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基于表面增强拉曼光谱技术的心肌生物标志物检测

彭倩 ,  张晶晶 ,  房新月 ,  倪杰 ,  宋春元

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (12) :2573-2587

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (12) :2573-2587 DOI: 10.7536/PC220602
综述
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基于表面增强拉曼光谱技术的心肌生物标志物检测

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Surface-Enhanced Raman Spectroscopy on Detection of Myocardial Injury-Related Biomarkers

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摘要

心血管疾病(CVD)是全球最主要的死亡原因,急性心肌梗死(AMI)是心血管疾病致死的主要病因,安全快速地诊断AMI对于降低患者的死亡率至关重要。因常用的检测方法如心电图(ECG)缺乏足够的敏感性,寻找并针对AMI生物标志物开展高灵敏检测已成为早期检测AMI重要手段。心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌红蛋白(Myo)是目前公认的检测AMI的重要心肌生物标志物。在过去的几十年里,许多生物传感器被开发出来用于检测心肌生物标志物,其中基于表面增强拉曼光谱(SERS)的心肌生物标志物检测技术迅速发展,并表现出独特的技术优势和广阔的应用前景。本文首先介绍了多种心肌生物标志物及其与AMI的关联,在此基础上概述主要的心肌生物标志物检测方法的原理、优势及局限性,重点介绍近年来新兴的SERS技术及其在心肌生物标志物传感方面的最新研究进展,并对该技术在AMI诊断方面的应用前景以及有待突破的瓶颈进行了讨论和展望。

Abstract

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide, while acute myocardial infarction (AMI) is the main cause of cardiovascular death. Early and rapid diagnosis of AMI is essential to reduce mortality in patients with CVD. Due to the lack of sufficient sensitivity of common detection methods such as electrocardiogram (ECG), screening for AMI-related biomarkers and conducting sensitive detection has become an important tool for early and accurate detection of AMI. Currently, cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase-MB isoenzymes (CK-MB) and myoglobin (Myo) are identified as important biomarkers of myocardial injury. In the past few decades, many biosensors have been developed to detect biomarkers of myocardial injury, among which surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS)-based detections have developed rapidly and showed unique advantages and broad application prospects. In this paper, several biomarkers of myocardial injury and their associations with AMI are introduced firstly, and the principles, advantages and limitations of the conventional detection methods for AMI-related biomarkers detection are outlined. Based on this, the research progress of SERS on detection of biomarkers of myocardial injury in recent years is reviewed, and the application and prospect of SERS in AMI diagnosis and the problems and direction of further study are discussed.

Contents

1 Introduction

2 Cardiac biomarkers

2.1 Cardiac troponin

2.2 Creatine kinase-MB isoenzymes

2.3 Myoglobin

3 Conventional detection methods

3.1 ELISA

3.2 Electrochemical immunoassay

3.3 Chemiluminescence immunoassay

3.4 Fluorescence immunoassay

4 SERS detection of biomarkers of myocardial injury

4.1 SERS and SERS-based biosensing

4.2 SERS detection of myocardial injury-related biomarkers

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

心血管疾病 / 急性心肌梗死 / 心肌生物标志物 / 表面增强拉曼光谱 / 生物传感器

Key words

cardiovascular disease (CVD) / acute myocardial infarction (AMI) / myocardial biomarkers / surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) / biosensor

引用本文

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彭倩, 张晶晶, 房新月, 倪杰, 宋春元. 基于表面增强拉曼光谱技术的心肌生物标志物检测[J]. 化学进展, 2022, 34(12): 2573-2587 DOI:10.7536/PC220602
Qian Peng, Jingjing Zhang, Xinyue Fang, Jie Ni, Chunyuan Song. Surface-Enhanced Raman Spectroscopy on Detection of Myocardial Injury-Related Biomarkers[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(12): 2573-2587 DOI:10.7536/PC220602

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1 引言

心血管疾病(CVD)是全球最主要的死亡原因,根据世界卫生组织(WHO)的报告,截至2030年每年将有超过2330万人死于CVD[1]。CVD主要包括心脏和血管疾病,大部分与动脉粥样硬化有关。动脉内积聚的斑块会限制血液流动,从而导致动脉粥样硬化[2]。急性心肌梗塞(AMI)是CVD的临床形式之一,被定义为由于长期缺血、心脏供血减少导致的心肌坏死(细胞死亡),是一种由缺氧而导致的心肌不可逆转的损伤,是心血管疾病致死的主要原因[3,4]。由于流向心脏的血液减少,患者的发病率和死亡率显著升高[5]。通常,AMI患者会出现胸痛、虚弱、出汗、恶心、呕吐等症状,有时还会出现意识丧失[6],然而这些症状可能会因其不典型的临床表现而被误诊为胃肠道或肺部疾病,不能及时治疗甚至会危及生命[7]。因此,早期诊断对于有效治疗AMI患者至关重要。在发展心肌生物标志物检测技术之前,急性胸痛患者主要通过心电图(ECG)诊断AMI。ECG是目前较为常用的测量和诊断心脏节律异常的方法,可用于诊断携带电信号的导电组织的损伤,但它缺乏敏感性,无法检测到所有的心肌损伤[8]。ECG的主要限制是只能表示某一时刻的心电活动,而患者在急诊室就诊时甚至可能显示正常或非诊断性ECG,所以它通常需要根据患者临床状况的变化进行多次检测[9,10];此外,在心电图评估中会使用波形识别与预期正常结果相比较,但阅读心电图的医师对最终结果的分析解释是主观的[11];而且心电图对于非ST段(心电图中表示收缩的波段)抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者是没有明显波动的,据调查显示25%的AMI发生时没有如胸部、背部或下巴疼痛等明显症状[12]。总之,虽然ECG能够用于识别心肌缺血、心肌梗塞、传导缺陷、心律失常等心血管疾病,但它在诊断AMI方面并不可靠[13]。为了克服ECG的限制及AMI诊断方面的问题,心肌生物标志物测定用于辅助ECG检测越来越受到临床医生的广泛关注[14],已成为AMI诊断的重要手段(如图1)。将敏感性欠佳的ECG与心肌生物标志物检测相结合,是识别AMI的有效方法[15]。

