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刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释

张婉萍 ,  刘宁宁 ,  张倩洁 ,  蒋汶 ,  王梓鑫 ,  张冬梅

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (5) :735-756

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (5) :735-756 DOI: 10.7536/PC220710
综述
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刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释

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Stimuli-Responsive Polymer Microneedle System for Transdermal Drug Delivery

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摘要

微针经皮递送系统相比于口服、注射给药具有高效、安全、无痛的给药特点,特别是刺激响应性聚合物微针系统生物相容性好,能够依据环境微变化实现时间和空间上的经皮局部和全身智能给药功能,是当前国际前沿研究课题。本文聚焦于近十年来国内外刺激响应性聚合物微针系统的研究工作,着重综述了聚合物微针的发展演变历程、内外环境刺激响应类型及其响应构效机制。此外,详细阐述了微针制备方法、表征方法、微针系统在生物医药递释、组织器官、皮肤医学及医美领域等方面的应用。刺激响应性聚合物微针系统使用方法简便、力学性能可调、药物精准靶向递送,在经皮靶向给药领域有重大研究意义,未来生物活体负载及标准化的产业应用是研究者不断努力和进步的方向。

Abstract

Compared with oral administration and injection administration, the microneedle transdermal delivery system has the characteristics of high efficiency, safety and painless administration. In particular, the stimuli-responsive polymer microneedle systems exhibit good biocompatibility and can be realized according to the micro-changes in the environment. The function of percutaneous local and systemic intelligent drug delivery in time and space is currently an international frontier research topic. This paper focuses on the research of stimulus-responsive polymer microneedles at home and abroad in the past ten years, and focuses on the evolution of polymer microneedles, the types of internal and external environmental stimulus response and its response structure-activity mechanism. In addition, the preparation and characterization of microneedles and the application of microneedle system in the fields of biomedicine delivery, tissue and organs, dermatology and medical beauty are described in detail. The stimulation-responsive polymer microneedle system has the advantages of simple use, adjustable mechanical properties and precise targeted drug delivery, which has great research significance in the field of percutaneous targeted drug delivery. In the future, the biological in vivo load and industrial application of standardization are the direction of continuous efforts and progress of researchers.

Contents

1 Introduction

2 Preparation process and characterization methods of stimuli-responsive polymer microneedles

2.1 Preparation

2.2 Methods for characterizing the properties of polymer microneedle systems

3 Classification of stimulus-responsive polymer microneedles

3.1 Polymer microneedle system triggered by external environmental stimuli

3.2 Polymer microneedle system triggered by in vivo physiological signal stimuli

4 Stimuli-responsive polymer microneedles for transdermal delivery

4.1 Biopharmaceutical delivery

4.2 Tissue organ therapy

4.3 Detection and sensing device

4.4 Extraction of samples

4.5 Dermatology and cosmetics

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

聚合物微针 / 刺激响应性 / 经皮药物递释 / 疾病治疗

Key words

polymer microneedles / stimulus responsiveness / transdermal drug delivery / disease treatment

引用本文

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张婉萍, 刘宁宁, 张倩洁, 蒋汶, 王梓鑫, 张冬梅. 刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释[J]. 化学进展, 2023, 35(5): 735-756 DOI:10.7536/PC220710
Wanping Zhang, Ningning Liu, Qianjie Zhang, Wen Jiang, Zixin Wang, Dongmei Zhang. Stimuli-Responsive Polymer Microneedle System for Transdermal Drug Delivery[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(5): 735-756 DOI:10.7536/PC220710

