单细胞水生生物金属纳米颗粒的定量分析

张丹丹; 吴琪; 曲广波; 史建波; 江桂斌

doi:10.7536/PC220319

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (11) :2331-2339 DOI: 10.7536/PC220319

综述

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单细胞水生生物金属纳米颗粒的定量分析

张丹丹 ¹^,² ,
吴琪 ¹^,³ ,
曲广波 ¹^,²^,³^,^* ,
史建波 ¹^,²^,³ ,
江桂斌 ¹

作者信息 +

Quantitative Analysis of Metal Nanoparticles in Unicellular Aquatic Organisms

Dandan Zhang ¹^,² ,
Qi Wu ¹^,³ ,
Guangbo Qu ¹^,²^,³^,^* ,
Jianbo Shi ¹^,²^,³ ,
Guibin Jiang ¹

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摘要

人类活动释放的金属纳米颗粒不可避免地进入水环境中。大量研究表明,金属纳米颗粒会对水生生物产生生殖毒性和遗传毒性等,金属纳米颗粒还可能沿着食物链传递,对环境生物和人类健康造成威胁。细胞内金属纳米颗粒定量分析是研究金属纳米颗粒生物效应的重要基础。此外,单细胞之间存在异质性,具有特殊生理特性的细胞个体可能影响细胞群体的命运。而基于细胞群体平均值的定量分析则忽略了细胞个体的异质性,遗漏了对群落具有重要功能的细胞群体信息。因此,在单细胞水平上定量分析水环境中底层营养级的单细胞微生物细胞内金属纳米颗粒,对认识金属纳米颗粒与水生生物的相互作用,评估其进入食物链的潜在风险至关重要。本文梳理了已用于单细胞水生生物体内金属纳米颗粒的单细胞定量分析方法,阐述了它们的工作原理和在相关研究中的应用,总结了各方法的优缺点,期望为今后相关研究的方法选择提供参考,最后展望了该领域未来的研究方向。

Abstract

Metal nanoparticles released by human activities inevitably enter the aquatic environment. Numerous studies have shown that metal nanoparticles could induce reproductive toxicity and genetic toxicity in aquatic organisms. Furthermore, metal nanoparticles could be transmitted along the food chains which is a potential threat to human health. Quantitative analysis of intracellular metal nanoparticles is important for studying the biological effects of metal nanoparticles. In addition, there is heterogeneity among cells, and the individual cell with special physiological characteristics may influence or even determine the destiny of the cell population. However, most traditional methods for the quantitative determination of intracellular metal nanoparticles were based on the whole cell population whereas the heterogeneity of individual cells was neglected, which may result in the loss of significant information about cell populations that have important functions to the community. Therefore, the quantitative analysis of the intracellular metal nanoparticles in unicellular microorganisms, which locates at the bottom of the trophic level in the aquatic environment, is essential for understanding the interaction between metal nanoparticles and aquatic organisms and evaluating the potential risk of metal nanoparticles entering the food chain. In this review, we discuss the single-cell analysis methods for the quantitative determination of metal nanoparticles in aquatic unicellular organisms. The working principle and application of these methods and their pros and cons are summarized. This paper aims to provide a theoretical basis of the method selection for relevant studies in the future. Finally, we prospect the future research directions in this field according to the current research status.

Contents

1 Introduction

2 Quantitative methods based on fluorescence

2.1 Confocal laser scanning microscopy

2.2 Flow cytometry

3 Quantitative methods based on non-fluorescent microscopy

3.1 Scanning transmission electron microscopy

3.2 Hyperspectral imaging with enhanced darkfield microscopy

4 Quantitative methods based on mass spectrometry

4.1 Single cell inductively coupled plasma mass spectrometry

4.2 Mass cytometry

5 Conclusion and perspective

Graphical abstract

关键词

单细胞水生生物 / 金属纳米颗粒 / 单细胞分析 / 定量分析

Key words

unicellular aquatic organisms / metal nanoparticles / single-cell analysis / quantitative analysis

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张丹丹, 吴琪, 曲广波, 史建波, 江桂斌. 单细胞水生生物金属纳米颗粒的定量分析[J]. 化学进展, 2022, 34(11): 2331-2339 DOI:10.7536/PC220319