心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌红蛋白(Myo)是目前公认的用于诊断AMI的特异性生物标志物。已经开发了酶联吸附、化学发光、荧光和电化学等免疫分析法特异性检测多种心肌生物标志物,然而这些检测方法存在检测指标单一、灵敏度不足、准确性差、检测时间长和需要酶的催化等问题。因而,具有灵敏度高、多元检测优势的表面增强拉曼光谱(SERS)技术在检测AMI方面展现出了极大的应用潜力。

本文首先介绍多种心肌生物标志物及其与AMI的关联,在此基础上概述主要的心肌生物标志物检测方法的原理、优势及局限性,重点介绍近年来新兴的表面增强拉曼光谱技术及其在心肌生物标志物传感方面的最新研究进展,并对该技术在AMI诊断方面的应用前景以及有待突破的瓶颈进行了讨论和展望。

2 心肌生物标志物

生物标志物是生物体在不同生物学水平(分子、细胞、个体等)上发生的某种异常变化的信号指标,可以指示由疾病引起的致病过程,如血液中测量疾病相关的生物标志物的任何微小变化可以相对正确和快速地预测正在发生的相关疾病[14,16]。心肌生物标志物是能够在心肌组织中高表达,而在非心脏组织中不存在的生物标志物,已经广泛应用于基础研究和临床诊断,是用于建立AMI诊断标准的重要组成部分,也是目前临床用于检测AMI的重要指标[4,17]。理想的心肌生物标志物在AMI发生后快速线性释放,并在循环中长时间存在,对AMI高灵敏和高特异。通过识别血液中出现的由于心肌细胞受损而释放的心肌损伤蛋白标志物,可以准确地实现AMI检测[18]。早期用于检测AMI的蛋白标志物包括天冬氨酸转氨酶、总乳酸脱氢酶和乳酸脱氢酶同工酶等[19],它们广泛地分布在心脏组织中,无法表现出对AMI的高度特异性,因此这些生物标志物不适用于准确评估AMI[20]。2000年,欧洲心脏病学会和美国心脏病学会(ESC/ACC)宣布了新的AMI诊断的指征标准,给出了下一代识别AMI的心肌生物标志物:心肌肌钙蛋白T和I(cTnT和cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(Myo)以及心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)等多种具备心肌生物标志物特性的蛋白质[21]。如在急性缺血的临床环境中,当敏感和特异的蛋白质(如心肌肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶(CK-MB))的血液水平升高时即可诊断出AMI。

2.1 心肌肌钙蛋白

近年来,临床AMI诊断首选的心肌损伤生物标志物是心肌肌钙蛋白,与其他心肌生物标志物相比,心肌肌钙蛋白通常仅在心肌中产生并且可以显示出近乎绝对的心肌组织特异性和对心肌缺血的高临床灵敏度,甚至可以呈现心肌坏死的微观区域[22,23]。心肌肌钙蛋白有两种,分别是心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)。研究表明,两种心肌肌钙蛋白都与CVD死亡密切相关,其中cTnI表现出与AMI更高的关联性[24]。因此,cTnI被认为是AMI诊断的金标准,是诊断AMI的I类指征。

人源cTnI心肌亚型由209个氨基酸残基组成,分子量约为22.5 kDa[25,26]。自从1987年Cummins等开发针对cTnI的放射免疫测定法以来,肌钙蛋白作为检测心肌缺血的生物标志物被广泛使用[27]。心肌组织中cTnI亚型与骨骼肌中的亚型不同。这种差异允许研究人员开发针对cTnI的高度特异性抗体,而不会与其他同工型肌钙蛋白发生交叉反应[28]。研究表明,0.5~2.0 ng/mL的cTnI浓度被认为是正常人和患者之间的分界线[29]。正常情况下健康人体的血液中cTnI较低(<0.06 ng/mL),但在AMI发生后cTnI可以迅速进入血液,浓度可在4~6 h内上升至50 ng/mL,最终达到550 ng/mL左右的水平,最高浓度一般出现在AMI发生后的12~24 h,可以增加到正常人水平的5~12倍并持续数天[6,30,31]。cTnI的异常高浓度水平将保持6~8 d才会恢复到其标准状态,因此可以有足够长的时间进行AMI诊断。

2.2 肌酸激酶同工酶

能够识别AMI的心肌生物标志物还有肌酸激酶MB(CK-MB),它是肌酸激酶的同工酶,在心脏中含量最高[32]。然而,它占骨骼肌肌酸激酶的1%~3%,并在其他器官(如小肠、子宫、前列腺和横膈膜)中少量存在,因此其特异性较低[33]。血清中CK-MB的浓度在4~6 h后升高,在12~24 h达到峰值,并在3~4 d恢复到基线值[34]。但它的活性受到多个分析变量的影响,例如检测温度和pH值[35,36]。多项研究证实,虽然CK-MB比cTnI的组织特异性低,但良好的灵敏性使其在记录AMI临床数据时也颇具优势[37⇓~39]。

