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无抗生素纳米抗菌剂:现状、挑战与展望

漆晨阳 ,  涂晶

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (11) :2540-2560

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (11) :2540-2560 DOI: 10.7536/PC220332
综述
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无抗生素纳米抗菌剂:现状、挑战与展望

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Antibiotic-Free Nanomaterial-Based Antibacterial Agents:Current Status, Challenges and Perspectives

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摘要

耐药性细菌和生物膜相关的感染性疾病严重威胁全球公众健康。随着纳米技术在抗菌领域的渗透和发展,研发基于无抗生素的新型纳米抗菌剂在避免耐药性产生以及抗菌治疗方式的选择方面提供更多可能性。本文从细菌耐药性的产生机制出发,阐述利用纳米材料自身独特的理化性质,实现自体抗菌;作为纳米酶,利用类酶活性催化底物产生活性氧簇(ROS)等抗菌;随后讨论了构建随内源性/外源性环境刺激响应,以及协同多种新型治疗方式的智能纳米抗菌剂,实现高效抗菌。最后,提出了目前面临的挑战及临床应用前景,为开发更加安全、高效的纳米抗菌剂提供借鉴。

Abstract

Drug-resistance bacterial and biofilm-related infectious diseases pose a significant threat to the global public health. Focusing on the drug-resistance mechanisms of bacteria to antibiotics, we aim at presenting the research progress of nanomaterial-based antibacterial agents. This review starts with clarifying nanomaterials with unique physicochemical characteristics, which act as intrinsic antibacterial agents. Subsequently, we discuss nanomaterial-based artificial enzymes, which can kill bacteria with reactive oxygen species (ROS). Furthermore, nanomaterial-based multiple synergetic modality nanoplatforms are constructed to combat infections. These multifunctional antibacterial agents, either microenvironment-oriented or external stimulants responsive, coordinate new treatments for precise medication and integration of diagnoses and treatments. In addition, the challenges and clinical prospects of these nanomaterial-based antibacterial agents are discussed, providing new perspectives of developing safer and more efficient antibacterial agents.

Contents

1 Introduction

2 Drug-resistance mechanisms

3 Antibiotic-free nanomaterial-based antibacterial agents

3.1 Intrinsic antibacterial agents

3.2 Nanozyme

3.3 Intelligent responsive nanomaterial-based antibacterial agents

4 Conclusion and future perspectives

Graphical abstract

关键词

细菌耐药性 / 细菌生物膜 / 纳米材料 / 活性氧簇 / 协同抗菌

Key words

bacterial drug-resistance / bacterial biofilm / nanomaterials / reactive oxygen species / synergistic antibacterial

引用本文

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漆晨阳, 涂晶. 无抗生素纳米抗菌剂:现状、挑战与展望[J]. 化学进展, 2022, 34(11): 2540-2560 DOI:10.7536/PC220332
Chenyang Qi, Jing Tu. Antibiotic-Free Nanomaterial-Based Antibacterial Agents:Current Status, Challenges and Perspectives[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(11): 2540-2560 DOI:10.7536/PC220332

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1 引言

近年来,由细菌及细菌生物膜引发的一系列感染性疾病,包括肺炎、脑膜炎、败血症、龋齿、慢性感染等,严重威胁全球公共安全健康[1⇓-3]。自从1923年青霉素作为首个抗生素引入临床治疗以来,抗生素作为目前临床上用于治疗细菌及生物膜感染的最常用药物,至今已挽救了无数人的生命[4]。在给人类带来巨大福音的同时,由于抗生素的滥用和不规范使用,往往容易造成严重的毒副作用[5,6],如药物过敏反应、新陈代谢过程中引发脏器或中枢神经损伤;长期或大量使用广谱抗生素会抑制或杀灭对抗生素敏感的正常有益菌群,引发菌群失调,造成抵抗力下降;许多致病细菌对抗生素治疗并不敏感,或逐渐适应各类抗生素而产生耐药性(DR),使得治疗效果明显降低甚至无效[6]。而更为严峻的是,由于抗生素的滥用,造成越来越多具有多重耐药性(MDR)的“超级细菌”产生,严重威胁人类健康[6,7]。

据世界卫生组织(WHO)公布数据显示,预计到2050年,每年由耐药性细菌引发的相关感染将导致超过1000万人死亡[8,9]。当前,新型抗生素的研发面临周期长(约10~12年)、成本高等问题[10],而细菌耐药性的出现往往仅需要1~2年,因此尤为迫切需要一种具有高效、持久和安全的“理想抗菌剂”(不涉及抗生素)以应对日益复杂和顽固的细菌感染性疾病,以克服传统抗生素治疗带来的诸多弊端[11]。

随着纳米技术在抗菌领域的渗入和不断发展[1,6,12],纳米材料逐渐用于替代抗生素,基于纳米材料的新型抗菌剂(即纳米抗菌剂)的开发和研究在过去十年发展迅速(图1)。

纳米抗菌剂不仅具有广谱抗菌、高效和低毒等先天优势,还能结合多种手段实现协同抗菌,极大降低细菌耐药性的产生[2,6,13]。具体表现在,利用纳米材料本身具有的独特理化性质[14,15],如尺寸[16]、形状[17]和表面性质[18,19]等,破坏细菌细胞膜或干扰细菌正常生理活动而实现自体抗菌[20];或利用某些纳米材料具有的类酶活性[21,22],通过调节ROS水平(如,类过氧化物酶POD),破坏细菌生物膜(如,类脱氧核糖核酸酶DNase)等方式实现杀菌;或构建基于纳米材料的智能响应平台[23],其分为感染微环境响应(pH、酶、过氧化氢H2O2等)[24]和物理刺激响应(光、超声、磁等)[25⇓~27]。纳米抗菌体系的构建主要通过负载各类药物或通过掺杂、复合、表面修饰等方式[28⇓⇓~31],基于多种策略如药物治疗[32]、光热治疗(PTT)[33]、光动力治疗(PDT)[34]、气体治疗[35]、化学动力治疗(CDT)[36]、声动力治疗(SDT)[26]等,以单一/联合治疗方式特异性地作用于病灶,高效抗菌,清除细菌乃至根除生物膜,减少毒副作用,最大程度避免细菌耐药性的产生[37]。

本文选取近五年来(以2020和2021为主)的相关工作,综合阐述具有代表性的基于无抗生素的纳米抗菌剂的研究成果,探讨其抗菌机制以及面临的挑战,展望今后的发展趋势。

2 细菌耐药性的产生机制

细菌耐药性是指细菌对抗菌药物的相对抵抗性,即对抗菌药物不敏感或者随着反复用药使其敏感性降低,最终导致治疗无效[38,39]。

通常认为,细菌耐药性主要通过:(I)修饰细胞壁,如改变细胞壁的通透性,抑制抗生素的摄取[40];(Ⅱ)过度表达钝化酶[2],降解抗生素,使之失活;(Ⅲ)改变抗生素作用靶点的结构和数量[41],减少抗生素和靶点的结合;(Ⅳ)过度表达外排泵,将药物泵出,使胞内药物的浓度降低至无效水平[41];此外,细菌还可通过(V)形成一种具有群体性保护生存状态的细菌生物膜[42],以抵御抗生素或免疫物质的渗入,降低对抗生素的敏感性(图2a),极易诱发细菌产生耐药性[6]。据报道,用于清除细菌生物膜的抗生素剂量可达到浮游态细菌的1000倍以上,而目前人类65%以上的细菌感染性疾病都与生物膜有关[42,43]。