Dandan Zhang, Qi Wu, Guangbo Qu, Jianbo Shi, Guibin Jiang. Quantitative Analysis of Metal Nanoparticles in Unicellular Aquatic Organisms[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(11): 2331-2339 DOI:10.7536/PC220319

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1 引言

纳米材料具有尺寸小、比表面积大和量子尺寸效应等特点^[1]。这些独特的性质推动了其在各领域快速地发展和应用,例如,生物成像^[2]、纳米药物^[3]、抗菌剂^[4]、电池储能^[5]、传感器^[6]、催化剂^[7]等。在众多纳米材料中,金属纳米颗粒(包括金属、金属氧化物、合金或金属盐类)是生产量最大的纳米材料类别之一,它们同样被越来越多地应用到各类功能产品和消费品中^[8]。金属纳米颗粒越来越广泛地应用使其不可避免地被释放到水生环境中,并可能会对环境和人类健康造成潜在的威胁。研究表明金属纳米颗粒可能对水环境中的微生物^[9]、植物^[10]和动物^[11]产生毒性效应。而且金属纳米颗粒还可以在水生生物体内累积^[12⇓~14],有随食物链传递的风险^[15⇓~17]。

处在食物链底端的低营养级单细胞水生生物可能是金属纳米颗粒进入食物链的起始环节,这些单细胞生物细胞内金属纳米颗粒的定量分析是研究金属纳米颗粒与水生生物相互作用的基础,对金属纳米颗粒的安全性评价以及研发应用有重要意义。

目前多种技术可用于细胞摄取金属纳米颗粒的定量分析,例如,电感耦合等离子体质谱(Inductively coupled plasma spectroscopy,ICP-MS)、电感耦合等离子体发射光谱(Inductively coupled plasma-optical emission spectroscopy,ICP-OES)、石墨炉原子吸收分光光度法(Graphite furnace atomic absorption spectrophotometry)和液体闪烁计数器(Liquid scintillation counter)等方法^{[12,13,18,19]}。其中,基于ICP-MS的元素测量是目前应用较广泛的细胞内金属纳米颗粒定量分析方法^[20⇓~22]。

尽管上述定量方法已经得到广泛应用,但这些检测方法只能检测一个细胞群体中的金属纳米颗粒总量,对于单个细胞只能基于总量计算平均结果,不能分析金属纳米颗粒在单个细胞水平分布和累积的差异。然而,异质性是生物系统的特征,同源微生物细胞个体之间也可能有遗传差异、生化差异、生理差异和行为差异等^[23],如果忽略细胞个体特有的生理属性或摄取行为等特征的差异,则可能会遗漏对群落具有重要功能的细胞群体信息。因此,开发和应用单细胞水平的金属纳米颗粒定量分析方法十分重要。

近年来,在单细胞水平定量分析金属纳米颗粒的方法不断发展,单细胞分析技术逐渐成为进一步认识金属纳米颗粒生物效应的强大工具^[24,25]。本文根据现有单细胞水平的相关研究,总结了目前已用于单细胞水生生物细胞内金属纳米颗粒的定量分析方法,主要包括基于荧光定量方法、非荧光显微镜定量方法及基于质谱的定量方法,介绍了这些方法的基本工作原理、在相关研究中的应用(表1)以及优缺点(表2),并对该领域未来的发展方向进行了展望。

2 基于荧光的定量方法

荧光是某些化合物或分子具有的一种物理化学性质,已在单细胞分析中广泛应用。当特定波长的光照射到荧光分子(一般是存在多个共轭双键的有机分子)上时,光子被电子吸收,获得能量的电子由基态变为激发态,激发态的电子寿命很短,当电子由激发态返回至基态时,能量则以光子的形式释放出来,从而产生荧光^[26,27]。能自发荧光的金属纳米颗粒可以直接被检测,无自发荧光的金属纳米颗粒则可以通过荧光分子标记而被检测,根据被激发的荧光信号强度与浓度的相关性进行计算和定量分析^[28⇓~30]。标记的荧光分子可能位于纳米颗粒的表面,也可能在其内部^[30,31]。目前,激光扫描共聚焦显微镜(Confocal laser scanning microscopy,CLSM)和流式细胞仪(Flow cytometry,FCM)是常用的基于荧光的定量方法。