2.3 肌红蛋白

AMI发生后,与cTnI和CK-MB一起被释放到血液中的还有肌红蛋白(Myo)[40]。Myo是一种小的(分子量17.8 kD)、存在于心肌细胞和骨骼肌中的球状血红素蛋白[41]。由于它的体积较小,在AMI发生后1~3 h内它将会释放至血液中,并在6~12 h内浓度达到最大值,而cTnI和CK-MB都是在AMI发生后4~6 h后释放[40,42]。另外,与cTnI和CK-MB不同的是,当CK-MB和肌钙蛋白的浓度仍然呈现正常水平时,Myo的浓度能够快速地从90 pg/mL增加到250 ng/mL以上,并且与正常表达范围(即100~200 ng/mL)相比,血液中的浓度最高可增加到600 ng/mL[43]。但和CK-MB一样,由于骨骼肌中存在大量Myo,所以它也缺乏对心脏组织的特异性。因此,单一的Myo和CK-MB表达水平都不适合用作准确诊断AMI的标准,而是需要与其他心肌生物标志物结合使用[44]。因此,开发经济实惠、准确及时且同时检测多种心肌生物标志物的传感器,用于诊断、监测和预后AMI至关重要。

3 心肌生物标志物常用检测方法及传感器件

心肌生物标志物传感器是将生物或生物衍生的传感元件与物理化学传感器相结合的集成诊断设备,可用于检测和量化心肌生物标志物[45,46]。通常,合适的生物标志物传感器的换能器表面固定有生物识别分子(如DNA、RNA 或抗体等)[47],基于特定的检测方法,通过电学[48,49]、光学[50,51]、质量变化(压电/声学波)[52]、磁力[53]等将生化信号转化为可量化的光电信号。与ECG等传统技术相比,心肌生物标志物传感器具有高灵敏度、高选择性、快速分析等优点。目前已发展的针对不同AMI蛋白标志物检测和定量的主要方法包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、化学发光免疫测定(CLIA)、荧光免疫测定(FIA)、电化学免疫测定等。

3.1 酶联免疫吸附测定

酶联免疫吸附测定的原理是利用抗体和酶介导的颜色变化来检测样品中是否存在目标抗原(蛋白质、肽、激素等)或抗体,最常用的酶是辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶,邻苯二胺通常作为显色底物[54],基本原理如图2(A)所示,即固定或黏附在平板孔表面的捕获抗体与待检测抗原结合,检测抗体与抗原和捕获抗体形成三明治结构,酶偶联的二抗与检测抗体结合后通过定性测量酶的显色底物发生的颜色变化或荧光以检测抗原,也可以直接或间接检测抗原本身实现测定[55]。如Juronen等[56]使用邻苯二胺作为底物发展了一种定量血清中Myo的快速ELISA方法。

虽然用ELISA诊断AMI具有操作简单、成本效益高、灵敏度高等优势[57],但由于酶介导的颜色变化会无限期地持续,一方面随着时间的延长,颜色强度将不能够准确地反映检测结果而导致假阳性;另一方面,由于抗体或抗原都是直接固定在孔表面,它们与平板的非特异性结合也会导致结果的假阳性[58,59]。这种夹心检测即ELISA通常涉及一系列肽结合和洗涤步骤,导致耗时、劳动密集等缺陷,这与治疗心脏病患者所需的快速检测的需求不符,因此需要开发更灵敏、便捷的检测方法。

3.2 电化学免疫分析法

电化学免疫分析是一种基于电化学信号和生物特异性识别反应实施抗原/抗体浓度定量的方法。如图2(B)所示,特异性抗体分子修饰在电极表面,当固定在电极表面的抗体捕获抗原时,分子之间发生电荷交换导致电极表面局部的电流或电压发生变化,通过这种特定反应的电化学信号实现抗原的免疫检测[60,61]。基于这一工作原理,电化学传感器可以将化学信息转化为可测量的电信号。如Ren和Wu等[62]利用共价有机框架与金纳米粒子和电子介体甲苯胺蓝的复合物的电化学信号定量检测cTnI。

电化学免疫传感具有选择性好、设备简单及响应时间短等优点[63,64],然而它的检测限不足以进行超灵敏检测[65]。虽然提供了有关目标物大量的定量信息,但电化学免疫传感仍缺乏化学特异性,即分析物的确切化学特性难以辨别,常常需要光学检测为其提供补充信息以特异性识别分析物[66];另外,在电解质溶液中,心肌生物标志物很容易从基底上脱落,信号分子的化学性质也可能会因氧化还原反应过程而改变,这些都会对结果造成影响[67]。

3.3 化学发光免疫分析法

化学发光(CL)是一种利用化学反应发光的检测方法,其原理是处于激发态的分子弛豫到其基态时会发射出光。如图2(C)所示,化学发光免疫分析法(CLIA)将具有高灵敏度的化学发光测定技术与高特异性的免疫分析相结合,根据化学反应发出的光强度以确定样品浓度的方法[60],其发光信号来自于抗体(Ab)与抗原之间免疫反应转化为的化学反应[68]。化学发光(CL)底物一般是鲁米诺、异鲁米诺及其衍生物、吖啶酯及其衍生物等,CLIA中最常用的蛋白质标记酶是辣根过氧化物酶(HRP)和碱性磷酸酶(ALP)[69]。如Paek等[70]使用HRP酶示踪剂和底物鲁米诺结合产生CL信号,开发了CL生物传感器用于即时检测cTnI。

CLIA因无需光源、动态检测范围广等优点已普遍用于临床AMI检测[71,72],然而CLIA在实际应用中仍存在复杂样品与基底非特异性吸附、底物与蛋白质标记酶缺少稳定性以及精度有限等不足,这些都可能会影响检测结果而延误对患者的及时抢救[73,74]。

3.4 荧光免疫分析法

荧光免疫测定(FIA)是光学生物传感器的分类之一。如图2(D)所示,在基于荧光的检测中,检测抗体都用荧光标签(如异硫氰酸荧光素、罗丹明、香豆素和花青等[75])进行标记,捕获抗体与目标抗原结合后,带有荧光标签的检测抗体与抗原特异性结合形成“夹心”结构,荧光强度表明目标抗原的存在以及目标抗原与检测抗体之间相互作用的强度[76]。如Yoon等[77]报道了基于荧光微球测定cTnI的免疫检测。