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1 引言

在生物医药领域,常见的给药方式有口服、静脉注射、肺吸入、黏膜给药和经皮给药(Transdermal drug delivery,TDD)。口服会给患者带来苦涩的味觉,同时经过胃肠道、肝脏发生首过代谢效应。皮下针头注射会产生疼痛,给患者心理上带来极大的恐惧和不适,同时会产生大量医疗废弃物[1]。不同于传统的直接给药途径,TDD是指药物通过皮肤表层到达皮肤各层及皮肤底层毛细血管,实现局部给药和全身系统给药[2]。TDD是非侵入性、非过敏性的,具有可持续性和可控剂量的输送能力,能够实现按照规定速率均匀地递释药物[3,4]。然而,经皮药物递释仍然存在较大争议。一方面皮肤维护着人体稳态,角质层具有较好的屏障作用,导致许多大分子药物不能透过角质层进入皮肤,大大降低了局部给药效率;另一方面,致密加厚的有序血管内皮会抑制药物递送、阻碍全身系统性给药[5]。为了促进药物的有效递送,各种主动或被动的TDD被广泛研究,诸如设备促进透皮给药[3]、微针[6,7]、脂质体[8]、聚合物纳米颗粒[9]及微纳米乳液[10]。其中,微针经皮药物递释系统的给药机制与其他传统给药方式相比,通过微型针 (由长度为10 ~ 2000 μm、宽度为10 ~ 50 μm的针组合成的贴片式阵列[2,11]) 实现时间和空间上的药物传递性能,高效地突破了皮肤角质层屏障,将药物送至皮肤组织,进而穿过细胞和血管组织到达靶点位置,实现精准给药[2]。因此,微针系统已发展为当前药物经皮递送领域的前沿研究热点。1976年,Gerstel和Place将中空微型针集合成阵列,同时包裹药物用于穿透皮肤角质层递释。由此,首次将“微针阵列贴片 (Microneedle array patch,MNAP) ”概念化。20世纪70年代,美国食品及药物管理局 (FDA) 已批准了多种透皮药物上市。其中,首个东莨菪碱贴片于1979年被批准上市,奠定了微针系统在经皮药物递释的应用基础[12]。受制备条件限制,直至20世纪90年代微纳米加工技术开始迅速发展,推动了不同材料微针阵列贴片出现。1998年,Henry等首次提出了微针经皮药物递释的研究报告,证实了微针对药物的皮肤促渗能力[13]。近年来,制备微针的材料从硅、金属逐渐拓展到聚合物材料[4,14]。聚合物材料具有良好的生物相容性、降解性和结构可调控性,促进了新型微针结构设计。2005年,Miyano等开发的具有生物降解性的麦芽糖基质微针,是可溶性微针诞生的里程碑[15]。2012年,为克服传统微针载药经皮递释性能的局限性,刺激响应性微针被提出[16]。2015年,微针随生理信号响应而呈现出药物递释特性的现象受到研究者的广泛关注,刺激响应性聚合物微针系统不断提出,并成为国际研究热点 (图1)[17,18]。基于此本文主要聚焦于近10年内国内外刺激响应性聚合微针在经皮药物递释方面的研究成果,首先归纳总结了刺激响应性聚合物微针的制备方法和性能表征;其次,综述其聚合物微针响应的环境影响特性,包括体内生理信号刺激 (如pH、氧化还原电位、葡萄糖) 和外界环境刺激 (如温度、电场、光和机械应力);进一步归纳了聚合物微针化学结构与响应条件的构效关系,包括聚集体基质结构溶胀、降解或裂解、材料分子结构可逆解离等对药物递释的影响性能[6];最后,介绍了聚合物微针在经皮药物递释方面的应用,同时结合作者研究领域展望了其在化妆品医美及皮肤疾病治疗方面的挑战和解决思路。

2 刺激响应性聚合物微针的制备工艺及表征方法

2.1 制备方法

在制备刺激响应性聚合物微针工艺中,为了促进药物递释效率,常考虑到响应性材料和活性药物之间关系,高效快速制备刺激响应性聚合物微针。常见的聚合物微针制备方法有以下几类。

2.1.1 减压浇筑法

减压浇筑法,主要采用聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 模具制备。浇筑操作条件温和,将聚合物溶液注入模具,通过离心或抽真空方式排出气泡,再固化和脱模,是一种成本较低的制备方法[19]。但离心的可控性差,易造成损坏,离心机的尺寸限制了微针扩大生产,并且聚合物溶液的黏度较大,在注入模具的过程中受到空气带来的阻力,所制微针易出现大量气泡或药物分布不均匀问题。为了避免离心、真空操作,Vrdoljak等提出了向模具中先加水以除去空气,再将238 μg/mL的疫苗与透明质酸钠 (HA) 溶液混合后,滴入模具,利用溶液的浓度差,驱使成分扩散均匀[20]。最后放置于室温环境下,挥发溶剂后微针成型 (图2A)。Chen等设计了一种具有防水透气性的双穿透凹模 (DPFM),3500 rpm离心10 min,室温干燥12 h脱模。模腔内部形成真空条件,减少气体阻力,促进溶液排除气泡 (图2B)[21]。

减压浇筑法主要是早期的微针制备方法,在该方法的基础上不断改进,将是推动可溶性微针从实验室研究走向工业化发展的关键。

2.1.2 热压花法

热压花法是聚合物微针结构制备工艺。在制备包覆药物聚合物薄膜后,通过粘合压力机控制温度和压力值,改变聚合物的溶解状态,达到快速制备微针的目的。该工艺所用的设备简单、制备耗时短,但是在较高的加工温度下,容易导致药物活性丧失。