2.1 激光扫描共聚焦显微镜

CLSM是近几十年来在荧光成像领域应用较多的方法之一,是生物学研究中重要的研究工具。CLSM的工作原理:激光器发射特定波长的激光束,光束被放大经过扫描器内的照明针孔然后被聚焦成光斑,该光斑在物体表面上以光栅模式扫描,样品上被扫描到的点受到激发而发出荧光,荧光经检测针孔到达光电倍增管,然后通过数字转换器将从光电倍增管获得的电压迅速转换为数字信号,在计算机上显示成相应的图像^[32]。

CLSM可在单细胞水平上检测细胞内带有荧光特性的金属纳米颗粒。Nienhaus等^[33]利用CLSM探究了活HeLa细胞摄取D-青霉胺包覆的硒化镉/硫化锌量子点(Zinc sulfide shelled cadmium selenide quantum dots,CdSe/ZnS QDs)的动力学及胞内转运。Rothen-Rutishauser等^[29]基于CLSM评估了人肺泡上皮细胞(A549)对红色荧光染料ATTO 590标记的金纳米颗粒(Gold nanoparticles,AuNPs)的摄取,不同处理组中每个细胞可检测到约13~60个AuNPs。在我们最近的一项研究中,也利用CLSM对四膜虫(Tetrahymena thermophila)细胞中的CdSe/ZnS QDs进行了相对定量检测^[34]。

尽管CLSM可以在单细胞水平上检测细胞内金属纳米颗粒,并能够观察金属纳米颗粒在单个细胞内的分布,但是它仍然存在一些问题。例如,激光束可能对活细胞产生光毒性,在照明区域还可能会导致光漂白;CLSM的扫描速度较慢,对于单细胞检测通量较低^[24]。

2.2 流式细胞仪

FCM是一种简单的通量较高的分析方法,能够检测流动液体中单个细胞的光学特性^[26]。当细胞悬浮液通过狭窄的毛细管时,单细胞在毛细管中随液体逐一向前流动并被激光器检测。FCM可以捕获由特定激光激发的细胞内纳米材料上荧光分子的发射光,以及能够自发荧光的纳米材料的荧光信号。通过检测目标样本的荧光信号强度,可以实现单个细胞内纳米材料的定量分析^[35,36]。

Miao等^[37]利用FCM研究发现碲化镉(CdTe)量子点会在单细胞淡水藻Ochromonas danica细胞中累积。本研究组^[34]也利用FCM检测了T. thermophila对CdSe/ZnS QDs的摄取。

流式细胞仪检测时,与入射激光束成直角的侧面散射(Side scatter,SSC)信号与细胞内部的结构属性相关,其强度在一定线性范围内与细胞内纳米颗粒的含量成正比^[38,39]。因此,通过SSC的信号强度也可以对细胞内的纳米颗粒进行相对定量分析^[39,40]。例如,Gupta等^[41]通过SSC强度,检测草履虫(Paramecium caudatum)细胞中nTiO₂的含量,发现草履虫细胞中nTiO₂含量随nTiO₂暴露浓度增加而升高。

FCM方法简单易操作,可以进行较高通量和多参数的分析,还能对目标细胞进行分选,可以实现与细胞相互作用的金属纳米颗粒的定量分析。但是FCM不能区分细胞摄取的金属纳米颗粒和附着在细胞表面的金属纳米颗粒。此外,FCM也不能分辨细胞内颗粒的状态(如团聚、溶解等)。这类问题可以通过与电子显微镜技术结合来解决^[24]。

基于荧光的方法具有简单、依据荧光特异性识别金属纳米颗粒和实时非破坏性等优点,在单细胞生物学研究领域中有广泛的应用^[42]。但是荧光猝灭是检测过程中不可忽视的问题;另外还需要避免光学系统中其他光信号的干扰^[43],当多个荧光通道同时检测时,可能存在荧光光谱重叠,干扰较大的问题。

3 基于非荧光的显微镜定量方法

3.1 扫描透射电子显微镜(Scanning transmission electron microscopy,STEM)

STEM无需染色即可对细胞的超微结构进行高对比度成像,通过原子序数对比度可以对不同成分的纳米颗粒进行定性定量分析^[44]。当STEM处在扫描模式下时,场发射激发的电子束经过聚光镜和物镜光栏等聚光系统汇聚成原子尺度的电子束斑;扫描线圈控制电子束斑使其在样品上进行逐点光栅扫描;样品下方的探测器收集散射的电子,并且将接收的电子信号转变为电流,在计算机上显示对应的像点,逐点扫描,逐点成像。连续扫描完样品的一个区域后即可得到扫描透射的结果^[45,46]。