FIA的非破坏性、高度敏感性、易于标记的能力使它成为一种优选的AMI检测方法[78,79]。尽管如此,荧光方法仍存在一些局限,如成本高、光稳定性差[80]、标记过程繁琐且易对生物分子的功能产生干扰[81],荧光光漂白也会影响目标生物标志物的稳定检测[82],荧光峰相对较宽而不利于多元联合检测[75]。

4 基于SERS的心肌生物标志物检测方法

表面增强拉曼光谱(SERS)生物传感技术是一种用于高灵敏度和高选择性检测生物样品的分析技术[83],主要优势有:1)拉曼光谱是分子的指纹谱,可实现生物分子无标记检测,所使用材料生物相容性高[84];2)SERS检测仅需微量样品,具有痕量检测能力[85];3)灵敏度高,可实现单分子水平的检测[86,87];4)SERS谱带尖锐,能够使用单个激发波长对多种分析物同时进行多元检测[88]。近年来,SERS生物传感器已用于包括各种癌症[89⇓~91]、阿尔茨海默病[92]和帕金森病[93]等多种疾病检测和生物分析[94⇓~96],且成为一种强大的分析工具,在生化检测领域显现出巨大的应用前景。本文接下来将重点介绍SERS生物传感器在心肌生物标志物检测方面取得的研究及应用进展。

4.1 SERS及其生物传感技术

Fleischmann等在1974年首次观察到SERS现象,即吸附在粗糙银电极上的吡啶单分子层在光照射下呈现意外高强度的拉曼散射[97]。不久,Jeanmaire和van Duyne[98]以及Albrecht和Creighton[99]均证实了Fleishman等的发现,研究并提出这是由粗糙金属表面而产生的拉曼增强效应,并将其命名为表面增强拉曼散射。已有研究表明,SERS增强效应来源于两个方面:物理增强和化学增强。物理增强又称电磁场增强,局域表面等离子体共振(LSPR)激发的光照射在金属表面会形成显著增强的电磁场,增加了吸附在金属表面的分子所产生的拉曼散射的强度[100],这是SERS增强的主要来源,其增强因子可以达到1011数量级[101]。研究人员通常认为化学增强的贡献比电磁增强小得多,增强因子为102~103数量级[102]。化学增强机理主要涉及电荷转移机制,其中金属表面和拉曼分子进行电荷转移,激发波长与金属分子电子态共振结合使拉曼信号显著增强[101]。

近年来,研究人员开发出越来越多的基于SERS的生物传感技术用于包括核酸、蛋白质、小分子和病原体在内的检测和生物分析[103,104],其中主要采用“检测基底-被分析物-SERS探针”三明治结构检测心肌生物标志物的SERS传感技术和传感器迅速发展。在三明治结构检测方案中,通过在基片或纳米颗粒表面修饰能够特异性识别被分析物的生物分子而构建得到检测基底,SERS探针则是在SERS活性纳米颗粒表面分别修饰拉曼报告分子和特异性生物分子而制备。拉曼报告分子通常选择拉曼散射截面大、特征峰清晰的罗丹明6G(R6G)、结晶紫、孔雀石绿、4-巯基苯甲酸(4MBA)和5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)等分子[105]。

在SERS免疫检测技术中,采用能够识别并结合目标分析物(抗原)的特异性抗体对检测基底进行生物功能化(即构建免疫检测基底),同时由拉曼报告分子和抗体修饰SERS活性纳米颗粒构建SERS免疫探针。如图3(A)所示,在检测过程中,检测基底免疫识别并捕获被分析物,随后SERS免疫探针经由与被分析物的免疫结合而绑定在检测基底上,最后利用免疫探针的SERS信号进行目标分析物的分析[88]。除了借助抗原-抗体免疫识别机制外,基于核酸适配体与蛋白的特异性识别[106],也是SERS传感器构建的新策略。适配体是一种单链核酸,也被称为“化学抗体”,能够以高亲和力和选择性识别重金属离子、核酸、蛋白质、肽、细胞和微生物等[107,108]。基于适配体识别机制构建的SERS传感器在检测有机物小分子[109]、无机污染物[110]、蛋白质[111],甚至在细胞层面也陆续得以应用[112]。在基于适配体的SERS检测方案中,一方面将具备能够特异性结合被分析物的高性能适配体固定到基底,构建能够特异性捕获被分析物的捕获单元;另一方面制备同时修饰有拉曼报告分子和适配体的SERS探针(即SERS适体探针),用作信号输出单元。最后,借助检测被分析物后形成的“检测基底-被分析物-SERS适体探针”三明治结构复合物在激光激发下输出SERS光谱(如图3(B)),实现被分析物的定性定量检测[113,114]。在基于三明治结构的SERS检测技术中,SERS传感器的特异性依赖于抗原-抗体特异性结合或目标物与适配体的特异性相互作用,而灵敏度主要依赖于SERS探针灵敏的信号输出性能[115]。