细菌生物膜的形成是一个动态过程[42,44],即浮游态细菌与物体表面的接触和粘附,细菌再通过释放自诱导物(AI)的信号分子诱导同类细菌聚集,同时嵌入到自身分泌的胞外聚合物(EPS),即由多糖、蛋白和核酸等构成的基质中,再逐渐聚集成细胞群落,形成成熟的生物膜,以及细菌脱落与再定殖的循环(图2b)[45,46]。细菌通过释放AI来实现细胞间的通信过程,即群体感应(QS),对种群密度进行调节,控制毒性因子的产生,促使生物膜形成和成熟等[43]。生物膜中的EPS作为一种有效的物理和代谢屏障,能抵御抗生素渗透[47];限制膜内细菌移动,为细菌间的耐药基因的传递提供便利;细菌高密度的生长促进了应激反应,诱导抗生素降解酶的产生[6]。

3 无抗生素纳米抗菌剂

近年来,纳米抗菌剂以其独特的优势备受关注,已成为研发“理想抗菌剂”的突破口,有望替代抗生素应用于抗菌治疗[6]。纳米抗菌剂能避开细菌产生耐药性的途径,可通过其内在抗菌活性[48],或利用类酶活性催化底物实现抗菌[49]、或靶向抗菌抑或外界辅助协同抗菌[50]。

纳米抗菌剂能通过多种作用机制实现高效抗菌(图3)[1,6]:由于小尺寸效应,纳米材料具有较高的表面能,容易吸附并沉积在细菌表面,造成细胞膜破裂[2];或与膜转运蛋白外排泵作用,抑制外排泵的功能[51];某些金属纳米粒(NPs)能释放离子(如锌离子Zn2+、铜离子Cu2+、银离子Ag+),破坏细胞壁/膜结构[52],或与胞内物质反应生成微溶盐类,抑制跨膜电子传输链;在与细菌相互作用的过程中,容易产生ROS[53],或对感染微环境或外界刺激响应,产生ROS、一氧化氮(NO)气体、热等效应,对胞内重要组分(如DNA、蛋白和脂质等)造成损伤,干扰细菌正常生理代谢过程,最终导致细菌死亡[23]。

3.1 自体纳米抗菌剂

采用一定的制备方法或经过进一步修饰可以获得具有抗菌活性的纳米材料,即自体纳米抗菌剂(INAA)。INAA利用纳米材料独特的理化性质,无需外界响应实现高效抗菌,下文将分金属基、无机非金属基、有机纳米材料三部分进行详细阐述。

金属基纳米材料 Ag、金(Au)、Cu等纳米材料具有广谱杀菌能力,不易诱发细菌耐药性,在抗菌领域备受关注[52]。近年来,为增强抗菌效果以及降低自身毒性,在制备过程中对其进行掺杂或表面功能化等是常采用的手段[56,57]。Banerjee等[58]以槲皮素为稳定剂和还原剂,制备了球状的Ag-Au杂化NPs(AgAu NP),粒径约40 nm。Au的掺入,增强了AgAu NP的抗菌活性,从而避免过量使用Ag带来的毒性。选取六种DR细菌,对AgAu NP进行了抗菌性能测试。与用相同方法制备的Ag NPs相比,AgAu NP的最低抑菌浓度(MIC)减少2.5~10倍,能有效抑制革兰氏阴性菌G-(MIC: 10 μg/mL)和革兰氏阳性菌G+(MIC: 20 μg/mL)。AgAu NP通过在G+和G-的内部产生ROS,造成氧化应激,同时破坏细胞壁等实现杀菌。此外,AgAu NP能抑制生物膜以及减少细胞内的感染(成纤维细胞:70%和单核细胞:90%)。在浓度低于50 μg/mL,AgAu NP对正常细胞并无显著性毒性,远低于使用强还原剂硼氢化钠(NaBH4)制备的Ag NPs (20 μg/mL),生物相容性提高了2倍以上。

Cu的获取成本低,作为人体必需微量元素之一,具有良好的生物相容性[59]。Lu等[60]采用温和的方法,以茶氨酸肽为模板,合成了铜簇(CuCs),粒径<2 nm。与Cu NPs相比,CuCs具有更强的抗菌活性,在极低剂量(200 μmol/L)下表现出广谱杀菌能力;体外细胞毒性实验表明,几种正常细胞在CuCs(400 μmol/L)处理后,均具有96%以上的存活率。研究表明,CuCs能够破坏细菌壁结构,同时能抑制谷胱甘肽还原酶(GR)蛋白活性,导致谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽二硫化物(GSSG)比值紊乱,导致ROS大量产生并最终导致细菌死亡。通过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染ICR小鼠模型验证,CuCs具有和抗生素(莫匹罗星和万古霉素Van)同样的抗菌治疗效果。

Tzanov等[61]以Ag NPs为模板,用带氨基的纤维素(AM)和酰基转移酶(AC),对其进行逐层(LbL)修饰,制备了Ag@AM_AC NPs。AC作为一种QS猝灭酶(QQE),能降解细菌细胞外环境中的QS信号,抑制细菌生物膜[62,63]。Ag NPs、AM以及AC三者间协同作用,使其与Ag NPs相比,对G-铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的抗菌活性提高了4倍。当Ag@AM_AC NPs的浓度比Ag NPs低8倍时,对QS调节的毒力因子的抑制率为45%,并使P. aeruginosa生物膜的形成减少了100%,显示出较强的抗菌和抗细菌生物膜活性。

无机非金属基纳米材料以碳(C)为主要成分的碳量子点(CQD)因其特殊的结构特征和物理化学性质、相对良好的生物相容性,是极具潜力的抗菌剂[64]。Han等[65]利用双季铵盐(BQAS)作为C源和氮(N)源,通过一锅法制备了N掺杂的CQD(N-CQDs),其表面带正电荷,能通过静电作用黏附到细菌细胞膜表面,增加膜通透性,促使N-CQD穿透细胞膜,同时诱导产生ROS,降解DNA。研究表明,N-CQD(10 μg/mL)能杀死MRSA而不诱导产生耐药性,并抑制细菌生物膜的形成。与小分子BQAS相比,N-CQDs展现出更强的抗菌活性,能应对更复杂的感染情况。

表面带正电荷的NPs容易引发溶血和细胞毒性[3]。为此,Zhang等[66]设计和制备了带负电的硫(S)QDs,作为一种高效的广谱抗菌剂应用于对抗体内外的DR细菌。采用自上而下的两步合成法,首先利用聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)作为封端剂,在碱性环境下形成PSS稳定的S NP(PSS-SNPs);再经过H2O2氧化刻蚀,即可获得粒径<2 nm的带负电荷的SQDs(PSS-SQDs)。研究表明,PSS-SQDs主要通过破坏细菌的膜系统以及元素S通过干扰细菌的代谢过程和催化产生ROS,发挥抗菌活性。表面所带负电荷赋予SQDs优异的血液相容性以及低毒性,使其在临床上极具应用潜力。

