影响了斑马鱼原始生殖细胞的迁移,对鱼类的性别分化和生殖系统造成潜在影响[57]。节肢动物中的虾类生物也是环境中EDCs的易感物种[58]。研究表明,氯丹和林丹等农药类物质可以影响中国台湾地区淡水系统中雄性绿虾(Neocaridina denticulata)的附肢形态、雌性的生殖能力和激素水平,这可能与这类物质参与调控体内ERs的下游靶点(如VTG蛋白)的诱导合成相关[59,60]。基于啮齿动物的研究结果表明,环境EDCs对大鼠组织器官中ERs的转录激活调控会引起相应器官发育的改变。例如,在子宫营养测试中,Wistar大鼠连续三天暴露于苯并芘或苯并蒽等PAHs物质,出现了由ERα介导调控的子宫重量增加、腔上皮肥大等现象[61]。ERs的过度激活也会导致雄性大鼠圆形精子细胞向长形精子细胞分化的停止,激素水平发生改变,产仔数的降低等[62]。流行性病学调查研究发现,EDCs通过ERs信号干扰正常的激素途径,影响卵巢内类固醇生成和代谢分解过程,引起生殖缺陷(如性器官畸形、精子活力和质量降低)、不育或者不良妊娠结局,甚至造成新生儿发育和后期生殖紊乱(如男性隐睾症和尿道下裂,女性卵巢发育异常和生育力下降)等[63,64]。

EDCs对生物体造成的生殖发育毒性效应也可通过直接影响ERs本身的表达情况进行调控。基于体外研究结果显示,0.1 nmol/L E2或1 nmol/L BPA暴露可导致CD-1小鼠胚胎前列腺间充质细胞中 AR和ERs的基因表达显著上调,表现出明显的内分泌干扰效应[65]。贝类作为软体动物里最大的一类生物,是海洋EDCs污染监测过程中的“哨兵”物种之一。贝类生物的生殖生理学特点决定了在其配子发生过程中极易受到环境污染物的影响[66]。有研究发现,贻贝在配子发生的早期受雌激素类物质(如E2、EE2和苯甲酸雌二醇)的污染后可导致VTG和ER转录水平的显著上调[67]。基于啮齿动物的研究结果显示,PFOS可诱导雄性C57小鼠ERα下调和ERβ上调,从而引起精子质量下降、血清中睾酮水平降低和精细胞数量减少等生殖毒性效应[68]。

4.2 神经系统

一些EDCs如BPA和邻苯二甲酸酯(Phthalates)已在胎儿发育基质(如母体血液、胎盘和羊水)甚至人类胎儿血清中检出,表明其可以穿过胎盘屏障甚至可能在出生后通过母乳传递给后代,继而对胎儿的神经发育过程产生影响,最终导致生命后期的一些异常行为和神经障碍(如多动症、攻击性行为、焦虑、抑郁和注意力问题等)[69⇓⇓~72]。ERs作为典型的类固醇激素受体,在EDCs 造成的神经毒性中发挥重要的介导作用。例如,BPA可调节多种激素类受体信号的传导(如ERα、ERβ和雌激素受体相关受体ERRγ)并且干扰它们的表达水平,造成神经发育过程中学习、认知、记忆和神经行为受损等[70]。对斑马鱼胚胎发育时期进行邻苯二甲酸酯类物质(如DBP、DINP和BBP)的模拟暴露研究结果显示,这类物质会显著下调ERα和ERβa的表达,上调ERβb的表达,造成斑马鱼大脑体积和正在增殖神经元细胞的数量减少,从而对神经生成过程产生影响[73]。八甲基环四硅氧烷(D4)在小鼠的神经发育过程中也具有典型的类雌激素活性,ERα和ERβ介导调控影响了神经祖细胞的细胞周期进程,揭示了EDCs损害小鼠大脑发育的潜在分子机制[74]。对Sprague-Dawley (SD)雌性大鼠进行的BPA亚慢性毒性研究结果显示,从妊娠第6天到分娩期间持续低剂量口服BPA会引起大鼠下丘脑中前腹侧室旁核(Anteroventral periventricular nucleus, AVPV)中ERα表达下降,对神经内分泌系统造成影响[75]。PCBs类物质如Aroclor 1221注射到SD大鼠的下丘脑组织后,会造成AVPV中ERβ阳性细胞的数量显著减少,但不影响视上核区域的ERβ表达,这些调控可能对成年鼠的大脑结构和功能造成永久性的损伤[76]。