STEM可以对细胞中的金属纳米颗粒直接计数,或者根据金属纳米颗粒的大小、形状和密度将测量的每个细胞中的金属纳米颗粒面积转换为质量或数量浓度,从而对金属纳米颗粒进行定量。例如,T. thermophila暴露于nTiO₂ 8 h后,基于STEM检测到其食物液泡中摄取的nTiO₂质量为0.9 pg^[47]。在另一项基于STEM的研究中^[48],在镉浓度为50μg/mL的暴露条件下对Pseudomonas aeruginosa细胞中的CdSe QDs进行了定量分析。

虽然STEM可以对单个细胞内的金属纳米颗粒进行定量分析,但是该方法样品制备时间长、检测通量低、成本高、获取大量的数据较为困难。

3.2 高光谱增强暗场显微镜(Hyperspectral imaging with enhanced darkfield microscopy,HSI-M)

HSI-M是一种非破坏性的检测方法,在生物、环境等相关领域具有较大的应用潜力^[49]。相对于明场显微镜,暗场显微镜对比度更高,适用于常规明场显微镜无法观察的低对比度物体^[50,51]。

在HSI-M系统中,当入射光通过配置有暗场环的暗场聚光镜时,入射光的中心部分被暗场聚光镜的中心挡板遮挡,只有暗场聚光器边缘的光能够通过,形成环形光斜入照射到样品上,样品下方孔径小于聚光镜的物镜收集样品的散射光,并将光信号传递至暗场成像CCD(Charge coupled device)相机,然后透过狭缝到达光谱仪,从而获得样品的暗场图像和散射光谱^[52]。

HSI-M具有较高的灵敏度,可以通过其增强的暗场分辨单个金属纳米颗粒及团聚体与细胞基质的光谱,通过光谱的比对,提供纳米颗粒的组成和细胞内定位等信息^[49,53]。已有研究使用HSI-M对水环境中包含金属纳米颗粒在内的工程纳米颗粒的颗粒类型、尺寸、表面修饰以及含量进行了分析^[54]。Bucheli等^[55]基于HSI-M对T. thermophila细胞内的CdSe/ZnS QDs进行了定量分析。结果表明,每个T. thermophila细胞内的QDs含量差异较大,相对标准偏差在29%~227%之间。此外,通过HSI-M也对T. thermophila细胞内AgNPs、AuNPs、氧化铜纳米颗粒和nTiO₂进行了定量分析。但是该方法的样本检测通量也较低,分析时间较长。

非荧光的显微镜检测方法不仅能够对细胞内的金属纳米颗粒进行高分辨地定性和定量分析,而且能够区分细胞摄取或附着在细胞表面的金属纳米颗粒。但是显微成像参数(聚焦)^[56]、图像质量(信噪比)会影响这类检测方法的精确度;而且用于分析的细胞数量要足够多才能准确反映较大群体中的现象;图像处理算法的重复性等也会影响定量结果,因此,此类方法一般工作量较大且通量较低^[57]。

4 基于质谱的定量方法

质谱技术是一种强大的微量及痕量元素定性定量分析方法,具有灵敏度高、检测限低、线性动态范围宽、分析速度快等优点。基于质谱的分析方法能够直接检测目标元素,可以避免荧光带来的系列问题,近年来在单细胞分析领域得到快速发展和应用^[58,59]。

4.1 单细胞电感耦合等离子体质谱仪(Single cell inductively coupled plasma mass spectrometry, SC-ICP-MS)

十几年前,Houk等^[60]开创性的工作提出ICP-MS可用于单个细胞中的金属元素含量的测定,最近几年该技术得到了快速地发展和广泛地应用。SC-ICP-MS可用于研究金属纳米颗粒在单个细胞内的累积,是评估金属纳米颗粒对生命系统影响的重要方法^[61]。SC-ICP-MS系统主要配置包括三部分:一是能够将单个完整的细胞引入ICP-MS的进样系统;二是高灵敏的ICP-MS检测系统;三是数据分析系统。