有机纳米材料与无机纳米材料相比,有机纳米材料具有更高的生物安全性,能通过巧妙的分子设计实现对其表面进行各类官能团修饰[67,68]。如表面含有胺基、胍基等阳离子基团的NPs[69,70],能通过伯胺的质子化作用,与细菌表面带负电的磷脂高效结合,通过破坏细菌膜结构的完整性等方式高效杀菌,而不易产生细菌耐药性[68]。Feng等[71]设计并合成了一种新型具有疏水骨架和修饰有大量伯胺基团的亲水侧链的低分子量聚合物(PDCP)。PDCP能通过自组装形成PDCP NPs,有效增加正电荷密度,能高效杀菌G-而不引发细胞毒性。研究表明,PDCP-NPs是通过破坏细胞膜结构,使内容物流出杀灭细菌的。PDCP-NPs延续了抗菌肽(AMP)的高效与低耐药性的优势,同时克服了AMP具有的高细胞毒性的缺点。

Cai等[72]采用绿色高效的KOH/尿素体系,均相合成了一系列季铵化几丁质(QC)和季铵化壳聚糖(QCS)衍生物(图4),并系统研究了它们的结构-性质关系,包括抗菌性能、血液相容性和生物相容性。研究表明,QC或QCS的季铵化度(DQ)和脱乙酰度(DD')的适当匹配是平衡抗菌性和细胞毒性的关键。QCS-2(DQ约为0.46,DD'为82%)为优化的抗菌药物,具有有效的广谱抗菌性能、良好的细胞相容性,能有效抑制细菌生物膜的形成和清除成熟细菌生物膜。

3.2 纳米酶

纳米酶是一类具有酶催化活性的纳米材料,具有低成本、理化性质稳定、能大量制备生产等优势[73]。2007年Yan等[74]首次发现Fe3O4 NPs具有类POD活性,为开发高效低毒的纳米抗菌剂提供了契机。纳米酶通过发挥各种类酶活性(如类POD、氧化酶OXD、DNase等),调节ROS水平,破坏细菌或生物膜的重要组分(蛋白质、核酸等),高效灭菌以及破坏生物膜[75]。根据酶活性来源的不同,纳米酶主要可分为两类:纳米材料自身具有的类酶活性、纳米材料与天然酶(或其酶活性基团)整合后构建的纳米杂化酶[75,76]。

Wang等[77]制备了小尺寸(~20 nm)的Cu2WS4纳米晶(CWS NCs),同时具有OXD和POD活性,其上的Cu原子与细胞壁上的氨基酸残基存在金属离子配位,与细菌表面具有结合良好的亲和力,能附着在细菌表面。CWS NCs在较低浓度下(<2 μg/mL),通过级联催化氧气(O2)-H2O2-羟基自由基(·OH),能对G-和G+,如金黄色葡萄球菌(S. aureus)、大肠杆菌(E. coli),且对MRSA具有99.999%的灭活率,杀菌效率远高于Ag NPs、TiO2 NPs、Van和达托霉素。

DNase可以通过靶向和水解胞外DNA(eDNA)来分解生物膜,然而天然DNase的价格昂贵、稳定性差[78],Qu等[79]利用铈(Ce)配合物(DNase模拟物)和铁(Fe)基金属有机骨架MOF:MIL-88B(Fe)(POD模拟物)结合起来,构建一种具有协同双重酶模拟活性的纳米酶(MOF-2.5Au-Ce),用于清除成熟生物膜和细菌。MOF/Ce基纳米酶中,与MOF接枝的Ce配合物通过类DNase活性,催化eDNA水解;掺杂Au的MOF(MOF-2.5Au)展现出增强的类POD活性,不仅分散了生物膜,快速杀死细菌,还避免了细菌的重新定殖和生物膜的复发。

Wang等[80]首次成功合成双金属氧化物Cu1.5Mn1.5O4笼状框架纳米球(CFNSs),具有增强的三重酶活性,即OXD、POD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)。通过气体辅助的软模板溶剂热法,制备Cu-Mn-OH空心微球的前驱体;再进行煅烧,即可快速获得Cu1.5Mn1.5O4 CFNSs。该方法能简单和快速地获得Cu1.5Mn1.5O4 CFNSs,其分散性好,尺寸均一,且具有特殊的介孔空腔结构,满足实际应用需求。由于活动边缘位点的暴露增加,可显著促进ROS的产生,高效杀灭细菌。

巨噬细胞捕获并吞噬病原菌后,产生丰富的局部ROS,迅速杀死细菌[81]。巨噬细胞的溶酶体内含有丰富的POD,能大量产生ROS。这些POD酶主要由含血红素的催化位点组成,在Cl-和H2O2存在下,可产生剧毒的次氯酸(HClO)和其他类型的ROS[82]。为模拟巨噬细胞“捕获和杀死”过程,Cheng等[81]设计了具有模拟血红素的原子催化中心的刺猬人工巨噬细胞(Fe-Art M),对抗MRSA。Fe-Art M可以通过刺猬形态有效捕获和杀死MRSA,并以其Fe2N6O催化中心局部大量生成超氧阴离子(·O2-)和HClO(图5)。Fe-Art M(8 μg/mL)和H2O2(100 μmol/L)能高效对抗MRSA,能快速促进兔皮肤上细菌感染的伤口愈合。

此外,天然酶通过掺杂于MOF中以形成纳米杂化酶,MOF能保护天然酶的结构和功能,同时能实现酶与MOF金属协同催化作用[74,75]。Kuang等[83]基于类芬顿催化活性的Cu-MOF(CuBDC),将葡萄糖氧化酶(GOx)和L-精氨酸(L-Arg)共封装于其中,生成L-Arg/GOx@CuBDC(图6)。通过葡萄糖响应,发生双级联反应,首先GOx催化葡萄糖产生H2O2,随后ROS级联反应中,H2O2通过Cu-MOF介导的类芬顿反应快速产生大量的ROS(如·OH和·O2-),同时活性氮(RNS)级联反应中,L-Arg被H2O2氧化成NO,NO与·O2-反应生成更具毒性的过氧亚硝酸根离子(ONOO-),在低剂量(E. coli:38 μg/mL;S. aureus:3.8 μg/mL)下,即可将>97%的细菌灭活。

类似地,Zhu等[84]将GOx与辣根过氧化物酶(HRP)共同包裹在ZIF-8内,随后丝状温度敏感蛋白Z(FtsZ:细菌分裂过程中必不可少的蛋白质)、反义寡核苷酸(ASO)通过静电相互作用紧密附着表面,制备出GOx&HRP@ZIF-8/ASO NPs。利用体系中的级联酶反应,可将H2O2催化产生·OH,破坏细菌膜并诱导细菌凋亡。同时,FtsZ ASO引发了FtsZ的下调,并抑制该基因的表达,具有更优越的杀菌能力。

3.3 智能响应纳米抗菌剂

近年来,针对细菌以及细菌生物膜感染部位的特殊微环境[85],以及借助外界条件(如光、声、磁等)的激发产生抗菌作用分子[86],通过合理设计和制备具有感染微环境/外部刺激响应、协同多种新型治疗方式的智能化纳米抗菌剂,用以对抗更复杂生物环境的细菌感染,精确靶向感染部位,实现按需给药,降低药物的毒副作用,有助于提高整体治疗效果[23]。