为了有效保存和延长药物活性,需选择熔点较低且生物相容性较好的聚合物材料,如聚己内酯 (PCL),熔融温度为59 ~ 64 ℃,主要用于负载不耐高温的蛋白质类药物。Andersen等采用逐层叠加的方法,制备出厚度为115 mm的PCL薄膜,来负载小分子药物。其中,压花的温度、压力和时间是影响微针质量的关键因素。使用带有测力计和热控仪的黏合压力机,将PCL薄膜铺在PDMS模具上,加热至60 ℃并加压至1.4 MPa,放置粘合压力机中维持3 min,进而将薄膜完全融合填充于印章中。最后,释放压力并降温至24 ℃,待微针凝固成型后,从印章中脱离 (图2C)[22]。Abubaker等以熔融温度为105 ℃的聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA) 为基板,在130 ℃、11 MPa条件下使用热压花机,待钢制压板温度降至100 ℃分离模具,淬火后重复操作[23]。热压花法主要依赖热压花机和低熔点聚合物,适用于耐高温药物的递释。

2.1.3 浸渍包覆法

浸渍包覆法是一种常见且快速的制备方法,可在短时间内形成包覆聚合物颗粒,适用于涂层微针和可溶性微针。首先需用PDMS模具制备出微针,将微针反向固定在便携式支架的水平板底部,支架下放置涂层溶液。其中,浸渍的高度和厚度是控制微针长度和药物剂量的关键。将微针以一定速度向下移动,直至触碰到涂层溶液。将包覆完毕的微针常温干燥固化,在溶剂完全挥发过程中成型。Chen等提出了聚乙烯醇 (PVA,交联剂) 负载磺胺罗丹明B (RhB) 和蔗糖 (药物稳定剂) 的聚乳酸 (PLA) 微针 (高度: 650 μm)。21% PVA、26% 蔗糖组成的涂层溶液黏度提升为2850 mPa·s (图2D)[24]。由于微针的涂层夹角较大,导致刺入性能减弱。Chen和He等提出了一种PVA涂层包覆胰岛素的PLA微针,可有效避免针尖刺入问题[25]。

不同尺寸的微针以0.5 mm/min的速度垂直向下接触涂层溶液后,药物载量为4.8 ~ 13.5 nL/针。在80% 高湿度环境下,倒置微针促使涂层溶解向下滑动,暴露针尖,以达到高效刺入效果。

聚合物微针将浸渍包覆法和可溶性载体结合,实现药物涂层,该方法成本低、易操作,可应用于聚合物微针的大规模生产。但浸渍包覆法不能精准控制涂层量和涂层均匀性,存在一定误差性。

2.1.4 3D打印法

微针的几何形状和长度是决定经皮药物递送的关键参数。近些年仿生学的研究受到了广泛关注,微针针体的结构设计与仿生学紧密相关。由于传统制备方法无法使微针结构多样化,3D打印法是一种通过3D打印机逐层叠加聚合物材料的可定制的模型制造技术,具有通用性和高度分辨率。其中,高度、宽度纵横比和尖端是有效控制药物容量、刺激响应的关键。在3D打印法中,熔融沉积建模法 (Fused deposition modeling,FDM) 是一种成本低和操作简易的方法。为保护药物活性,FDM对材料的耐高温要求较高,需选用热敏性聚合物。常用的热塑性聚合物有聚乳酸、丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、热塑性聚氨酯、聚醚酮和聚醚酰亚胺等。Detamornrat等基于热塑性聚合物粉末提出了一种FDM微针制备技术。主要通过加热粉末使其粘连,以2D横切面图像逐层垂直融合构建微针模型 (图2E,F)[26]。Luzuriaga等基于3D打印技术和KOH构建了一种PLA微针。主要通过3D打印法制作PLA圆柱形,然后在KOH溶液中浸泡发生化学腐蚀减少圆柱体宽度,形成微针结构[27]。

2.2 聚合物微针系统性能表征方法

目前刺激响应性聚合物微针系统均采用生物相容性较好的聚合物材料,但微针需具备良好的力学性能和韧性,对微针材料的选择和制备工艺要求严格。为了判断制备的聚合物微针是否能够进行有效药物递释,需要对其力学性能、溶解度、药物释放性能等参数进行评估[28]。

2.2.1 微针系统力学性能

在刺激响应性聚合物微针系统中,力学性能是影响微针刺入皮肤组织、有效释放药物的关键,主要针对微针针体的机械强度和皮肤穿刺性能进行表征。其中,微针的结构设计和材料选择可直接影响力学性能。为了检测微针的力学强度,通常使用质构分析仪和显微镜将挤压后的微针与初始微针针头长度进行测量对比,可根据机械力与长度差的关系,较直观地比较不同聚合物基质下微针的最大抗压极限,从而找到最佳配比。Du等[28]基于微操作技术,将微针贴片放置在具有力学传感器的平台上,通过共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM) 和扫描电子显微镜 (SEM) 实现可视化。使用玻璃探针以2 μm/s速度压缩单个微针,可获压缩力。通过压缩力和体积变化计算法向应力 (公式1~5) (图3A,B)。