4.2 基于SERS技术的心肌生物标志物检测

4.2.1 cTnI检测

在过去的几十年中,由于SERS的高灵敏度和高特异性,SERS技术在检测心肌生物标志物cTnI方面获得了极大的关注,已发展了一系列基于SERS的检测试剂和传感器。例如Chen等[116]利用金纳米粒子(AuNPs)、氧化石墨烯(GO)和磁珠(MB)开发了一种SERS免疫传感体系用于检测cTnI。如图4(A)所示,他们将单克隆抗体修饰的MB用作捕获探针,用抗体和拉曼分子标记的AuNPs功能化GO作SERS免疫探针,当cTnI存在时,通过“抗体-抗原-抗体”相互作用捕获cTnI并形成“捕获探针-目标分析物-SERS免疫探针”夹心复合物。这种方法基于GO/AuNPs复合物出色的SERS增强能力,以及cTnI与抗体修饰的GO/AuNPs复合物之间的高免疫结合能力,成功地实现了cTnI的高灵敏检测,在0.01~1000 ng/mL范围内获得了良好的线性响应,检测限(LOD)低至5 pg/mL。为了进一步研究SERS免疫传感技术的临床应用潜力,他们将cTnI加入血清中配置成不同浓度,并SERS测量,结果证明,基于GO/AuNPs 的SERS免疫传感器具有临床诊断AMI疾病的潜力。此外,SERS与侧流免疫分析(LFIA)相结合的检测技术也被开发用于cTnI检测。如Khlebtsov等[117]报道了如图4(B)所示的结合间隙增强型SERS探针和LFIA的cTnI检测策略。他们制备了核壳间隙嵌入拉曼分子的金纳米棒核-金壳纳米结构(即间隙增强SERS活性纳米结构,简称GERT),并在Au壳表面修饰抗cTnI单克隆抗体制得SERS免疫探针。在LFIA芯片上,含有cTnI的检测液体沿着纤维素膜移动并在固定有cTnI抗体的特定区域(即检测条,T线)被捕获,并进一步与GERT SERS免疫探针结合在T线形成三明治结构,多余的检测液体被参照条带(C线)吸附,最后利用SERS光谱对T线处cTnI进行灵敏检测,LOD低至0.1 ng/mL。与传统基于金球纳米颗粒SERS免疫探针的侧流免疫分析(LFIA)相比,这种基于间隙增强型SERS免疫探针的LFIA方法检测cTnI的LOD要低30倍,因而具有更为灵敏检测各种心肌生物标志物的能力。

近年来,磁性分离富集技术也与SERS相结合用于cTnI检测,如Li等[118]开发了使用核壳SERS探针与磁分离结合实施cTnI检测的策略。他们将抗体与磁珠结合构建得到能够特异捕获cTnI的免疫磁珠;在金核银壳之间嵌入拉曼分子4MBA并在纳米颗粒表面修饰抗体,制得SERS免疫探针。免疫磁珠、cTnI和SERS免疫探针三者结合形成夹心复合物,最后通过外部磁场控制磁珠实现对免疫复合物的分离与富集,随后通过SERS检测分析样品中的cTnI,LOD低至9.80 pg/mL。该策略不需要复杂的样品分离提纯过程,结合便携式拉曼仪器,操作简单,样本量小,检测速度快,灵敏度高。为了评估该传感器的临床实用性和诊断能力,他们采用SERS和美国食品药物管理局FDA批准的临床化学发光免疫分析方法对50例AMI住院患者的血清样本进行分析,结果表明两种方法测量的结果没有统计学差异,具有良好的相关性,能够满足临床即时检测(POCT)的要求。类似地,Garza等[119]利用SERS免疫探针、cTnI抗体功能化的免疫磁珠,并结合聚二甲基硅氧烷(PDMS)富集装置,实现了cTnI的测定。如图5所示,修饰有DTNB的银纳米粒子经二氧化硅包裹后与抗体结合制得SERS免疫探针;将抗体与磁珠结合构建得到具有特异性捕获cTnI功能的免疫磁珠。SERS免疫探针、cTnI和免疫磁珠三者形成夹心免疫结构后,施加磁场以分离磁珠和游离的SERS免疫探针,然后将上清液滴加到PDMS富集装置上测定SERS信号,实现对cTnI的定量检测,LOD低至3.7 pg/mL。基于SERS的磁富集免疫分析具有从复杂的生物基质中富集和分离目标抗原,无需复杂的样品预处理,提高了检测的速度和准确性等优点,进一步提升SERS检测性能,为AMI的早期诊断提供了高灵敏技术。

不同于免疫识别,Ban、Kang和Kim等[120]提出了基于Au纳米板(nanoplate)检测基底并借助适配体识别机制的利用SERS测定cTnI的方法。如图6(A)所示,他们将cTnI的适配体分子固定在Au纳米板上构建得到检测基底,将拉曼报告分子(Cy5)和适配体分子共同修饰在Au NPs表面制得用于检测cTnI的SERS适体探针。当存在cTnI时,将会形成“Au nanoplate-cTnI-SERS适体探针”三明治夹心结构,通过测量夹心复合物的SERS信号,实现了cTnI的高灵敏、特异性检测。结果表明,缓冲溶液和血清中cTnI的检测限(LOD)分别为2.4 fg/mL和2.4 pg/mL。另外,他们还将核酸适体固定的Au纳米板应用于AMI的临床诊断,检测了9份临床样本(3份来自健康人的样本和6份来自AMI患者的样本)。研究结果表明,SERS测定得到的cTnI浓度与ELISA测得的浓度一致,两种方法均显示健康人的cTnI浓度相对较低,而AMI患者的cTnI浓度较高,该方法可以在低浓度cTnI样品中提供较为准确的诊断结果。此外,Li等[121]报道了利用双金属磁性基底与适配体结合的人血清中cTnI的SERS定量检测方法。如图6(B)所示,首先在四氧化三铁颗粒(Fe3O4)表面包裹3-羟基酪胺盐酸盐(DA),Ag能够通过DA氧化自聚形成的聚多巴胺(PDA)层沉积在Fe3O4表面,形成复合物Fe3O4@Ag,接着在复合物表面包裹一层DA,Au通过PDA层固定在复合物Fe3O4@Ag表面,制得双金属磁性基底(Fe3O4@Ag@Au);然后将适配体通过Au-S键修饰在双金属磁性基底上形成SERS磁性捕获探针。基于“适配体-靶蛋白”的特异性结合,磁性SERS探针分离富集靶蛋白cTnI后与拉曼信号分子考马斯亮蓝G250(CBBG,可与cTnI蛋白中的碱性氨基酸结合)结合,实现对血清中cTnI浓度的定量,LOD达到5.50 pg/mL。除利用SERS探针检测外,基于适配体的无标记SERS检测方案也被用于便捷检测心肌标志物。在无标记方法中,无需使用拉曼报告分子及SERS探针,利用适体特异性识别分析物从而引起自身拉曼信号的变化,实现被分析物的检测[115]。