3.3.1 感染微环境响应

感染微环境是指病原体本身以及在宿主感染部位生长或持续存在的直接环境,如细菌生物膜[85]。研究认为,细菌感染部位与正常组织部位有着显著区别:感染病灶(pH值约为5~6.5)相比正常组织部位(pH值约7.4),呈现微酸性环境[87];过度表达特异性酶,如明胶酶、透明质酸酶(Hydase)等[88];高水平的H2O2、硫化氢(H2S)或GSH[28]。由此,设计感染微环境刺激响应性的智能抗菌剂是近期的研究热点(表1)。

pH响应 细菌感染微环境通常呈现酸性,细菌生物膜表面呈现负电荷,此外,生物膜中结构复杂致密,难以渗透[89]。尺寸小、带正电荷NPs具有更好的渗透和靶向细菌生物膜的能力,但是极易在血液循环中被免疫细胞识别和清除,难以发挥最大治疗效果[87]。因此,如何使纳米抗菌剂在生物膜中有效渗透和保留是清除细菌生物膜的一大难题。

He等[92]合成了pH响应性Ag纳米粒子簇(AgNCs),利用含有原酸酯链段的功能聚合物作为稳定剂。在暴露于细菌感染微环境下,原酸酯片段在低pH环境中水解,造成AgNCs塌陷,释放了大量的Ag+,快速杀灭细菌,同时释放出的多个Ag NPs,由于缺乏稳定剂的保护,使得Ag NPs更具疏水性,可以进一步聚集在一起形成不均匀的Ag NPs,在细菌周围组装,重组后进行可持续抑制/杀灭细菌。

对NPs表面修饰pH响应的高分子材料,是降低自身毒性以及提高穿透细菌生物膜能力的一种常用手段[95]。Ling等[90]合理设计了由自组装的极小银纳米簇(AgNCs)和pH敏感电荷反转配体聚(乙二醇)-聚(氨基丙基咪唑-天冬氨酸)(PEG-PSB-PALA)组成的pH响应性纳米抗菌剂(rAgNAs)(图7)。表面带负电荷的rAgNAs具有高胶体稳定性,通过长时间的体内循环逐渐在生物膜感染部位积累。酸性微环境进而引发PEG-PSB-PALA的咪唑基团发生质子化,导致静电斥力剧增,诱导rAgNAs分解,同时加速Ag+的浸出,高效杀菌。

类似地,Luo等[91]将羧基甜菜碱(CB)基团通过二硫键修饰在Ag NPs的表面,形成AgNPs-LA-OB。在正常生理条件下,AgNPs-LA-OB的表面羧基去质子化,从而形成具有两性离子的Ag NPs;在酸性环境中,羧基的质子化会产生带正电荷的Ag NPs,从而增强NPs和细菌的相互作用。此外,Li等[98]通过依次用聚多巴胺(PDA)、Ag、PDA和乙二醇壳聚糖(GCS)修饰Fe3O4 NPs,开发出可移除的光热抗菌“温糊”纳米剂(FePAgPG),用于龋齿的治疗。FePAgPG中修饰在表面的GCS具有pH响应活性,在酸性微环境,体系带正电,有效靶向病原菌;随后在近红外光(NIR)照射下,Ag释放Ag+,光热剂(PDA和Fe3O4)实现光热转换,实现协同抗菌,在10min内能杀灭95%的致龋菌Streptococcus mutants(S. mutants),最后,NPs能被磁场去除。

Hu等[94]合成了具有酸可裂解侧链的两亲性二嵌段共聚物P(GEMADA-co-DMA)-b-PBMA,再负载疏水性光热剂长沙红(CS),制备了pH响应的笼形胍纳米粒子(CGNs)。在生理条件和血液循环中,CGNs表面的胍基偶联上酸可裂解基团,呈负电,展现出良好的生物和血液相容性;一旦被动靶向至感染部位的酸性环境下,带正电荷的胍基团暴露,赋予CGNs深度穿透和高效细菌黏附的特性。随后在NIR下,CGNs中封装的CS产生显著的热量,有效根除生物膜。Zhao等[108]设计了pH响应/酶级联反应的纳米抗菌平台。将前药分子L-精氨酸(L-Arg)修饰β-环糊精(β-CD)形成多臂状亲水嵌段β-CD-Arg,而pH敏感的线型二茂铁封端乙缩醛修饰的麦芽七糖(Fc-AcMH)用作疏水部分,β-CD空腔与二茂铁之间的主客体相互作用提供两亲超分子,通过静电相互作用嵌入葡糖淀粉酶(GA)和GOx,形成Arg-CD-AcMH+GOx/GA。当到达酸性微环境时,乙缩醛键断裂并释放麦芽七糖,继而被GA水解生成葡萄糖,再被GOx催化生成H2O2,最后H2O2氧化L-Arg中的胍产生NO,破坏生物膜,杀灭细菌。

此外,针对某些特殊环境中的细菌,如在处于胃液的强酸性(pH值约0.9~1.5)环境下的幽门螺杆菌[109],Tan等[110]开发了一种pH响应型纳米酶PtCo@Graphene(PtCo@G)。PtCo@G的表面修饰C18-PEGn-Benzeneboronic acid(CPB),形成PtCo@G@CPB,用以靶向细菌,G保护PtCo合金内核的性能不受外部环境的干扰。在pH值约0.9~1.5时,PtCo@G的类OXD活性能够被稳定地激活,催化ROS的产生,选择性地杀灭细菌。在肠道中性pH下,PtCo@G的氧化酶活性被抑制,对正常组织和共生菌群副作用小。

酶响应 细菌感染微环境通常富含细菌分泌的酶(如明胶酶、Hydase等)[24]。Liu等[107]将钌(Ru)络合物功能化的硒钠米粒子(Se NPs)负载在明胶纳米颗粒(GNPs)中,外层包覆红细胞膜(RBCM),形成Ru-Se@GNP-RBCM。Ru-Se@GNP-RBCM能避开免疫细胞,通过EPR效应在感染部位蓄积,随后细菌分泌的明胶酶会降解GNPs,使Ru-Se NPs响应释放,黏附在细菌细胞壁上,与细菌膜相互作用,产生ROS,破坏膜的结构完整性,导致细菌内容物泄漏,同时基于Ru络合物的强烈荧光,具有实时体内成像效果。

为了实现NPs中抗菌剂的控制释放或降低NPs毒性,透明质酸(HA)经常用来包覆NPs[57]。Liu等[104]用HA修饰负载过氧化氢前药AA的介孔Ru纳米载体,随后用预涂有环丙沙星(CIP)修饰的二氧化钼(MoS2)纳米片作为催化剂,结合在外表面,形成酶响应递送抗菌系统(AA@Ru@HA-MoS2)。其中CIP用于靶向细菌,当体系到达细菌附近时,可被靶细菌分泌的Hydase降解,迅速释放AA,再利用MoS2的类POD的催化活性,将AA转化为·OH,高效杀灭目标细菌。此外,介孔Ru NPs在NIR下进行光热转化从而实现化学光热的协同作用,消融细菌生物膜,加快局部伤口感染的修复。而Chen等[106]基于上转换NPs(UCNP),依次修饰致密SiO2和树枝状介孔SiO2,分别用于负载光敏剂(PSs)亚甲蓝(MB)和溶菌酶(LYZ),随后将HA和聚赖氨酸(ε-PL)逐层组装在其外表面,合成了UCMB-LYZ-HP。在感染微环境下,Hydase降解HA,释放LYZ。在980 nm照射下,MB实现PDT,协同消除MRSA(MRSA活力降低>5 log10)。