4.3 心血管系统

毒理学和流行性病学调查研究结果表明,EDCs如BPA可干扰啮齿动物、非人灵长类动物的内源性激素水平,扰乱正常的心血管生理学,导致心血管疾病如高血压、冠心病、心绞痛和心肌梗塞等的健康风险增加[77,78]。可能的机制是,BPA的刺激干扰了生物体血管系统中正常的雌激素和ERs信号通路[78]。ER缺失的雄性小鼠,其心脏兴奋性和收缩性的关键因子如L型钙离子通道数量呈现增加趋势,表明ERs可能是心脏兴奋性异常和心律失常的潜在作用靶点[79]。进一步的,生理浓度的(10-9 mol/L)BPA和E2可通过ERs尤其是ERβ,特异性地诱导雌性SD大鼠心脏心率异常和肌浆网钙离子的泄露,该研究结果暗示了雌性大鼠相对雄性表现出对外源EDCs更加易感性的特点[80]。植物性雌激素具有激活ERs的能力,豆制品等的摄入已经被证明会显著降低血清中总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平,在一定程度上可降低人群血管疾病的发病率,减轻动脉粥样硬化患者的病变和对血管内皮功能的影响[78]。

4.4 脂质代谢

内源性的雌激素类物质通过作用于大脑、脂肪组织、胰岛、骨骼肌、肝脏等,协同调控生物体的葡萄糖和脂质稳态,避免代谢综合征、Ⅱ型糖尿病和肥胖等的发生[81]。目前,诸多环境EDCs已经陆续被证明会干扰葡萄糖及脂质代谢平衡,如DES、双酚类物质(BPA及其同系物)、邻苯二甲酸酯、有机锡(如三丁基锡和二丁基锡)、壬基酚类、杀虫剂(有机氯农药如DDT等)、食品添加剂(如3-叔丁基-4-羟基苯甲醚和对羟基苯甲酸酯)和重金属(如Cd、As、Pb)等,这些物质被认为是典型的环境致肥胖因子或脂代谢干扰因子[82⇓⇓~85]。其中,过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路(Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)以及类固醇激素类受体如ERs(包括ERα和ERβ)、糖皮质激素受体和AR等是EDCs干扰生理期和更年期葡萄糖稳态和能量代谢的主要靶标受体[82]。研究发现,ERs的特异性抑制剂氟维司群的使用缓解了表面活性剂如4-己基苯酚对小鼠前体脂肪细胞3T3-L1向白色脂肪细胞的定向诱导分化过程,抑制了人肝癌细胞系HepG2中脂质的形成和累积过程,表明ERs在脂质生成和代谢过程中具有重要的调控作用[86]。而E2和BPA可以与β胰岛细胞上的ERs尤其是ERα结合,激活其下游的信号转导通路如MAPK/ERK1/2的磷酸化,造成生物体胰岛素的合成和分泌增加,导致生物体肝脏和肌肉中出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症等症状,从而加剧II型糖尿病的发展[83,87,88]。

4.5 肝脏

ERs在生物体肝脏组织的胆汁酸合成、胆固醇和脂质稳态中发挥着重要作用,EDCs可通过ERs途径对肝脏产生毒性。

肝脏组织中不同亚型的ERs对EDCs的响应表现出差异性特点,如内源性激素类物质如E2和睾酮可引起人肝癌细胞系HepG2中ERα66和ERβ表达升高而ERα36表达下降[89],对细胞的生长产生影响。肝脏组织中ERs对外源EDCs的刺激也表现出性别差异的响应特点。例如,木黄酮可导致SD雌性大鼠肝脏组织细胞质基质中ERα表达升高而雄性降低;EE2对雌性大鼠肝脏中ERα的表达无影响,但在雄性中却表现出显著的剂量依赖性效应[90]。EDCs通过ERs信号也可能进一步干扰其他酶或因子的调控从而对肝脏造成毒性效应。例如,典型致癌物呋喃可诱导B3C6F1小鼠肝脏中ERα的过度表达,其作用机制涉及应激活化蛋白激酶SAPK、死亡受体DR5、细胞外信号调节蛋白激酶ERKs和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等信号通路[91]。