由此可见,基于免疫识别或适配体识别的SERS生物传感器测定cTnI的灵敏度高,检测限远低于诊断AMI疾病的临床临界值,在检测心肌生物标志物cTnI领域表现出显著的技术优势。

4.2.2 CK-MB检测

除SERS检测cTnI外,基于SERS技术检测CK-MB的方法也被报道。如Khor等[122]提出了一种SERS微流控纸基器件(μPAD)定量检测CK-MB。如图7所示,将叔丁基氢醌作为拉曼报告分子结合到海胆状金纳米颗粒表面,并用二氧化硅外壳进行包裹,进一步修饰单克隆抗体制得SERS免疫探针。修饰有单克隆抗体的μPAD(即免疫检测基底)捕获CK-MB后结合SERS免疫探针形成夹心免疫结构,最后通过SERS信号对CK-MB进行定量检测。这种基于SERS的μPAD可以在0.01~100 ng/mL的线性范围检测到CK-MB,LOD低至10 pg/mL。此外,他们将该SERS检测器件应用于检测临床血清样本,得到的SERS检测结果与化学发光免疫分析方法测量结果相一致,证明了临床应用的可靠性。

CK-MB也是用于检测AMI的心肌生物标志物之一,虽然它在骨骼肌中大量存在,然而在其他器官(如小肠、子宫、前列腺和横膈膜)中也少量存在[123];另外,在可卡因滥用的情况下血液中CK-MB的浓度也会随之升高[124],因此CK-MB缺乏指向AMI的高特异性,需要与其他心肌生物标志物联合检测,才能为诊断AMI提供更为准确和全面的信息。

4.2.3 Myo检测

在心肌生物标志物Myo(Mb)检测方面,基于SERS的新型检测技术也被陆续开发并表现出了优异的检测性能。例如Du和Gong等[125]开发了Ag@SiO2 SERS探针能够结合硅片检测Mb。如图8所示,他们将拉曼报告分子4MBA修饰在Ag纳米粒子表面后用SiO2包裹,之后在复合颗粒表面修饰戊二醛(GA)制得Ag@SiO2 SERS探针,SERS探针能够通过GA共价键特异性捕获Mb;亚氨基二乙酸(IDA)修饰在硅片表面形成捕获基底。当Mb存在时,Mb能够通过配位相互作用被基底特异性捕获,然后与SERS探针结合形成“三明治”免疫检测结构,利用SERS信号检测Myo,LOD低至1.5 ng/mL。这种Ag@SiO2 SERS探针在高浓度盐环境及长期储存都表现出优异的稳定性。又如El-Said等[126]开发了一种表面修饰银纳米薄膜的氧化铟锡基底(Ag NPT/ITO),并进一步构建了用于Myo检测的SERS传感器。他们通过在ITO表面电化学沉积Ag制备Ag NPT/ITO基底,Ag NPs可以在不使用任何交联剂的情况下与Myo的血红素基团直接相互作用。修饰有拉曼报告分子R6G的Ag NPT/ITO基底在捕获Myo后,可利用SERS光谱中血红素基团的平面骨架在1590 cm-1处振动的拉曼信号,实现溶液中对于Myo的SERS检测,LOD低至10 ng/mL。

除此之外,Sabherwal等[127]利用适配体结合二硫化钨纳米金(AuNP-WS2)制备了SERS生物传感器实现了对于Myo的灵敏检测。如图9所示,他们在WS2纳米片上组装AuNPs和拉曼报告分子R6G,并进一步在基底表面的AuNPs上修饰适配体,形成能够特异性捕获Myo的捕获基底。暴露于捕获基底的目标分析物Myo通过与适配体碱基的相互作用进一步促进电荷转移机制,在532 nm激光照射下基底上产生显著增强的拉曼信号,信号强度随着溶液Myo的浓度的升高而增强,LOD达到10 ng/mL。

目前文献报道的用于Myo测定的SERS生物传感器的LOD在10 ng/mL水平,这远低于诊断AMI疾病的临床临界值。这些利用SERS技术结合其他纳米材料开发的用于检测Myo的生物传感器能够长期监测心肌生物标志物,为其在临床诊断AMI中的实时应用开辟了新的途径。

4.2.4 联合检测

如前所述,目前已发展了针对不同心肌生物标志物的多种SERS检测方法,但cTnI、CK-MB和Myo等标志物不仅在心脏组织存在,同时在其他组织中也有分布,缺乏高度的组织特异性;另外,在AMI的不同时期,不同标志物的变化特性不同,浓度急剧升高的时间跨度也存在差异[21]。因此,建立能同时检测两种及以上心肌生物标志物的快速测定方法,对于准确诊断AMI非常重要。

