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聚集诱导发光型光敏剂用于线粒体靶向光动力治疗

郭玲香 ,  李菊平 ,  刘志洋 ,  李全

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (11) :2489-2502

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (11) :2489-2502 DOI: 10.7536/PC220335
综述
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聚集诱导发光型光敏剂用于线粒体靶向光动力治疗

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Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission for Mitochondrion-Targeting Photodynamic Therapy

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摘要

光动力治疗是一种基于光敏剂和光照的安全无创性治疗方法,在癌症治疗和杀菌等方面具有广阔的应用前景。光敏剂在光照激发下与氧气作用会生成高反应活性的活性氧。在细胞中过量的活性氧会氧化损伤蛋白质、核酸和脂质等细胞组分,诱导细胞凋亡或坏死。新兴的聚集诱导发光型光敏剂在分子聚集状态下光照激发能发射强的荧光,同时高效地产生活性氧,解决了传统光敏剂在分子聚集时荧光猝灭的问题,易实现成像指导的光动力治疗,近年来备受关注。线粒体作为细胞能量工厂富含氧气,是理想的光动力治疗靶点。本文总结了靶向癌细胞线粒体的聚集诱导发光型光敏剂的分子类型和设计策略,以及其在光动力治疗肿瘤方面的应用。

Abstract

Photodynamic therapy is a safe and noninvasive treatment method based on photosensitizers and light. It has broad application prospects in cancer treatment and sterilization. Photosensitizers react with oxygen under light excitation to produce reactive oxygen species with high reactivity. Excessive reactive oxygen species in cells can oxidize and damage cellular components such as proteins, nucleic acids and lipids, and induce cell apoptosis or necrosis. The emerging photosensitizers with aggregation-induced emission (AIE) characteristics can emit strong fluorescence under light excitation in the aggregate state, and efficiently produce reactive oxygen species at the same time, which solves the problem of fluorescence quenching of traditional photosensitizers in the aggregate state. AIE photosensitizers are easy to realize image-guided photodynamic therapy, which has attracted much attention in recent years. Mitochondria, as cell energy factories, are rich in oxygen and are ideal targets for photodynamic therapy. Mitochondria are more numerous in cancer cells and play an important role in both tumorization and programmed cell death. Currently, the AIE photosensitizers targeting the mitochondria of cancer cells are mainly cationic compounds, including pyridium ions, quinolinium ions, isoquinolinium ions and triphenylphosphenonium ions. This review summarizes the molecular types and design strategies of AIE photosensitizers targeting the mitochondria of cancer cells, as well as their applications in photodynamic therapy of tumors.

Contents

1 Introduction

2 Mitochondrion-targeting ionic AIE photosensitizers

2.1 Quinolinium and isoquinolinium-based ionic AIE photosensitizers

2.2 Triphenylphosphenonium-based ionic AIE photosensitizers

2.3 Pyridium-based ionic AIE photosensitizers

2.4 Other types of ionic AIE photosensitizers

3 Mitochondrion-targeting non-ionic AIE photosensitizers

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

聚集诱导发光 / 光敏剂 / 线粒体 / 光动力治疗 / 活性氧

Key words

aggregation-induced emission / photosensitizer / mitochondrion / photodynamic therapy / reactive oxygen species

引用本文

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郭玲香, 李菊平, 刘志洋, 李全. 聚集诱导发光型光敏剂用于线粒体靶向光动力治疗[J]. 化学进展, 2022, 34(11): 2489-2502 DOI:10.7536/PC220335
Lingxiang Guo, Juping Li, Zhiyang Liu, Quan Li. Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission for Mitochondrion-Targeting Photodynamic Therapy[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(11): 2489-2502 DOI:10.7536/PC220335