SC-ICP-MS工作原理:通过注射泵或蠕动泵将细胞悬浮液输送到雾化室进行雾化,被液滴包裹的单个细胞随后进入等离子体被电离形成离子云,最后被质量检测器检测形成脉冲信号^[62]。脉冲信号代表细胞信号,信号强度与单个细胞中的元素质量成正比;信号频率与进样细胞浓度相关;而基线信号强度则代表细胞悬浮液中(细胞外)的元素浓度^[63,64]。因此,SC-ICP-MS不仅能够分析单个细胞内的金属纳米颗粒含量、细胞摄取的金属纳米颗粒总量、含金属纳米颗粒的细胞数量和单个细胞内的金属纳米颗粒数量,还可以分析细胞外溶液的元素浓度。

目前基于SC-ICP-MS的水生单细胞生物细胞内金属纳米颗粒的定量研究涉及细菌、藻类和原生动物等^[65⇓~67]。Madrid等^[65]采用SC-ICP-MS检测了金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和Escherichia coli两种细菌细胞内的碲(Te)纳米颗粒含量,其单个细胞内的Te检测限为0.068±0.008 fg。对于Staphylococcus aureus,其单个细胞中的Te含量范围为(0.77±0.22)~(12.80±5.58) fg;对于Escherichia coli,单个细胞中的Te含量范围为(0.30±0.13)~(12.43±4.36) fg。Lead和Merrifield等^[66]通过SC-ICP-MS检测发现,卵形隐藻(Cyptomonas ovate)暴露于AuNPs后,只有40%~50%的Cyptomonas ovate细胞吸收了AuNPs,其余细胞没有吸收AuNPs,SC-ICP-MS对单个C. ovate细胞内的Au检测限为6 ag。

Monikh等^[16]利用SC-ICP-MS研究了AuNPs在水生食物链(藻-大型溞-斑马鱼)的传递,结果表明单细胞水藻-羊角月芽藻(Pseudokirchinella subcapitata)细胞暴露于形状和粒径不同、但颗粒数量浓度相同(2.9×10¹¹个/mL)的金纳米材料后,检测到细胞中球形金纳米材料的金质量范围为20~1200 ag,棒状的为30~200 ag;对于100和10 nm的球形金纳米材料处理组,单个藻细胞内的颗粒数量分别为4.6×10⁷和5.6×10⁸;然后基于藻类定量分析的结果又对更高营养级的大型溞和斑马鱼摄取的金纳米材料质量和颗粒数量进行了定量分析。Leung等^[68]近期发展了双质量模式SC-ICP-MS,可以同时检测两个质量数,并用该方法对单细胞藻类C. vulgaris细胞中的Mg和Ag进行了定量分析。

SC-ICP-MS在定量分析细胞内金属纳米颗粒方面具有很大的应用潜力。但是SC-ICP-MS获取准确数据的前提是将单个细胞引入系统,避免两个细胞或多个细胞的聚集体被检测。目前,许多研究已致力于优化进样系统,解决这一问题。例如,基于液滴芯片的微流控和3D微流控装置可有效形成单细胞液滴^{[69⇓⇓~72]}。另外一种独特的三维螺旋毛细管阵列单细胞聚焦系统可以根据惯性力辅助实现高通量单个细胞的采样^[73,74]。此外,SC-ICP-MS还存在着雾化效率和传输效率较低的问题,因此也有部分研究聚焦于提高样品引入效率^[61]。

4.2 质谱流式细胞仪(Mass cytometry,CyTOF)

CyTOF结合了FCM和ICP-TOF-MS的优点,灵敏度高、准确度高、可以同时对多种金属元素进行定量分析、检测通量高、分析速度可以达到每秒500个细胞^[75]。CyTOF不仅能够直接检测细胞内的金属含量,还可以利用镧系金属同位素与分子探针(通常是抗体)结合,通过金属离子的含量反映目标生物分子的含量。多项研究证明CyTOF可准确检测单个细胞内的金属纳米颗粒,例如,人体免疫细胞、动物细胞和单细胞微生物中的AuNPs、AgNPs等^[76⇓~78]。

基于CyTOF技术检测水生单细胞生物细胞内的金属纳米颗粒的工作原理:细胞与金属同位素孵育后,细胞悬浮液在进样系统中以单个细胞通过管路,然后被雾化形成单细胞液滴并进入飞行时间质谱;细胞在等离子炬中被离子化,产生的离子云经过四极杆,此时非目标元素离子被去除,目标元素到达质量检测器被检测^[79]。