2014年,Choo等[128]首次报道了一种基于SERS结合磁性分离富集技术同时检测cTnI和CK-MB的免疫测定方法。如图10(A)所示,将cTnI和CK-MB的单克隆抗体固定在磁珠上形成免疫磁珠,拉曼报告分子孔雀石绿异硫氰酸酯(MGITC)和 X-罗丹明-5-(和-6)-异硫氰酸酯(XRITC)分别结合到空心金纳米球(HGN)表面,之后再分别与cTnI和CK-MB两种抗体偶联,制得用于检测cTnI和CK-MB的两种SERS免疫探针。将游离的靶抗原、两种SERS免疫探针和免疫磁珠同时混合时,抗原会与磁珠及SERS探针上的单克隆抗体发生特异性结合,形成三明治结构复合物。利用外加磁场分离免疫复合物,通过测量复合物中SERS探针的拉曼信号,实现了cTnI和CK-MB定量检测,LOD分别达到33.7 pg/mL和42.5 pg/mL。他们进一步开展了对临床血清样本的检测研究,即首先SERS检测已知的不同浓度的cTnI和CK-MB,分别生成两种心肌生物标志物检测的校准曲线,然后SERS测量不同患者血清中cTnI和CK-MB,对照校准曲线定量患者血清中cTnI和CK-MB的浓度。结果表明,SERS免疫传感器检测值与电化学发光检测试剂盒测得值具有很好的一致性。Li等[129]同样开发了一种基于SERS同时检测H-FABP和cTnI的磁免疫测定技术。如图10(B)所示,cTnI抗体与磁珠结合形成免疫磁珠,金核银壳之间嵌入拉曼报告分子4-巯基苄腈(4-MP)形成复合颗粒(Au-4MP@Ag)后与cTnI抗体结合获得SERS免疫探针;同理,H-FABP抗体修饰磁珠制得免疫磁珠,金核银壳之间嵌入拉曼报告分子(XP013)形成复合颗粒(Au-XP013@Ag)并修饰H-FABP抗体得到SERS免疫探针。在检测过程中形成“三明治”免疫复合物,经磁场富集后通过检测拉曼报告分子4MP和XP013的特征拉曼峰强度分别定量了H-FABP和cTnI的浓度,LOD分别达到639.6 pg/mL和4.4 pg/mL。他们用该方法检测了50例临床血清cTnI样本和50例H-FABP小牛血清样本。将临床样本中cTnI 的SERS测量值与化学发光法测量值进行比较,并将H-FABP测量值与之前报道的单指标H-FABP检测值进行比较,结果表明,两种方法检测cTnI和H-FABP,得到的值之间无统计学差异,相关性较好,表明该SERS平台对于同时检测血清样本中的心肌标志物cTnI和H-FABP具有良好的可靠性。

AMI发作后,cTnI可以迅速进入血液,浓度可在 4~6 h内达到可检测的浓度范围,高浓度水平将保持6~8 d;而CK-MB的浓度在4~6 h后升高,在12~24 h内持续升高[132]。由于cTnI和CK-MB的特点不同,出现AMI症状后释放的时间也不同,因此同时检测这两种心肌生物标志物可以克服检测单一生物标志物的弊端,提高早期诊断AMI的概率。例如Choo和Yu等[130]开发了一种基于金芯片的SERS免疫分析平台,用于同时检测cTnI和CK-MB。如图10(C)所示,在硅片修饰方形AuNPs阵列制得金芯片,然后在金芯片表面固定cTnI和CK-MB的单克隆抗体构建用于两种蛋白检测的检测基底,在金核银壳(Au@Ag)纳米粒子上分别修饰cTnI和CK-MB的多克隆抗体,制备得到两种SERS免疫探针。检测cTnI和CK-MB时,检测“基底-抗原-SERS免疫探针”分别形成cTnI和CK-MB夹心免疫复合物,通过监测固定在金芯片不同区域上的拉曼报告分子MGITC的特征拉曼峰强度对于cTnI和CK-MB进行定量分析,LOD分别达到8.9 pg/mL和9.7 pg/mL。他们进一步检测了5个临床血清样本中的cTnI和CK-MB,SERS测定结果与商用化学发光法测定结果比较表明,SERS免疫分析测得的cTnI和CK-MB浓度与化学发光法测得的浓度在临床可接受范围内呈现较好的一致性,证实这种SERS双元检测技术具有很好的临床应用潜力,可以作为AMI体外筛选的新工具。类似地,Xu等[131]提出了光学微腔与SERS相结合的策略灵敏检测cTnI和CK-MB。如图10(D)所示,首先在聚苯乙烯微球(PS)上修饰Au NPs,通过聚多巴胺(PDA)将PS固定在基底上形成PS微腔,然后分别在PS微腔表面的Au NPs上固定cTnI和CK-MB的单克隆抗体构建用于两种蛋白检测的免疫捕获芯片;然后将cTnI的多克隆抗体与修饰有拉曼报告分子DTNB的Au NPs结合,同时CK-MB的多克隆抗体与修饰有拉曼报告分子4MBA的Au NPs结合,制备得到两种SERS免疫探针。当存在靶抗原和两种SERS免疫探针时,形成“捕获芯片-靶抗原-SERS免疫探针”夹心免疫复合物;最后通过测试SERS免疫探针上修饰的DTNB和4MBA产生的特征拉曼信号强度以定量cTnI和CK-MB的浓度。PS微腔的光限域效应和Au NPs 附近的LSPR协同增强SERS信号,基于光学微腔的SERS检测策略具有良好的特异性、重现性和稳定性,LOD分别达到3.16 pg/mL和4.27 pg/mL。