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1 引言

癌症是人类健康的大敌,难以被早期察觉和诊断,且容易转移和复发,令人谈癌色变。癌症的临床影像诊断技术主要有计算机断层扫描、磁共振成像、超声成像和X射线成像等。其临床治疗手段主要有手术、化疗和放疗等。目前这些诊断技术和治疗手段难以实现实时成像指导的精准治疗。为了提高癌症治愈率和减少副作用,需要发展高效安全的癌症诊疗一体化技术。

光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)具有入侵性小、可控性高、低毒性和时空精度高等优点,是一种安全、高效、低成本的癌症治疗技术,在治疗实体瘤中被广泛研究,例如黑色素瘤、皮肤癌、食道癌和肺癌[1,2]。PDT的作用机制是在光照激发条件下光敏剂(Photosensitizers,PSs)与氧气等作用产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS),活性氧反应活性高,能诱导细胞凋亡或坏死,微血管关闭和免疫反应等,从而治愈癌症等疾病[3]。PDT的基本原理(图1)为在光辐照下处于基态的光敏剂吸收光子转变为激发单线态光敏剂(1PS*)。短寿命的1PS*能通过辐射衰减(荧光发射)和非辐射衰减(释放热能和分子运动等)途径回到基态。1PS*可以通过系间窜越(Intersystem crossing,ISC)过程传递和消耗能量转化为寿命较长的激发三线态光敏剂(3PS*)。长寿命的3PS*能转移电荷到底物(如富电子分子、细胞膜)上,形成阳离子或阴离子自由基,碰到分子氧(3O2)会生成强氧化性的活性氧(类型Ⅰ反应),如超氧阴离子自由基( O 2 - ·)、羟基自由基(·OH)和过氧化氢(H2O2)。3PS*也能直接将能量转移到分子氧上,生成高反应活性的单线态氧(1O2)(类型Ⅱ反应)[4]。活性氧在细胞中过量积累会损伤细胞中的蛋白质、核酸和脂质等细胞组分,导致细胞凋亡或坏死,诱导机体产生抗原免疫应答[5⇓~7]。由上述可知,光敏剂产生的ROS主要分为自由基类(Ⅰ型)和单线态氧(Ⅱ型)两种类型。根据光敏剂的特性,这两种类型ROS在PDT过程中能分别产生或者同时产生。由于分子氧生成单线态氧的激发能较低且该过程仅涉及能量转移,所以大多数光敏剂以生成单线态氧为主。但Ⅱ型1O2的产生严重依赖氧气浓度,限制了其在乏氧肿瘤治疗中的应用。Ⅰ型ROS可通过歧化反应和芬顿反应等补偿氧气的消耗,因而对氧气的依赖程度低,可提高对乏氧肿瘤的治疗效果。 O 2 - ·是分子氧的单电子还原形式,其在超氧化物歧化酶的催化作用下能进行歧化反应生成H2O2。中性的H2O2容易穿过细胞膜扩散,能与巯基(—SH)化合物反应,如谷胱甘肽。此外,H2O2与 O 2 - ·能通过Haber-Weiss反应生成强反应活性的·OH,但·OH的寿命很短,常在纳秒水平(水中约为30 ps)。从ROS产生机理可以发现,提高分子的ISC速率、增加分子的三线态激发态寿命和量子产率,是增强ROS生成效率的关键因素。

迄今为止,在许多研究工作者的不懈努力下已经发展了多种类型的光敏剂[8]。无机氧化物基光敏剂主要包括二氧化钛(TiO2)、氧化铈(CeO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化硅(SiO2)、三氧化二铁(Fe2O3)和三氧化二铝(Al2O3)[9]等。该类光敏剂主要产生Ⅰ型ROS,具有性能稳定和抗光漂白等优点,但存在激发波长短的问题。碳纳米材料基光敏剂主要包括富勒烯[10⇓~12]、碳量子点[13]、石墨烯氧化物和碳氮化物[14]等。具有适当尺寸和亲水性的碳纳米材料主要产生Ⅰ型ROS。这些无机光敏剂存在潜在的安全风险,如免疫原性、最大耐受剂量和长期毒性。近年来具有可调节的化学结构组成和高孔隙率的金属有机框架材料和共价有机框架材料作为光敏剂逐渐兴起。