我们在近期的一项工作基于CyTOF建立了单个T. thermophila细胞内AuNPs含量检测方法,单个细胞中Au的检出限低至6.67 ag^[34]。T. thermophila细胞摄取AuNPs存在明显的异质性,单个T. thermophila细胞内金的信号强度范围为(295.0±128.9)~(766.7±289.1);该研究为水环境单细胞生物体内超痕量金属纳米颗粒的定量分析提供了有力的工具。

基于质谱的检测方法虽然已广泛用于单细胞分析,但这些方法具有破坏性,无法对细胞进行回收。此外,基于质谱的方法不能分析细胞中金属纳米颗粒的结构及形态,也不能区分细胞摄取的和细胞表面附着的金属纳米颗粒,需要结合成像或显微镜等其他技术来更全面地了解金属纳米颗粒与生物的相互作用。同时,细胞表面附着的金属纳米颗粒可以借助一些前处理方法去除,实现对细胞内金属纳米颗粒的准确定量分析。

5 结论与展望

基于单细胞技术定量分析水生单细胞生物体内的金属纳米颗粒是研究金属纳米颗粒与细胞相互作用的基础,有助于全面了解金属纳米颗粒的环境行为,为评估金属纳米颗粒的安全性提供科学依据。本文梳理了已用于定量分析单细胞水生生物体内金属纳米颗粒的方法,对各方法的工作原理和代表性研究进行了介绍,总结了各方法的优点和缺点,旨在为此类研究工作的方法选择提供参考。

基于荧光的方法能够提供多个参数信息,但它们是一种相对定量技术。此外检测带有荧光特性的材料时还需考虑荧光猝灭、光漂白、光谱重叠干扰等问题。

非荧光的显微镜技术能够实现细胞内金属纳米颗粒的定位和定量分析,可以获得金属纳米颗粒的亚细胞结构分布信息。但是显微镜技术存在检测通量低的问题,图像的质量、显微参数等因素可能会影响结果的可靠性。

基于质谱的检测方法可以准确定量分析细胞摄取的金属纳米颗粒。此外在检测细胞内极少量的元素时,质谱的灵敏度更高,这一优势也在单细胞水平上的研究中得到证明。但是质谱检测得到的是与细胞相关的元素的数据,无法区分细胞摄取或附着在细胞表面的金属纳米颗粒,也无法获取细胞和金属纳米颗粒的结构或形态信息,通常需要借助一些前处理手段去除细胞表面附着的金属纳米颗粒,来对细胞内的金属进行准确定量。此外细胞被离子化之后无法回收,对目标细胞不能进行分类。未来可以结合成像方法、电子显微镜和流式细胞术等技术,同时获取更多金属纳米颗粒与细胞相互作用的信息。

目前应用于单细胞水生生物细胞内金属纳米颗粒定量的方法仍然比较少。为了全面评估金属纳米颗粒的风险,在优化现有方法的基础上可以扩展应用其他技术方法。例如,表面增强拉曼光谱因为其高灵敏度、抗光漂白和样品需求量小等优点受到广泛关注^[80],已经用于在单细胞水平纳米材料定量分析和可视化分析^[81,82],可以考虑将其应用于单细胞水生生物体内金属纳米颗粒的定量分析。CyTOF仍是一种比较有前景的方法,可以开发出更多合适的金属抗体实现对生物效应和金属定量的同步检测。例如,基于铂(Pt)、钯(Pd)和铑(Rh)的同位素可以评估细胞的活力^[83⇓~85];非螯合金属试剂IdU(5-iodo-2-deoxyuridine)可以用于分析细胞周期^[86]等。结合成像技术能为单细胞技术提供更广阔的应用前景。例如,成像质谱流式细胞术和激光剥蚀电感耦合等离子体质谱仪成像技术,除了可以对金属纳米颗粒物进行定量分析外,也可以获得金属元素在细胞内的空间分布信息^{[87⇓⇓⇓⇓~92]}。单细胞引入的效率和检测通量通常是关注的重点问题,微流控和三维螺旋毛细管阵列单细胞聚焦系统有望为解决此类问题提供参考^[72,74]。这些单细胞分析方法的进一步扩展应用和优化可以促进对金属纳米颗粒与生物相互作用和机制的了解,为金属纳米颗粒的风险评估提供更全面的参考信息。

参考文献

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