高H2O2或H2S 细菌感染部位常伴随着高水平的H2O2或H2S,研究表明,几乎所有细菌都能通过胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)、胱硫醚-β-合成酶(CBS)或3-巯基丙酮酸硫转移酶产生H2S,保护细菌免受氧化应激的伤害[111]。通过抑制H2S的产生,能减少细菌耐药性。Dong等[103]构建了基于Cu2O NPs的新型诊疗平台。通过原位注射后,Cu2O NPs能与内源的H2S迅速反应生成Cu9S8 NPs,可作为NIR-II光声造影剂,在1060 nm照射下对炎症组织成像。此外,Cu9S8 NPs在1060 nm照射下,H2S激活的PTT具有优异的抗菌性能。同时,Cu2O NPs能有效催化H2O2,通过类芬顿反应产生抗菌性强的·OH,破坏细菌细胞膜。

Zhang等[102]提出了一种空间选择性的CDT策略,通过制备微环境响应(pH和H2O2)的双过渡金属(Fe和Cu)基纳米材料,即亚稳态CuFe5O8纳米立方体(NCs)作为智能的芬顿反应催化剂,用于对抗植入物的相关感染(图8)。CuFe5O8 NCs的抗菌活性能随着微环境中的pH值和H2O2浓度变化。在生物膜酸性微环境中,CuFe5O8 NCs能催化H2O2产生高水平的·OH,有效裂解eDNA,破坏生物膜的致密结构;在生物膜之外(pH较高和H2O2浓度较低),如感染病灶边缘,CuFe5O8 NCs产生低水平的·OH,逆转生物膜周围的免疫抑制微环境,有效激活局部巨噬细胞,清除破损的生物膜和漂浮的细菌。

3.3.2 外部刺激响应

部分纳米材料在光、超声(US)、磁和微波(MW)等外源能量激发下,具有优异的光热、光动力、声热、声动力效应等,不易产生细菌耐药性,在抗菌领域展现出极大的应用潜力[34]。因此,利用纳米材料的特殊性能,构建具有光、声、磁等外部(单一/多重)刺激响应,同时协同其他抗菌手段(抗菌药物、气体疗法等)的智能纳米抗菌剂,是目前研究的热点之一[33,112]。

光响应 基于纳米材料自身独特的光学性能或结合PSs、光热剂等的纳米抗菌剂,用于由一定波长的光介导的治疗策略,主要涉及PTT、PDT、气体疗法等[113]。

PTT 利用具有较高光热转换效率的纳米材料,如PDA、硫化铜(CuS)、MoS2等,在外部光源的照射下将光能转化为热能,产生局部高温使细菌的蛋白质/酶变性,引起细菌的不可逆消融,抑制其基本的细胞内代谢[33]。PTT具有时空可控、非入侵式、避免产生细菌耐药性的优势[114]。黑磷(BP)作为一种新兴的二维(2D)层状材料[115],具有宽吸收光谱(可见光-NIR区)和高量子产率,在NIR激发下,具有较高的光热转换效率。Patir等[115]将表面活性剂辅助化学还原方法合成的单分散Au NPs锚定在其BP纳米片上面,形成BP/Au纳米复合材料。研究表明,BP/Au对粪肠球菌(E. faecalis)具有优异的光热抗菌和抗生物膜活性。

PDT 利用PSs和适当波长的激发光源相互作用产生ROS(1O2为主),对细菌造成氧化损伤,从而实现杀菌目的的非抗生素新手段[116]。由于PSs与细菌之间没有特异性的靶向相互作用,利用PDT抗菌不易引起细菌耐药性。然而,多数PSs具有疏水性,如二氢卟吩e6(Ce6),在生理条件下容易自发聚集,严重降低1O2产率,1O2半衰期短,难以发挥理想的抗菌效果[117]。因此,通常利用纳米载体[118],如MOFs、介孔SiO2等负载PSs,使其均匀分散在载体的孔隙中,能有效解决上述问题[119,120]。例如,Pal等[121]利用ZIF-8负载疏水性PSs方酸菁染料(SQ),增强其对DR细菌以及生物膜的PDT效果。此外,新型PSs的设计和开发提供一条新思路,Liu等[122]首次报道了一种基于聚集诱导发光(AIE)的细菌嵌入式光敏剂(TBD-anchor),由具有AIE特征的1O2发生单元以及靶向细菌膜的三季铵盐阳离子基团两部分构成。TBD-anchor通过疏水和静电双重作用靶向细菌膜,在白光照射下高效产生1O2,实现杀菌。研究表明,TBD-anchor具有广谱杀菌作用,在低浓度(<5 μmol/L)条件下,对E. coli、S. aureus和MRSA都显示出超过99.9%的杀菌效率。在低白光剂量(25 mW/cm2,10min)下,TBD-anchor(800 nmol/L)能杀死99.8%MRSA,具有超强的多药耐药菌抗菌效果。此外,开发具有光催化活性的纳米材料作为PSs,包括C基材料、MoS2、BP、卟啉基MOF(PCN-224)等,以在激光激发下产生ROS,同样显示出治疗细菌感染的巨大潜力[123,124]。

气体治疗 利用信号分子如NO、一氧化碳(CO)、H2S等实现抗菌的气体疗法,具有低毒高效的特性[125]。其中,NO能有效分散细菌生物膜,抑制细菌生物膜的形成[126],NO自由基(NO·)及ONOO-和三氧化二氮(N2O3)能诱导脂质过氧化和DNA脱氨等,导致细菌细胞膜破裂和代谢功能障碍[127]。然而,气体治疗的抗菌效果通常受气体释放的位置、浓度等因素影响,将外源性NO供体(NO气体释放分子,NORMs)和纳米平台结合,开发精准光响应可控释放纳米治疗平台是近期的研究热点[128]。

Hu等[129]制备了一种香豆素基的NO供体photoNORM(CouN(NO)-R),能在钯(Ⅱ)四苯基四苯并卟啉(PdTPTBP)的催化下,被红光(670或700 nm)激发,发出荧光并释放NO(图9a)。为提高CouN(NO)-R和PdTPTBP在水中的溶解度,将其共同共价结合到聚合物胶束纳米粒中(50~70 nm)。利用皮肤脓肿模型验证,NO释放胶束可以有效治疗P. aeruginosa感染,根除细菌病原体并促进伤口愈合。随后,他们[130]制备了首个释放NO/CO的供体,将释放NO的N-亚硝胺基团共价接枝到释放CO的3-羟基黄酮(3-HF)衍生物上,3-HF的残基作为光吸收天线,在可见光照射下,促使NO和CO共同释放(图9b)。为提高供体的水溶性,通过供体与可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法制备了PCNO嵌段共聚物,在水相自发形成表面带负电的PCNO胶束。研究表明,NO和CO的协同作用显著增强细菌膜的通透性,表现出优于单一气体治疗的抗菌效果。PCNO表面带负电,使其血液相容性好,对正常哺乳动物细胞无明显毒性。此外,在小鼠皮肤伤口MRSA感染模型中,PCNO不仅能有效根除病原体,显示出比Van更好的治疗效果,同时还能促进伤口愈合。