有机化合物光敏剂具有生物相容性好、易降解、分子结构易修饰、功能可调节等优势,研究较多且至今方兴未艾,已有临床药上市[15]。其主要的分子类型有四吡咯(Tetrapyrrole)基衍生物、酞菁(Phthalocyanine)类衍生物、荧光素(Fluorescein)基衍生物、甲基蓝类衍生物(Methylene blue)和BODIPY衍生物等[16⇓~18]。这些不同类型的光敏剂在单分子分散状态下具有高的荧光强度和ROS生成效率,但存在一个本征缺陷,即疏水的平面型分子骨架在水中易聚集,倾向于形成较强的π-π堆积结构,使得分子聚集体的激发态能量主要通过非辐射通道衰减回基态,从而导致荧光急剧减弱甚至消失,即“聚集猝灭发光”(Aggregation-caused quenching,ACQ)现象。ACQ型光敏剂在水中形成分子聚集体后,不仅荧光强度会急剧减弱,而且ROS生成速率也会下降,严重制约了其在实时成像指导下光动力治疗癌症的应用。为了克服这一缺陷,通过在分子中增加亲水基团或外围引入长烷基链等策略去修饰ACQ型光敏剂[19],能减少分子聚集或抑制分子形成强的π-π堆积,然而这些方法增加了分子合成和纯化的难度。

2001年,Tang研究组[20]发现了一类有机分子在溶液中溶解状态下发光很弱或者不发光,但当分子聚集时能发出强的荧光,并把这种发光现象命名为“聚集诱导发光”(Aggregation-induced emission,AIE)。自此新型的AIE分子不断被报道,其应用也得到迅速发展,如光电器件、检测传感和生物探针等[21]。AIE分子在水中形成聚集体后仍能发射强的荧光,不会因聚集而荧光猝灭,因而在生物领域具有显著的应用优势。2014年,Zhang研究组[22]在经典的AIE分子四苯乙烯上引入拉电子受体单元丙二腈,合成了给体-受体(Donor-acceptor,D-A)型光敏剂TPE-red。同年,Tang研究组和Liu研究组[23]联合报道了一个大共轭深红光发射的AIE型光敏剂TTD。这两项研究工作均发现AIE型光敏剂在水中形成分子聚集体后,在光照激发条件下,能同时发射强的荧光和高效生成ROS,易实现实时成像指导的光动力治疗,因而在肿瘤治疗方面展现出巨大的应用潜力。

ROS在细胞内的寿命很短,其扩散距离(1O2<50 nm)比人类癌细胞的直径(10~100 μm)短得多[3]。因而光敏剂靶向特定的细胞器有助于更高效地发挥光动力治疗作用。经合理设计的AIE光敏剂能特异性靶向特定的细胞器,如脂滴[24⇓~26]、溶酶体[27⇓~29]和线粒体[30~31]等。其中,线粒体作为细胞的能量工厂在癌细胞中数量更多[32],且对细胞的肿瘤化和程序性死亡都起着重要作用[33],因而是理想的癌症治疗靶点。目前已知线粒体参与恶性肿瘤生长,主要通过如下五条途径:(1)损害线粒体功能的DNA突变会诱发多种疾病,这可能源于电子传递链亚基的破坏[34⇓~36];(2)线粒体中的新陈代谢和呼吸过程会产生ROS,而过量ROS积累所引起的氧化应激是癌症发生和恶性肿瘤发展的重要刺激因素[37⇓~39];(3)线粒体中的某些物质,如细胞色素c,在调节细胞死亡(凋亡、坏死)中起着重要的作用[40,41];(4)代谢重编程会诱导线粒体中编码三羧酸循环酶的基因发生多重突变,导致恶性肿瘤转化[42,43];(5)持续性细胞增殖是所有肿瘤类型的显著特征。其中之一是通过内源性端粒酶的产生抑制端粒侵蚀,维持端粒酶的长度[44]。在氧化应激条件下,端粒酶可将端粒逆转录酶从细胞核转运到线粒体,从而保护线粒体的功能,降低氧化压力[45]。近年来,靶向线粒体的AIE型光敏剂数量日渐增多。本文针对该类型光敏剂的分子结构、性能和设计策略进行分类梳理和总结,为高效AIE型光敏剂的发展提供参考依据。