与AMI发生后4~6 h释放cTnI和CK-MB不同的是,Myo能够在1~3 h内释放到血液中,并在6~12 h内浓度达到最大值[21]。因此,快速对三种心肌生物标志物进行定量和多重检测,发挥多标志物检测在特异性和灵敏性方面互补优势,通过多生物标志物联合检测可以获得有意义或决定性的信息[133],将可靠地监测AMI并更有效地挽救生命。目前,快速便捷获取健康信息的即时检测(POCT)技术成为健康监测的热点,侧流免疫分析(LFIA)是使用广泛的POCT技术之一[134]。当前,科学家们已经开发了SERS与LFIA联用的检测技术用于同时检测Myo、cTnI和CK-MB三种心肌生物标志物,如2018年Zhao等[135]首次构建了一种SERS与LFIA联用检测方法用于同时且快速地定量检测Myo、cTnI和CK-MB三种心肌生物标志物。如图11(A)所示,他们将间隙嵌有拉曼报告分子尼罗蓝A(NBA)的银核金壳纳米颗粒(Ag NBA@Au)分别与Myo、cTnI和CK-MB的抗体偶联制得三种SERS探针并滴加在结合垫上。三种标志物的检测抗体分别固定在三条靶标检测条上,形成特异性的捕获探针。样品从样品垫流向吸收垫的过程中,三种心肌生物标志物与SERS探针结合,到达三条靶标检测条时分别被捕获探针捕获形成“三明治”免疫结构,最后检测三条测试条的拉曼信号以定量Myo、cTnI和CK-MB。他们进一步测量了AMI患者采集的50份血清样本,并与FDA批准的CLIA方法测量结果对照,结果表明两种方法测量Myo、cTnI和CK-MB具有良好的线性相关性。同年,Zhao等[136]成功构建单条测试线的SERS与LFIA方法同时检测Myo、cTnI和CK-MB。如图11(B)所示,他们将三种拉曼报告分子(MB、NBA、R6G)分别封装在银核金壳纳米颗粒(Ag@Au)的核壳间隙中,之后带有不同拉曼报告分子的纳米颗粒分别与Myo、cTnI和CK-MB抗体偶联形成三种SERS免疫探针;三种生物标志物的检测抗体固定在同一靶标检测条上形成捕获探针。检测过程中,存在靶标时检测条上同样形成“三明治”免疫结构,测试检测条上SERS信号,根据不同拉曼报告分子不同特征拉曼峰的拉曼信号定量Myo、cTnI和CK-MB的浓度,LOD分别是4.2、0.89和0.93 pg/mL。SERS与LFIA联用具有快速便捷、低成本、无需样品预处理、超灵敏等优点,使用SERS与LFIA可以同时检测多种心肌生物标志物。这种超灵敏和多重的SERS与LFIA联用方法为AMI临床准确预警和健康监测提供了有效手段。除此之外,他们还测试了5份AMI患者的血清样本以验证单T线SERS与LFIA联用技术的临床应用可靠性,并通过FDA批准的CLIA方法和单T线联用技术进行对比检测。研究结果表明,联用技术检测准确性好,具有较好的临床应用前景。表1归纳总结了已报道SERS心肌生物标志物检测原理及性能指标。

5 结论与展望

心血管疾病(CVD),尤其是急性心肌梗死(AMI),是世界上最直接威胁生命的疾病之一。因此对心肌生物标志物(如cTnI、CK-MB和Myo等)进行定量分析和多指标检测将极大地提高AMI的检测准确性并更有效地挽救生命。SERS检测技术作为分子指纹光谱,具有检测便捷快速、成本低、无需样品预处理、灵敏度高等明显优势[137],它的窄谱带特点还使得同时检测多种心肌生物标志物成为可能,能够提供更全面、有效和准确的诊断信息[138]。近年来,用于快速准确监测AMI心肌生物标志物的SERS传感技术被陆续报道,并表现出巨大的应用潜力。目前,SERS心肌生物标志物传感器主要基于两种识别策略构建,分别是免疫识别和核酸适配体识别。在SERS免疫检测技术中,采用能够识别并结合目标分析物(抗原)的特异性抗体对检测基底进行生物功能化(即构建免疫检测基底),由拉曼报告分子和抗体修饰SERS活性纳米颗粒构建SERS免疫探针,当检测基底免疫识别并捕获被分析物后,SERS免疫探针与被分析物免疫结合而绑定在检测基底上形成三明治免疫检测结构,利用免疫探针的SERS信号进行目标分析物的检测[139];基于适配体的SERS检测方案,将具备能够特异性结合被分析物的高亲和适配体固定到基底制得识别靶标蛋白的捕获单元[140],同时制备修饰有拉曼报告分子和适配体的SERS探针(即SERS适体探针),借助检测被分析物后形成的“检测基底-被分析物-SERS适体探针”三明治结构复合物在激光激发下输出SERS光谱,实现对靶标的检测[141]。尽管SERS技术检测AMI心肌生物标志物取得了巨大的进展,然而基于SERS技术的心肌生物标志物检测及AMI诊断仍然存在诸多挑战。

一方面,尽管医学上已经筛选出多种具有指示作用的心肌生物标志物,并用于临床AMI检测。然而,突发的AMI对及早检测有强烈且迫切的需求,可靠的早期检测对于预防AMI和有效救治AMI患者具有重大现实意义,另外现有标志物仍旧缺乏足够高的特异性。因此,发现/筛选能够更早反映心机损伤或急性心肌梗塞的新型生物标志物,以及特异性更好的生物标志物,是SERS技术可靠检测AMI需要面对及解决的问题,需要科技工作者与临床医生通力合作攻克关键问题。

另一方面,SERS技术具有灵敏度高、特异性好等优势,对于疾病发生早期痕量生物分子检测具有强大能力。传统技术由于受到灵敏度的限制,对于新型的早期标志物检测/筛查无能为力。因此,如何发挥SERS技术的优势开展新型AMI早期心肌标志物筛查,是未来具有重大意义的研究方向。此外,尽管SERS技术已发展了近50年,在SERS活性材料制备、检测器件制作、生物功能化修饰、检测体系构建等方面取得了可喜的进展,但是在普遍性问题和个性化设计方面还需要开展更多工作,如SERS来源于纳米结构表面局域的等离子共振,而纳米表面的微小不均一性会放大SERS信号的不一致性,因此SERS检测的均一性和可重复性是该技术真正走进临床应用的瓶颈;另外,针对特定检测对象个体化地设计SERS检测方案,实施精准检测,也是未来该技术的发展方向。

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