然而,光响应的单一治疗方式(如PTT、PDT、气体治疗等)往往受到各种限制,如激发光源波长短,穿透深度有限,并且单独利用PTT抗菌,容易造成周围组织的过热损伤[33];在PDT中,乏氧微环境导致ROS产生不足,同时ROS半衰期和扩散距离短等问题使其难以发挥理想的治疗效果[34];气体疗法所利用的气体分子(NO、CO等)半衰期短、作用缓慢等缺点影响其治疗效果[128]。因此,通过协同光响应的多种治疗机制,开发新的治疗模式,是实现高效抗菌的有效途径[131]。在本节中,总结了近期多种疗法相结合的协同抗菌策略(表2)。

气体治疗协同PTT 气体治疗的效果高度依赖于气体浓度,通过协同光疗,可以有效控制气体释放的位置、时间和剂量,有助于整体提高对细菌感染的治疗效果[132]。Gu等[133]构建了一种时空可控的NO释放纳米平台,在NIR(808 nm)激发下,实现PTT/NO的协同抗菌。α-环糊精(α-CD)对MoS2纳米片改性(MoS2-α-CD),再通过疏水作用将热敏NO供体(BNN6)负载,即可获得MoS2-BNN6。当MoS2-BNN6被细菌捕获,在NIR激发下,光热剂MoS2将光能转化为热能,快速升温,使BNN6受控释放NO。同时,MoS2诱导的高温可加速细菌内抗氧化剂GSH氧化成GSSG,从而破坏细菌中抗氧化剂的平衡。PTT与NO协同作用,10min内实现了超过97.2%的细菌灭活。

Cheng等[134]将NO供体硝普钠(SNP)掺杂到普鲁士蓝(PB)NPs中形成SNP-PB NPs,再与Ⅰ型胶原蛋白(COLI)共掺入壳聚糖/聚乙烯醇(CSPVA)纳米纤维中,形成一种新型伤口敷料。在NIR作用下,SNP-PB NPs中PB将光能转化为热能,触发NO的释放,诱导细菌细胞的光热消融,协同高效抗菌。此外,Han等[135]构建了靶向治疗P. aeruginosa感染的智能纳米体系(SNP@MOF@Au-Mal)。SNP@MOF@Au-Mal中的马来酰亚胺(Mal)可以识别并附着在P. aeruginosa的T4P菌毛上,在NIR照射下,Au层实现光热转换,产生的高温触发SNP产生NO,使NO和热能在感染部位精准释放,协同抗菌,导致细菌物理损伤、亚硝化和氧化应激。

气体治疗协同PDT Cai等[125]选择富含L-Arg两亲树突肽(APD)-(Arg-ADPs),通过自组装并负载Ce6,制备了一种新型的PDT驱动的NO可控递送系统(Ce6@Arg-ADP)。其丰富的表面胍基赋予了该体系良好的生物相容性和细胞膜穿透能力。同时,由于胍基在ROS的作用下会产生NO,可作为理想的NO供体。在665 nm照射下,Ce6催化溶解的O2转化生成1O2和H2O2,其中H2O2能进一步催化Arg-ADPs产生NO,高效协同抗菌和促进伤口愈合。Hu等[136]提出了一种利用光氧化3-HF衍生物的策略,构建了利用红光激发释放CO的新体系。通过RAFT聚合反应,将PSs四苯基卟啉衍生物(TPP)和CO供体(3-HF衍生物)共聚,生成TPP-HF嵌段共聚物,再自组装形成TPP-HF胶束,能选择性被S. aureus摄取而富集到细菌内部,当650 nm的红光照射下,激发TPP将O2转化为1O2,继而氧化3-HF衍生物,在胞内释放CO,高效杀菌。体内研究表明,该胶束不仅可用于清除MRSA,还能促进伤口愈合。

PTT协同PDT 单独依靠PTT来达到理想杀菌效果,容易对正常组织造成过热损伤。为了减少副作用,PTT联合PDT[137],能降低光热剂量及激光密度,降低对正常组织的损伤[138],同时PDT产生的ROS增强细菌膜的通透性,增强抗菌治疗效果[139]。PDT-PTT协同作用[140],温和的热疗可以增加细菌膜的通透性并促进细胞对ROS的吸收,能增强治疗效率[141]。

Ye等[142]开发了一种协同光催化抗菌/成骨策略,通过用PDA对Ti基板进行改性,随后依次将带正电荷的壳聚糖(CS)与带负电荷牛血清蛋白(BSA)修饰的CuS NPs(CuS@BSA NPs),通过LbL自组装,形成CS/CuS@BSA涂层,最后CuS@BSA和带正电还原氧化石墨烯(rGO)之间通过静电相互作用固定在基板上,制备了CuS@BSA/rGO-PDA纳米涂层。CuS@BSA和rGO在NIR辐射下通过热疗和产生1O2表现出优异的抗菌性能。CuS@BSA释放的Cu2+促进血管生成,协同rGO促进血管化骨再生。该体系将抗菌与促成骨能力相结合,消除生物膜的形成,同时在感染的植入物情况下促进骨整合。

Liu等[150]通过“船外造瓶”策略,首次采用配体接枝法制备了UCNPs和氢键有机骨架(HOF)的核壳异质结构(UCNPs@PFC-55)(图10),具有NIR响应的PTT/PDT平台。UCNPs的“核”可以有效地将NIR(980 nm)上转换为可见光(540 nm和653 nm),通过共振能量转移(RET)进一步激发苝二酰亚胺(PDI)基HOF“壳”(PFC-55)。UCNPs@PFC-55保留了两种母体材料的高孔隙率、优异的光热和光动力效率,在NIR刺激下,能对E. coli有效抑制。

PTT协同金属离子 Zn2+、Ag+等可以通过破坏细菌膜和直接灭活细胞内蛋白质实现杀菌,然而高浓度的金属容易带来较大的毒性[52]。通过PTT的热疗效应,这些金属离子能够实现按需释放,提高细菌感染部位的离子浓度,降低高剂量下对正常组织的毒副作用[159]。腐植酸(HuA)价格低廉,生物相容性良好,光热转换效率高,被认为是一种很有前途的PTT光热剂。Wu等[154]通过将HuA封装在ZIF-8中,生成HuA@ZIF-8 NPs。在NIR照射下,HuA产生的局部热疗,加速ZIF-8 NPs中Zn2+的控制释放,二者协同作用,20min达到99%以上的抗菌效率。此外,铋(Bi) NPs因其优异的NIR吸收能力,作为有潜力的光热剂。Dong等[157]通过原位生长将Ag-Bi NPs负载并捕获在介孔SiO2 NPs中,合成了Ag-Bi@SiO2 NPs。在NIR照射下,Bi NPs产生的热疗可以破坏细胞膜和生物膜,加速Ag+的释放,从而对MRSA和生物膜产生光热增强的抗菌性能。