2 靶向线粒体的离子型AIE光敏剂

线粒体膜主要由多孔的外层膜和富含蛋白质的内层膜构成,能调节新陈代谢和防止异物穿过膜。异物需要克服与相应水分子去除相关的活化能。具有离域正电荷的分子可降低活化能并有效地穿过线粒体膜。癌细胞的线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential,MMP)比正常细胞要高约60 mV[46],因而阳离子型分子更易靶向癌细胞线粒体。AIE分子中引入喹啉离子、异喹啉离子、三苯基膦离子、吡啶离子、吲哚离子和铵根离子等阳离子基团,通过合理的分子设计可获得靶向癌细胞线粒体的AIE光敏剂。

2.1 喹啉和异喹啉离子基AIE光敏剂

喹啉和异喹啉是常用的合成药物、染料和杀虫剂的中间体,尤其异喹啉衍生物广泛存在于自然界中。异喹啉离子是较早被引入到靶向癌细胞线粒体型AIE光敏剂中的基团(图2)。2014年,Tang研究组[47]通过一步多组分反应合成了异喹啉离子型分子1(图2),其能靶向HeLa癌细胞的线粒体,在水中形成纳米聚集体后在365 nm光照下发射强的荧光并能同时产生单线态氧。用1 μmol·L-1 分子1孵育癌细胞15min后,在紫外光下照射2min,细胞存活率下降到了40%。可见该类分子能作为线粒体靶向型AIE光敏剂。然而分子1的吸收峰主要位于紫外区,长时间暴露在紫外光下会对正常组织造成不良影响。为了改变这种情况,Tang研究组在分子1的结构中引入了甲氧基给电子基团,设计合成了分子2[48](图2),其吸收光谱红移至可见光区,能在白光照射激发下产生活性氧。0.4 μmol·L-1分子2分别孵育HeLa癌细胞和COS-7正常细胞,并用相同白光光源照射相同时间,HeLa癌细胞的存活率下降到25%,而COS-7正常细胞的存活率仍高达90%以上。表明分子2更易在癌细胞线粒体中积累和发挥光动力治疗作用。之后,Tang研究组[49]引入给电子基团三苯胺合成了分子3(图2),其吸收光谱和发射光谱相比分子2进一步红移,实现了成像指导的双光子激发的光动力治疗。双光子激发波长达到了900 nm,位于近红外光区,具有较深的生物组织穿透深度,利于深层肿瘤治疗。

Tang研究组[50]继续对该分子体系进行化学修饰,发现分子4(图2)仍能靶向癌细胞的线粒体,并在光照下产生ROS。然而,当甲氧基团换成氰基或二苯胺基团后,得到的分子靶向癌细胞的溶酶体。文中分析了分子的亲脂性和电荷密度等因素对靶向性能的影响。此外,Tang研究组[51]报道了从草本植物中提取的天然异喹啉基分子5(图2),其是靶向癌细胞线粒体的AIE光敏剂,为天然产物用于成像指导的光动力治疗提供了思路。并发现分子5在光照下能从癌细胞的线粒体迁移到细胞核。

喹啉基团相比异喹啉基团在AIE光敏剂分子结构中应用较晚。Tang研究组[52]使用咔唑和碳碳双键等基团与喹啉基团键合,制备了AIE光敏剂分子6和7(图2)。分子7相比于分子6的共轭长度增加,能实现近红外双光子激发,发射近红外荧光(约736 nm),且同时高效产生单线态氧。Zhao研究组[53]通过增加碳碳双键延长共轭结构,合成了近红外发光型喹啉基分子8(图2),进一步验证了AIE光敏剂具有优异的抗光漂白性能。

