高效合成热力学不稳定的双取代环己烷

董顺喜; 刘小华

doi:10.7536/PC220527

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (6) :1245-1246 DOI: 10.7536/PC220527

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高效合成热力学不稳定的双取代环己烷

董顺喜 ,
刘小华 ^*

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The Synthesis of Thermodynamically Disfavored Disubstituted Cyclohexanes

Shunxi Dong ,
Xiaohua Liu ^*

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Abstract

Thermodynamically disfavored disubstituted cyclohexanes are synthesized with excellent kinetic stereocontrol from readily available substituted methylenecyclohexanes based on chain-walking catalysis. Control experiments and theoretical calculations suggest that the initial introduction of bulky boron ester substitution away from the ring is crucial to the high diastereoselectivity. This finding opens a new adventure to the application of chain walking catalysis in organic synthesis and provides a ready access to thermodynamically disfavored but biologically important disubstituted cyclohexanes and the derivatives.

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董顺喜, 刘小华. 高效合成热力学不稳定的双取代环己烷[J]. 化学进展, 2022, 34(6): 1245-1246 DOI:10.7536/PC220527

Shunxi Dong, Xiaohua Liu. The Synthesis of Thermodynamically Disfavored Disubstituted Cyclohexanes[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(6): 1245-1246 DOI:10.7536/PC220527

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环己烷是最常见并且最重要的环状结构单元之一,饱和环状结构可以提高分子的饱和度,有助于改善化合物物化特性和提高分子生物活性^[1,2],而取代环己烷及其衍生物则由于广泛存在于天然产物和药物分子中受到合成化学家的关注。从构象上看,根据Barton规则,1,2-反式、1,3-顺式、1,4-反式双取代环己烷的两个取代基可同时处于椅式构象的平伏键,热力学稳定,容易合成;而1,2-顺式、1,3-反式和1,4-顺式异构体热力学上相对不稳定,但往往表现出更高的生物活性^[3]。自1928年Diels和Alder报道环戊二烯与顺丁烯二酸酐的环加成反应合成环己烷衍生物以来,取代环己烷的合成研究持续至今^[4]。然而,动力学控制的双取代环己烷(即1,2-顺式、1,3-反式以及1,4-顺式构型的环己烷)的可控合成仍然存在困难。

近日,武汉大学高等研究院的阴国印课题组与西班牙拉里奥哈大学的Ignacio Funes-Ardoiz合作,在其前期烯烃1,1-碳硼化工作的基础上^[5],利用“金属迁移”策略和硼酸酯官能团的后修饰性,以简单易得的环外烯烃、联硼酸频那醇酯以及苄基卤代烃为原料,发展了一种简单、高效合成1,2-顺式、1,3-反式以及1,4-顺式取代环己烷的方法,该方法具有优异的立体选择性以及底物兼容性。相关研究成果发表在Science杂志上^[6]。

甲亚基环己烷的氢化和氢官能团化反应能高效合成取代环己烷,但由于底物中烯基和环平面的位面立体差异性小,导致金属氢物种对烯基加成的进攻方向区分度不高,取代环己烷产物的顺反选择性难以控制^[7⇓~9]。阴国印等巧妙地利用“金属迁移”策略,通过原位在甲亚基环己烷的不饱和端位引入大位阻硼酸酯基,显著增大了环状烯基上下平面立体差异,使得镍氢迁移插入时倾向于从位阻小的一侧加成到烯烃上,继而发生偶联反应,从而可控合成一系列1,2-顺式、1,3-反式以及1,4-顺式取代的双环己烷。机理实验以及DFT理论计算研究进一步证明大位阻硼酸酯基的引入对反应的立体选择性控制具有重要作用。该方法官能团兼容性好,还适用于哌啶类底物和复杂并环和多环分子的后期修饰。作者将这一方法与传统的偶联反应进行对比,后者主要得到热力学稳定的双取代环己烷。

该研究为热力学不稳定的双取代环己烷及其类似物的合成提供了高效高选择性途径,也是“金属迁移”策略在合成中应用的一个突破性进展,有望为重要生物活性分子的发现和开发提供物质基础。除了取代环己烷,这一策略在其他重要功能分子合成中的应用也值得进一步探索和研究开发。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

[1]	Aldeghi M, Malhotra S, Selwood D L, Chan A W E. Chem. Biol. Drug Des., 2014, 83: 450.

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[9]	Green S A, Vásquez-Céspedes S, Shenvi R A. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140: 11317

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2022-06-24
Online Date
2022-05-20

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