多种碳纳米材料已被证实是生物相容性良好的NIR可吸收剂,例如碳纳米管等[64]。MOF衍生的碳基纳米材料具有独特的物理和化学性质,如光热转换效率高、具有多孔结构和较大的比表面积,易于掺杂各类金属原子。Zhao等[153]合成具有NIR响应和尺寸转换能力的MOF衍生的碳纳米材料(ZnO-CNP-TRGL)。通过高温碳化MOF前驱体(ZIF-8)和二次氧化,制备ZnO-CNP,为提高抗菌效果,减少毒性,再原位包覆热敏凝胶层(TRGL),形成ZnO-CNP-TRGL。NIR照射后,ZnO-CNP-TRGL在局部产生大量热量并释放Zn2+,破坏细菌膜和胞内蛋白,高效杀菌。当温度达到低临界溶解温度(LCST)时,ZnO-CNP-TRGL可由亲水性纳米分散到疏水微米聚集的快速尺寸转换,聚集的ZnO-CNP-TRGL会物理捕获周围的细菌,促进细菌消融。Gao等[162]制备了超小FeS2 NPs(~5 nm)修饰的碳纳米球(CNSs)即CNSs@FeS2,能通过溶解有效释放Fe2+和 S 2 2 -,随后 S 2 2 -发生歧化反应生成S2-和S(0)。体外抗菌研究表明,Fe2+的释放对细菌表面和细胞内分子造成氧化应激,从而杀死细菌。其中释放的硫能维持Fe2+的还原态,保证Fe2+稳定存在,持续对抗细菌。此外,CNSs@FeS2中的碳壳不仅阻止了FeS2的团聚,还通过产生光热效应加速了Fe2+的释放,实现了协同PTT/Fe2+治疗。

PTT协同CDT 针对病灶特殊的弱酸以及过量H2O2的微环境,通过Fe等过渡金属为催化剂,引发CDT,将H2O2转化为强氧化活性的·OH,造成氧化应激,增加细菌细胞膜的通透性和对热的敏感性,增强体系的抗菌性能[36]。同时,通过PTT诱导的高温和加速GSH的氧化,可以增加·OH的产生[33]。

Xu等[165]将PTT与CDT结合,设计了一种NIR-II光响应的具有粗糙表面的C-Fe3O4纳米杂化物(rough C-Fe3O4,RCF)的抗菌体系(图11)。RCF的表面碳纳米壳作为光热剂,粗糙表面有助于增强体系粘附细菌表面的能力,Fe3O4 NPs则具有高效的类POD活性。在NIR-II(1064 nm)照射下,RCF可以催化低浓度(100 μmol/L)的H2O2产生有毒的·OH,同时碳纳米壳产生的光热效应加速细菌消融,两种模式相互促进,高效治疗。

过氧化铜(CP)是一种基于Cu芬顿型的纳米材料,可在酸性环境中释放Cu2+和H2O2,催化芬顿反应,同时避免使用H2O2的高毒性[184]。Wang等[163]通过原位生长法将CP负载在二硫化钨纳米花(WS2 NFs)上,构建了具有H2O2自给自足和温度响应性的抗菌系统(CP@WS2 NFs),在NIR照射下,CP@WS2 NFs可由WS2 NFs进行PTT,同时增强CP的CDT,实现协同抗菌。Cheng等[166]制备了镍钴双金属掺杂的MOF(Ni@ZIF67),随后在碳化过程中加入双氰胺(DCD),合成了表面具有纳米钩结构的生物催化剂(Ni@Co-NC)。独特的纳米钩结构使Ni@Co-NC能够自发地钩在细菌及其生物膜上,从而定位于感染区域。同时,Ni@Co-NC中Ni@ZIF67的类POD催化活性,仅在酸性微环境(低pH)发挥作用,催化H2O2生成·OH,降低对正常组织的氧化损伤。此外,在NIR照射下,Ni@Co-NC的碳组分会产生热量,能增强其催化性能并实现对细菌的热消融。通过CDT/PTT的协同,Ni@Co-NC能达到99.99%的杀菌效率,并且针对体内外MRSA生物膜的治疗,愈合后不会表现出复发。

多重模式协同治疗 为增强抗菌治疗效果,协同多重治疗模式是近期的研究热点。Cai等[179]制备了NIR响应的DNase-CO@介孔聚多巴胺纳米粒子(MPDA NPs)即DNase-CO@MPDA NPs(图12)。首先,DNase-CO@MPDA NPs表面的DNase I使生物膜中eDNA降解,特异性破坏MRSA生物膜的紧密性。在NIR照射下,MPDA显示出优异的光热性能,触发CO气体释放,并迅速渗透到受损生物膜的内部,加速MRSA细菌的死亡。

Deng等[173]利用铁氧体铜(CuFe2O4)与GO掺杂,制备了CuFe2O4/GO异质结纳米涂层,利用PDT/PTT/CDT协同治疗骨植入物的相关感染疾病。CuFe2O4异质结中的Fe(Ⅲ)/Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)/Cu(Ⅰ)两个氧化还原对之间的循环,在酸性微环境下,通过芬顿反应连续催化H2O2生成·OH。在NIR照射下,CuFe2O4/GO不仅提供PTT和PDT效应,还促进了Cu和Fe离子的释放,促进了组织再生和成骨。

Wei等[174]创造了一种“三位一体”的杂化材料,在可见光照射下,通过PTT-PDT-Ag+三种作用机制抗菌。具体地,在单层叶状Ti3C2 MXene纳米片表面原位生长PCN-224 NPs(即PCN@Ti3C2),再通过真空辅助过滤将PCN@Ti3C2固定在细菌纤维素(BC)纳米纤维膜上(即PCN@-Ti3C2-BC)。最后,利用磁控溅射技术在PCN@Ti3C2-BC表面溅射Ag NPs(即Ag-PCN@Ti3C2-BC)。在420 nm的氙灯照射下,PCN@Ti3C2独特的结构不但保证了PCN-224 NPs的PDT与Ti3C2的PTT的协同效应,而且避免了PCN-224 NPs团聚和亲水性弱带来的不足。此外,可见光照射下促进了Ag+的释放,实现PDT,PTT和Ag+释放的抑菌效果,使多重协同抗菌模式(MSAM)成为可能。

Guan等[182]构建了一种MOF基纳米杂化酶,集细菌捕获、磁组装、溶菌酶水解和光热效应及香芹酚的释放于一体。利用NH2-MIL-88B(Fe)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的Fe3O4 NPs包覆形成FPM,随后利用TGase酶将LYZ共价结合到FPM表面,再负载香芹酚,最后组合成FPMLC。带正电荷的FPMLC能通过静电吸引来捕获细菌,再利用磁场吸引收集获得FPMLC-细菌复合物,并在NIR照射下进一步产生局部热量,促进香芹酚的释放,实现PTT介导下LYZ对细菌细胞壁的酶促水解以及香芹酚对细胞膜的破坏,协同灭活细菌。

Hu等[181]开发了PTT-CDT-免疫三联疗法策略,制备了涂有病原体受体膜包覆的晶面依赖型抗菌纳米材料(SM@CuFeSe2)(图13)。CuFeSe2优异的光热转换效率,并且在(100)晶面具有增强的类POD活性。SM@CuFeSe2表现出优异的S. aureus结合能力,明显的免疫逃逸能力,靶向递送至感染部位,NIR照射下,几乎100%的S. aureus被杀死。