ERs转录激活效应在肝脏的代谢中也发挥着重要的作用,戊唑醇、环唑醇等三唑类杀菌剂可诱导HepG2细胞中ERα的转录激活潜能,继而干扰雌激素的合成和分泌,造成生物大分子如脂质、氨基酸和碳水化合物的代谢紊乱[92]。此外,进入到水环境的EDCs物质如E2、APs、BPA、PFASs、TBBPA、有机氯农药和PAHs等可以诱导幼鱼或者成鱼肝脏组织中VTG表达量上调[93,94]。以PFASs为例,基于罗非鱼(Tilapia, Oreochromis mossambicus)、稀有鮈鲫(Rare minnows, Gobiocypris rarus)、日本青鳉(Japanese medaka, Oryzias latipes)、虹鳟鱼(Rainbow trout, Oncorhynchus mykiss)等不同鱼类模型的研究结果显示,PFOA、PFOS、6∶2 FTOH、PFNA、PFDA、PFUnDA、PFOI和8∶2 FTOH等暴露可能造成鱼体肝脏中ERs转录激活或下游VTG的快速合成[32,95,96]。同时,基于斑马鱼胚胎的PFIs(如PFBDI、PFHxDI、PFODI)暴露研究结果也显示,幼鱼体内ERs的转录水平也发生了明显的上调[97],暗示了PFASs的潜在内分泌干扰特性。基于啮齿动物的研究结果显示,赤霉醇通过ERs依赖的转录激活诱导了亚美尼亚仓鼠(American hamsters,Cricetulus migratorius)肝肿瘤的发生发展[98]。壬基酚(Nonylphenols)可通过ERs干扰雌激素信号通路导致小鼠肝脏内炎性因子TNF-α、IL-1β分泌增加[99]。进一步的,两种ERs在肝脏的代谢层面有时承担着不同的生理功能。EE2可通过ERα介导的信号通路引起肝脏转运蛋白的抑制和胆汁酸生物合成的改变,从而造成小鼠肝细胞变性和肝内胆汁淤积等毒性[100]。ERβ基因的缺失一定程度上可缓解PFOS引起的小鼠胆汁酸和胆固醇代谢紊乱,以及对肠道微生物群的种类和组成的影响等。

4.6 癌症

雌激素及ERs可参与多种恶性肿瘤的发生发展,在乳腺癌和妇科癌症(如子宫癌、卵巢癌)、内分泌器官癌症(如肾上腺皮质癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌)、肺癌和消化系统癌症(如结肠直肠癌、食道癌、肝癌和胰腺癌)中都发挥着重要的生理功能[101]。尽管这些肿瘤大多同时表达ERα和ERβ,但是两者经常承担着相反的生理功能[101,102]。例如,在乳腺癌、妇科癌和分泌腺癌中,ERα促进其增殖,而ERβ抑制其增殖;而在消化道癌和肺癌中,ERα抑制其增殖,ERβ则促进其增殖[101]。进一步的,ERs介导下游信号通路在癌症的发生发展中也发挥着一定作用。例如,在肺癌中,E2诱导骨桥蛋白(Osteopontin)的上调表达有助于ERs和表皮生长因子受体信号通路之间的转导,雌激素类物质可通过激活MEK/ERK信号通路的ERβ 促进癌细胞的迁移;而在子宫内膜癌中,ERα的过表达可促进PI3K/AKT/mTOR转导级联的激活效应[103]。

基于人乳腺癌细胞的大量离体实验研究表明,环境中很多EDCs可介导ERs信号通路引起细胞增殖,在体外层面证实了EDCs可能诱导乳腺癌的发生发展。对三种不同ERs含量的人乳腺癌细胞的增殖效应进行比较分析发现,E2对乳腺癌细胞的增殖效应很大程度上与细胞内ERs含量呈现正相关关系,三种细胞表现的增殖强弱顺序为MCF-7>T47D>MDA-MB-231[104]。在两种亚型(包括ERα和ERβ)含量不同的乳腺癌细胞中,一些EDCs也可引起明显的增殖效应。基于ERα/ERβ表达比例较高的乳腺癌细胞MCF-7的研究结果显示,木黄酮、BFRs(如TBBPA和HBCD等)和对羟基苯甲酸酯类(Parabens)等都可以促进该细胞的增殖并诱导雌激素效应基因如TFF1等的表达,表现出典型的类雌激素效应[105⇓~107]。此外,ERs介导的细胞增殖效应在ERα/ERβ比值较低的另一种人乳腺癌导管细胞T47D中也得到了验证,研究结果显示ERβ的特定配体靶向调控细胞周期中关键基因如c-myc,cyclin D1,cyclin E,cyclin A,Cdc25A,p45Skip2和p27Kip1等的表达,从而抑制了内源性雌激素(如E2)诱导的T47D细胞增殖效应[108]。对乳腺癌细胞中ERs表达进行调控也是外源性EDCs发挥其内分泌干扰效应的重要机制之一。研究发现,木黄酮、E2及杀虫剂类物质(如氯苯嘧啶醇、硫丹、抗蚜威等)暴露MCF-7细胞或乳腺成纤维细胞MCF-7 BUS,会造成ER转录水平迅速下调,对细胞的生长产生影响[109,110]。另有研究发现,在羟基苯甲酸酯类物质(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等)的持续刺激下,MCF-7细胞中ERα表达出现先略有上升,48 h时后又明显下降的变化趋势,表明该物质可通过ERs介导细胞的增殖效应[106]。基于除草剂(如Glyphosate-based herbicides, GBHs)对青春期前后Wistar雄性大鼠的模拟暴露研究结果显示,其乳腺组织发育受阻可能与ERα转录和蛋白水平的下调相关,而乳腺组织细胞的生物学效应进一步表明,ERs的表达响应与外源化合物暴露有着直接的关系[111]。