2.2 三苯基膦离子基AIE光敏剂

三苯基膦(Triphenylphosphine,TPP)阳离子是最经典的癌细胞线粒体靶向基团(图3),被广泛应用于诊断、治疗、分析检测和药物递送等[54]。三苯基膦的疏水性促进了与内部疏水线粒体膜的相互作用,有利于TPP基分子有效地穿过线粒体膜。Liu研究组[55]将TPP与AIE分子通过共价键连接合成了靶向癌细胞线粒体的光敏剂分子9和10(图3)。相比于分子9,拥有两个TPP基团的分子10不仅能在白光照射下产生单线态氧,而且具有癌细胞暗毒性,因而能实现化疗和PDT联合治疗。Gao和Lu研究组[56]设计合成了具有近红外发光性能的分子11(图3),其不仅能用于活斑马鱼胚胎的线粒体荧光成像,且在白光照射下能在活斑马鱼胚胎中进行光动力治疗,并能实现线粒体形貌变化的可视化观察。

Zhu和Guo研究组[57]在三氰基亚甲基吡啶分子骨架上引入两个三苯基膦阳离子基团,合成了分子12、13和14(图3)。尽管三个分子都能产生单线态氧,但分子14在水中形成高电荷密度和能垒的紧密堆积,难以穿过癌细胞膜,不能靶向线粒体。相比于分子14,分子12和13在水中形成低电荷密度和能垒的疏松聚集体,易穿过癌细胞膜,有效靶向线粒体。而且分子12能高保真成像捕获线粒体的动态活动过程,具有近红外荧光开关性能、良好的生物相容性和优良的光稳定性。Hu和Wang研究组[58]设计合成了分子15(图3),能靶向MCF-7癌细胞的线粒体,在808 nm激光照射下实现了光动力治疗MCF-7/Luc荷瘤裸鼠。Wang研究组[59]在二氰基亚甲基-4H-吡喃受电子基团中引入三苯胺和咔唑给电子基团,共价键合TPP阳离子基团,合成了AIE光敏剂分子16和17(图3),实现了高效地光动力杀死肝癌细胞。

亲脂性三苯基膦阳离子常被直接用于构筑靶向癌细胞线粒体的纳米载体系统[42]。例如,Liu和Tang研究组[60]使用非离子型AIE光敏剂、三苯基膦阳离子和聚乙二醇等,通过共沉淀制备了靶向MCF-7癌细胞线粒体的AIE dots,能在白光照射下产生ROS,抑制癌细胞的增殖和迁移。

2.3 吡啶离子基AIE光敏剂

吡啶衍生物易合成和修饰,因此是目前研究较多的一类靶向癌细胞线粒体的功能基团,已被用于制备AIE型成像探针[61⇓~63]和化疗分子[64,65]等。Zhang研究组[66]使用吡啶基四苯乙烯与2,4-二硝基氯苯作为原料合成了两个吡啶盐基分子18和19(图4)。由于它们存在分子内光诱导电子转移现象,在分子聚集态下不发射荧光。两个分子有相同的分子骨架和阳离子结构,但阴离子结构不相同,导致反应活性和性能不同。含氯离子的分子18在水中会与谷胱甘肽反应生成吡啶基四苯乙烯,其在水中聚集后能在光激发下发射强的绿色荧光,因而能用于谷胱甘肽的检测分析。含六氟磷酸盐的分子19在水中不能与谷胱甘肽反应,却能在光照下脱去二硝基苯生成吡啶基四苯乙烯,进一步在酸性环境下转变为吡啶盐基四苯乙烯,从而靶向HeLa和U2OS癌细胞的线粒体,并能在光激发下同时发射红色荧光和产生活性氧,实施光动力治疗。Tang研究组[67]设计合成了四苯乙烯型吡啶盐基分子20(图4),在白光照射下能产生活性氧,光动力杀死HeLa癌细胞和表皮葡萄球革兰氏阳性菌。Tang研究组[68]以三苯胺和噻吩为给电子基团,以吡啶盐为受电子基团,通过碳碳双键连接成给-受体型AIE光敏剂分子21和22(图4)。其中分子22具有近红外发光特性、高ROS量子产率和优异的光稳定性等优点,在低功率18 mW/cm2白光照射下能对A431皮肤肿瘤裸鼠进行有效的光动力治疗。Tang研究组[69]以二苯胺和咔唑为给电子基团,以吡啶盐为受电子基团,设计合成了分子23(图4),其在二甲基亚砜/水(1∶99,v/v)体系中形成纳米聚集