声响应 基于声波抗菌方式是新出现的治疗策略,它们包括SDT、声化学动力(SCDT)等利用US激发声敏剂产生ROS、催化H2O2生成·OH等方式进行抗菌,不会产生细菌耐药性[185]。US的非放射性和低组织衰减系数使这些方法具有良好的生物安全性和优异的组织穿透能力等优势[186,187]。然而,声波疗法仍面临一些挑战,例如感染部位难以定位、对周围的正常组织造成损伤[26]。Liu等[188]利用超声免疫疗法(SIT) (抗菌SDT和抗毒素免疫协同疗法),开发了一种新型仿生单克隆抗体引导的纳米囊泡捕获器(ANVs),具有精确诊断细菌感染部位的功能。利用基因工程技术,将MEDI4893,一种能特异性中和MRSA分泌的α-毒素(AT)的单克隆抗体(MAb),修饰在纳米囊泡的表面,然后将声敏剂(TPPS)进行封装。US激发后,声敏剂催化产生ROS以杀死细菌,并通过协助抗体清除毒力。随后,他们[189]设计了通过磁共振成像(MRI)技术监测、原位可视化的Fe-BBP NPs,利用声活化化学动力疗法(aSCDT),实现抗菌。通过将Fe3+接枝到PEI修饰的BiOBr纳米板上。在US辐射下,Fe3+的接枝会缩短价电子的传递路径,促进BiOBr纳米板上空穴(h+)和电子(e-)的分离,从而激活多氧还原和芬顿反应,即O2容易捕获激发e-产生· O 2 -,Fe3+还原成Fe2+,同时,与炎症微环境中的H2O2发生芬顿反应,生成大量的·OH,对抗MRSA感染。更重要的是,Fe3+还可以作为MRI造影剂,实现细菌感染的准确诊断,进行原位监测。

Wu等[190]报告了一种用于治疗MRSA感染的骨髓炎的SDT多功能系统(RBC-HNTM-Pt@Au)。利用锆基卟啉MOF(HNTM)为载体,将Pt单原子固定在HNTM中,从而增强了HNTM的声催化性能。同时,将Au NRs作为US响应器加载到HNTM-Pt表面,通过提高超声空化和电子转移效率来增强SDT性能。最后,将大鼠RBCM包覆在HNTM-Pt@Au上,以提高生物相容性并实现毒素中和能力,具有优异的骨髓炎治疗效果(图14)。

随后,他们[191]首先利用红磷(RP)和具有可控声热能力的Ti构建了异质结界面(Ti-RP),再将介孔二氧化硅涂层(MSN-SNO)静电键合在Ti-RP表面,形成Ti-RP-SNO。在US激发下,Ti表面产生的热量促进SNO释放NO,Ti-RP-SNO通过声热和NO,实现其对体内深层MRSA感染的协同抗菌作用。

磁/微波响应 除了光声响应材料外,在磁场的作用下基于磁性的材料,在治疗生物膜方面具有潜在前途[27]。例如,Truong等[17]使用磁敏感镓基液态金属(LM)液滴作为抗菌材料,当暴露在低强度的旋转磁场中,LM液滴就会受到物理驱动,形状发生改变,形成锋利的边缘,物理上损伤、分解成熟生物膜,继而杀死膜内的病原体。

与光相比,MW在组织中的穿透能力强[192],更适用于治疗深部组织感染[193,194]。PB具有介孔结构,能够对外界MW多次反射和折射,是一类极具潜力的MW热转化材料[195]。Wu等[196]开发了一种MW响应的治疗深部细菌感染的纳米平台,能安全高效地治疗细菌感染的骨髓炎。利用Na+嵌入PB体系,作为MW吸收材料和铁离子载体,用于治疗细菌感染的骨髓炎。MW通过PB的介电损耗和铁离子自旋态的改变,激发PB产生热量。Na+在PB中的插入加速了Fe2+和Fe3+从PB中的释放。通过MW辐射,能改变细菌膜的通透性,使释放的Fe2+和Fe3+很容易进入细菌内部,与H2O2反应,并消耗GSH。通过协同微波、微波热效应和ROS的治疗作用,最终导致细菌死亡。

4 结论与展望

近年来,纳米抗菌剂的研发是材料、化学以及生物医药等多学科间交叉的研究热点之一。本文以细菌耐药性的产生机制和生物膜的形成为出发点,阐述基于纳米材料的纳米抗菌剂替代抗生素的研究现状,分类论述了纳米材料作为自体抗菌剂、纳米酶以及具有多重响应/协同治疗的智能抗菌剂的最新抗菌策略。

纳米抗菌剂的种类繁多、结构各异,能有效避免传统抗生素治疗引发细菌耐药性及毒副作用等诸多弊端。近些年来,纳米材料以及纳米技术在抗菌领域的研究已经取得了重大进展,但纳米抗菌剂的实际应用仍面临着诸多挑战:(1)在实验室制备的纳米抗菌剂,能否实现大批量的工业化生产并且保证各项性能稳定;(2)尽管某些智能抗菌剂能协同多种新型抗菌疗法,但在实际应用中,如PDT、SDT需要借助其他医疗手段来定位细菌感染病灶,并且较难深入治疗远离体表的病灶;(3)由于体外抗菌或小型动物模型均与人体环境存在较大差异,而目前对于纳米抗菌剂在体内复杂生理环境疗效的评估仍明显不足;(4)细菌是否会对纳米抗菌剂产生耐药性仍需要长期研究;(5)新型纳米抗菌剂的开发有助于促进诊疗一体化(即时检测、实时监测、及时治疗),由于患者个体性差异以及疾病的复杂性,目前缺乏准确、高效的手段来监测整体过程并给予及时反馈,提高诊断的灵敏度以及药敏检测能力将有助于实现对危重症患者的个体化感染治疗,提高成功率;(6)纳米抗菌剂的组分和结构,日趋复杂,带来的潜在风险尚不明确,对其代谢动力学研究以及生物安全性评价,包括对纳米抗菌剂的摄取、积累、转化和代谢等方面对毒性的影响缺乏系统研究。

因此,在对纳米抗菌剂研发的同时,需要多学科的专业人员携手,通力合作,让研究成果实现从“书架”到“货架”的转化。从设计方面,充分挖掘并利用纳米材料的独特理化性质,制备安全廉价的纳米抗菌剂;从成果产业化方面,与企业联手,打通实验室到产业化的中间各个环节,制定完善的质量技术标准体系;从生物学评价方面,建立健全系统的评价标准;从临床应用上,与临床医务工作者以及医疗设备企业合作,针对治疗方法,匹配相应的医疗手段和仪器,实现智能诊疗等。开发高效、持久和安全的纳米抗菌剂任重道远,妥善平衡其抗菌性能及安全性,在后疫情时代,为人类与细菌的战争中不断提供新型武器。

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基金资助

国家自然科学基金项目(22005231)

中央高校基本科研专项资金(武汉理工大学)(2021IVA093)

中央高校基本科研专项资金(武汉理工大学)(2021IVB033)

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