神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统的内分泌腺恶性肿瘤。神经胶质瘤中存在ERα和ERβ两种受体(以ERα为主),随着肿瘤恶性程度的增加,两种受体的表达均呈现降低趋势[50]。前期研究结果表明,内源性的雌激素E2与ERα相互作用后,对类固醇受体共激活剂(如SRC-1和SRC-3)等共激活因子的募集会促进星型胶质细胞的生长等[112]。基于神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的体外实验研究结果表明,两种典型EDCs如BPA和壬基酚可将ERα或者SRC-1招募到其特定的靶基因如组织蛋白酶D(Cathepsin D)的启动子上,提高ERα的转录激活,继而诱导下游响应基因Cyclin D的高表达,增强SH-SY5Y细胞的增殖、侵袭和转移能力[113]。而ERβ的激动剂则具有抑制胶质瘤肿瘤生长和促进肿瘤细胞死亡的潜能,提示ERβ可能在神经相关肿瘤发生发展中具有一定的抑制作用[50]。

流行性病学调查研究结果表明一些EDCs如BPA、二口恶英以及邻苯二甲酸酯(如DEHP)可激活ERs信号通路,与雌激素依赖性癌症(如卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌)的发生密切相关[114]。然而,仅基于数据分析的人群调查研究尚不足以明确ERs在各类人群癌症发生发展中的作用机制,仍需更多的临床研究加以证实,以期寻找基于ERs的癌症治疗新方法。

5 总结与展望

环境中的EDCs种类繁多,其对生物体产生内分泌干扰效应的作用机制十分复杂,ERs介导信号通路是EDCs调控机体内分泌系统产生毒性效应的主要作用机制之一。EDCs进入到生物体内可与ERs结合形成复合物,直接作用于ERE或者通过结合某些转录因子激活下游基因的转录调节过程,对人类和野生动物造成生长发育毒性和生殖毒性[116,117]。EDCs对ERs的结合能力、下游响应基因的转录激活、自身转录和蛋白水平表达的差异性调控均受到种属、组织细胞、性别、年龄、暴露方式等条件的影响,由此产生的内分泌干扰效应不尽相同[118],这些限制了EDCs通过ERs产生内分泌干扰效应在不同种属及不同条件下的外推,是内分泌干扰效应作用机制中亟待解决的问题。

越来越多的研究表明,环境中EDCs的暴露可能与早期胚胎发育异常(如神经发育异常)、生殖障碍以及某些癌症(如乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌)的发生发展密切相关[119],而ERs在其中发挥的作用尚不明确。目前,针对EDCs通过ERs介导的内分泌干扰效应的研究主要集中在大鼠、小鼠、鱼类等实验动物,或者基于离体人源细胞模型,相关研究结果尚不能直接反映污染物的人体健康效应。然而,许多EDCs可直接靶向结合人体中的ERs,干扰ERs自身表达以及下游转录调控,造成内分泌系统紊乱,甚至可能引发癌症风险[117]。因此,重视ERs与EDCs暴露相关的人类疾病的关联,有助于深入了解EDCs致病效应的内在分子机制,可为EDCs对人类的健康风险评估提供科学数据支持。

ERs作为EDCs靶向生物体的重要信号通路之一,其介导的内分泌干扰效应不容忽视,亟需建立更加完备的方法评估体系用于筛选化合物调控ERs的活性,以满足对日益增长的新型化学品内分泌干扰效应的快速筛选及其分子机制解析的研究需求。除ERs外,同时也需要开展化合物通过其他调控途径产生内分泌干扰效应的并行研究,这也是全面筛选环境中EDCs不可或缺的重要方向。

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基金资助

国家重点研发计划(2018YFA0901101)

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与国家自然科学基金项目(22176203)

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