体后最高吸收峰位于454 nm,最高发射峰在698 nm,斯托克斯位移高达244 nm,有利于减少分子本身的自吸收和降低背景干扰等。分子23能在白光照射下高效进行光动力治疗,并能实现双光子成像观察肾脏组织,深度可达150 μm。

Tang研究组[70]在四苯乙烯分子骨架上引入不同数量的吡啶盐基团合成了分子24、25和26(图4)。这三个分子均能靶向HeLa癌细胞的线粒体和在光照下产生活性氧。其中,分子26与DNA有强静电相互作用,在PDT诱导细胞凋亡过程中,分子26能从线粒体迁移到细胞核,可作为自报告光敏剂用于原位实时监测细胞凋亡过程。

Li和Zhao研究组[71]以氰基吡啶盐为受电子基团,不同的芳香单元为给电子基团,合成了一系列靶向癌细胞线粒体的AIE光敏剂分子27~31(图4),它们的发光波长从蓝光到红光依次红移。其中分子30在白光照射下能高效地产生单线态氧,光动力消融癌细胞及杀灭大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。Wang和Li研究组[72]在吡啶盐和三苯胺之间通过苯环或噻吩共轭连接,合成了分子32和33(图4),发现分子33比分子32具有更红的荧光发射、更大的双光子吸收截面(477 MG)和更高的单线态氧量子产率。Tang和Zheng研究组[73]引入氮杂芴酮和吡啶盐双受电子基团合成了分子34(图4),并验证了分子聚集有利于提高AIE光敏剂的发光强度和ROS生成速率。在白光照射下靶向癌细胞线粒体的吡啶盐基分子34能有效地光动力消融癌细胞。然而,在相同条件下,具有相同分子骨架结构的未成盐吡啶基分子靶向脂滴,且难以光动力抑制癌细胞活性。

为了增加激发光对生物组织的穿透深度,Tang和Zheng研究组[74]利用简单的三苯胺基吡啶盐分子35(图4)在体外和体内均实现了双光子光动力治疗。在960 nm激光照射条件下,分子35能显著地光动力抑制A549荷瘤裸鼠的肿瘤生长。Ding研究组[75]设计合成了具有扭曲分子结构的AIE光敏剂分子36(图4),其能在白光照射下产生活性氧,导致线粒体氧化应激,从而引发癌细胞的免疫原性细胞死亡。研究结果表明诱导线粒体氧化应激是引起大规模免疫原性细胞死亡的一种非常有效的策略。Wang、Zhang和Chen研究组[76]合成了含不同阴离子的AIE光敏剂分子37和38(图4),发现由于重离子效应,相比含六氟磷酸阴离子的分子38,含碘阴离子的分子37在发光强度方面变弱,但在癌细胞消融和细菌灭活方面,具有更高的光动力治疗效率。Wang和Zhou研究组[77]合成了一系列三苯胺-吡啶盐基分子39~43(图4),分析了吡啶基团上烷基链长度的改变对分子靶向癌细胞线粒体特异性和单线态氧产生速率的影响,发现含8个碳烷基链的分子43具有最优异的线粒体靶向能力和最快的单线态氧产生速率,同时能够荧光成像示踪线粒体自噬过程。Tang研究组[78]制备了含呋喃基团的分子44(图4),该分子能靶向癌细胞线粒体,与靶向细胞膜和溶酶体的分子一同用于荧光成像和光动力治疗,相比一种分子展现出更好的治疗效果。Liu研究组[79]合成了集AIE特性、线粒体靶向性、化疗和光动力治疗于一体的铂-吡啶盐基分子45和46(图4)。相比分子46,分子45具有较平衡的给-受体强度和分子内电荷转移,表现出更高的荧光量子产率和更强的ROS生成能力,因而能实现更优越的荧光成像指导的化疗/光动力联合治疗,为高效的多功能抗癌分子药物的开发提供了新的思路。

Li和Gao研究组[80]设计制备了能快速穿透癌细胞膜并锚定线粒体的AIE光敏剂分子47(图4)。该分子能在白光照射下光动力消融肝外胆管癌细胞,可用于原位荧光成像监测线粒体向细胞核膜移位的线粒体损伤过程。Zhou和Zhu研究组[81]合成了对称性的双吡啶盐基分子48(图4),其不仅能靶向癌细胞线粒体,而且对自噬空泡具有较高的特异性靶向,能用于原位动态追踪细胞凋亡过程中的线粒体吞噬和自噬空泡,并在白光照射下对A431荷瘤裸鼠的肿瘤具有强光毒性作用。为了增强对肿瘤组织的光毒性和尽可能减少对正常组织的副作用,Liu研究组[82]使用负载光敏剂前体分子的二价铜基金属有机框架材料(MOF-199)作为惰性载体,在癌细胞中过量的谷胱甘肽还原作用下,二价铜变为活性的一价铜,能原位催化前体分子进行点击反应,生成靶向线粒体的AIE光敏剂分子49(图4),其能用于荧光成像指导的精准光动力治疗。这种在癌细胞中可激活的光敏剂合成策略在斑马鱼肿瘤模型研究中表现出最佳的光动力治疗效果和最小的非特异光毒性。Zhu研究组[83]合成了给-受体结构的AIE光敏剂分子50(图4),通过低密度脂蛋白和饱和脂肪酸等封装分子50得到纳米颗粒,用于光动力杀死低密度脂蛋白受体过表达的A549癌细胞。Ma研究组[84]通过对比一系列分子的结构和性能得到光动力性能较优的分子51(图4),其能用于成像指导的光动力治疗肿瘤和杀菌。此外,Tang研究组[85]设计合成了靶向线粒体的分子52(图4),其在白光照射下能产生活性氧,但不会杀死癌细胞,却能作为放疗增敏剂通过增加线粒体中活性氧水平提高细胞的放射敏感性,实现高效的放疗。可见,吡啶离子基AIE光敏剂展现出了巨大的发展潜力,具有广阔的研究前景。

2.4 其他类型离子基AIE光敏剂

除了上述离子基团外,其他类型离子基AIE光敏剂目前研究较少(图5)。Liu研究组[86]使用季铵盐作为癌细胞线粒体靶向基团,通过共价键将青蒿素连接到AIE分子上,合成了光敏剂53(图5)。与正常细胞相比,分子53对癌细胞表现出高特异性,能在癌细胞线粒体中积累和荧光开启,在白光照射下能产生活性氧实现光动力治疗。线粒体中产生的血红素能迅速激活青蒿素,表现出化疗效果。因此分子53能联合化疗和光动力治疗显著提高肿瘤细胞消融效果,可快速去极化线粒体膜,大幅降低肿瘤迁移活性。Tang研究组[73]引入季铵盐设计合成了分子54(图5),其不仅能在白光照射下高效产生活性氧,进行体外和体内光动力治疗,且能作为增敏剂提高放疗的治疗效果,从而实现光动力和放疗联合治疗癌症,为多模式治疗提供了新的策略。Wang和Zhang研究组[87]以四苯乙烯为共轭骨架,引入吲哚离子为线粒体靶向基团,合成了AIE光敏剂分子55(图5),其能与聚多巴胺构成纳米复合物,在白光和808 nm近红外激光共同照射下实现体内和体外光动力和光热协同消融癌细胞。

Chao研究组[88,89]合成了一系列AIE光敏剂铱(Ⅲ)配合物56~60(图5),它们对线粒体均显现出高亲和力,其作用机制类似于亲脂性阳离子,在单光子和双光子激发下都能产生活性氧,光动力消融肿瘤细胞。研究结果为金属配合物作为靶向线粒体的AIE光敏剂提供了参考。Zhang研究组[90]制备了铱(Ⅲ)配合物61和62(图5),其能检测线粒体中黏度变化,并能用于光动力治疗肿瘤。总之,所述的离子基团均具有优异的癌细胞线粒体靶向性能,值得进一步研究和拓展分子体系。

3 靶向线粒体的非离子型AIE光敏剂

由于线粒体膜电位的存在,阳离子型分子易靶向线粒体,而非离子型分子难以直接靶向线粒体,主要在脂滴或者溶酶体中积累[91]。因而,目前能靶向线粒体的非离子型AIE光敏剂鲜有报道,主要依靠与线粒体靶向基团形成纳米复合物,从而被递送到癌细胞线粒体中发挥作用[50]。Huang研究组[92]设计合成了水杨醛吖嗪基两亲性聚合物63(图6),其具有AIE特性,能自组装成粒径约20 nm的聚合物胶束。该胶束可作为AIE型纳米光敏剂,具有体积小、胶体稳定性高和细胞渗透性好等优点,与癌细胞共孵育后,开始定位在细胞膜上,随后在线粒体中积累,并能在白光照射下产生活性氧,实现荧光成像指导的光动力治疗。然而,此AIE型纳米光敏剂能靶向线粒体的原因至今尚未被阐明。非离子型AIE光敏剂体系用于癌细胞线粒体靶向需要被进一步探索和研究。

4 结论与展望

综上所述,AIE光敏剂(附表1)无论在水中还是在细胞中形成分子聚集体后,在光激发下能发射强荧光用于成像,同时能高效产生活性氧用于治疗,可实现实时成像指导的光动力治疗。其结构和性能易调节,可在一个分子中实现多功能集成,在癌症诊疗中的应用已取得了显著进展。AIE光敏剂能作为化疗分子或增敏剂,从而结合化疗或放疗,实现联合治疗。其独特的光学特性,可用于动态示踪成像监测治疗过程和结果,有利于理解生物系统中的作用机制。光敏剂在线粒体中发挥光动力作用能大大提高治疗效果。目前,靶向癌细胞线粒体的AIE光敏剂以阳离子型化合物为主,主要包括吡啶离子、喹啉离子、异喹啉离子和三苯基膦离子等。其他类型分子体系报道较少,有待进一步发展。

AIE光敏剂的研究兴起不足十年,有巨大的探索空间,仍面临一些问题和挑战,如体内长期毒性评价、生物降解性、细胞选择性和脱靶等,因此,需要继续发展新型AIE光敏剂来探索上述问题。目前,AIE光敏剂靶向癌细胞线粒体的作用机制基本都是依赖静电相互作用力和亲脂性,需挖掘新的特异性靶标,增强光敏剂在癌细胞线粒体中的积累,从而提高肿瘤选择性和抗肿瘤效果,减少对正常组织的副作用。不同的AIE光敏剂对癌细胞的光动力损伤机制和途径也需要被深入研究。为了增加成像和光动力治疗的深度,需开发近红外二区型AIE光敏剂。随着越来越多的高效AIE光敏剂的出现,必将推动AIE光敏剂的临床化应用。

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