V = 4 3 r 1 2 H + H ' - 4 3 r 2 2 H '
H ' r 2 = ( H + H ' ) r 1
r 2 = 1 2 - r 1 + 3 V H - 3 r 1 2
r δ = 1 2 - r 1 + 3 V H - δ - 3 r 1 2
F 法 向 = F 4 r δ 2

(H: 微针的初始高度; H': 微针缺失尖端的高度; r1: 四边形微针底座的一半边长; r2: 四边形微针尖端的初始半侧长度; δ: 微针的位移; rδ: 压缩位移为δ时,接触面的半边长)

此外,聚合物的分子量和负载药物量均会影响微针的断裂行为和机械性能。针对微针的平均压缩力、破裂位移、分子量,分析应力-变形曲线,评估其力学性能。

微针的穿刺性能还能够通过针头插入深度判断。其中,针头的间距、长度、厚度及纵横比是影响微针力学性能和插入量的重要因素。为了检测微针穿刺性能,Tas等[29]选用新鲜猪皮作为皮肤模型,因为它的结构、厚度、毛密度、色素沉着、胶原蛋白和脂肪等与人类皮肤相似,使用龙胆紫染料进行染色。待经皮药物递释后,通过数字显微镜计算穿透皮肤小孔深度计算皮肤穿透效率,以判断微针的穿刺性能。常见的聚合物材料主要有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、HA、PVA。其中,PVA微针的硬度较好,但韧性较差,PVP微针具有良好的柔韧性,但易变形,HA微针具有良好的吸湿性、稳定性和保存药物能力,被广泛应用于机械力响应性药物递送系统[30]。

2.2.2 微针系统药物释放性能

刺激响应性聚合物微针系统的不同之处在于微针插入皮肤后可通过聚合物溶胀或溶解,实现有效药物递释。刺激响应性聚合物材料的选择是提高经皮药物递释效率的关键,决定了溶胀程度。目前,表征方法有体外检测法和体内检测法。

体外检测法具有成本低、操作简单、耗时短等特点。通常采用新鲜猪皮作为皮肤模型,将微针刺入猪皮。每隔一段时间取出微针,通过数字显微镜观察针尖长度变化,初步判断微针的溶释度,进一步决定了微针药物释放性能[19]。为了精准确定溶释度数值,Chen和Liu等基于聚乙二醇-400 (PEG400) 和PBS提出了一种体外药物释放实验。其中,PEG作为模拟皮肤环境的水溶性基质,PBS模拟皮肤组织液。使用预处理后的新鲜小鼠腹部皮肤作为皮肤模型,将小鼠皮肤置于pH 6.8 PBS/PEG混合溶液 (7 : 3 v/v) 的受体室,分别施加不同制备工艺和聚合物基质下制备的微针,并将药物涂抹于皮肤表面作为空白对照组。在32 ℃环境下,每隔一定时间从受体室收集1 mL溶液,并立即加满新鲜受体溶液。5 h后结束给药过程,通过高效液相色谱法 (HPLC) 或紫外荧光光度计检测受体溶液含药量。并结合公式 (6) 计算给药效率 (Drug delivery efficiency,DDE) 。通过对比不同组别的DDE值和SEM图像,可分析微针的溶释度和药物释放性能 (图3C)[31]。

D D E ( % ) = m ( 受 体 溶 液 含 药 量 + 皮 肤 残 留 药 量 ) m ( 负 载 总 药 物 量 ) × 100 %

体内检测法是一种以活体动物为实验对象进行微针药物释放的检测方法。通过构建微生物模型和诱导小鼠皮肤感染或患病模型,施加不同的治疗,达到定性和定量治疗目的。由此体内模型能够更准确地判定微针的递释性能,但生物模型较难构建,且对培养环境要求较严格,耗时较长且成本较高。

Zhang等通过注射20 μL丙酸杆菌悬浮液 (108 CFUs) 构建小鼠左耳皮肤感染模型,用于评估负载水杨酸 (SA,非甾体抗炎药) 微针作为有效抗痤疮贴剂的药物递送性能 (图3D)[32]。每只小鼠接受40 μL PBS、0.2 mg 0.5% SA溶液、不含SA微针、含SA微针4种治疗。对比各组左耳厚度,分析痤疮治疗性能。此外,以革兰氏阴性大肠杆菌、革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌为微生物模型,分别加入0.2% SA溶液、不含SA微针、含SA微针进行培养。经检测菌落活性,可知含SA微针的抗菌活性为100%,痤疮抑制率为80%。Peng等通过高脂肪喂食诱导小鼠肥胖模型,分别于小鼠腹股沟部位的脂肪组织和睾丸施加不含药物和含药物微针。30 d后,对比小鼠体重变化,并处死小鼠,摘除脂肪组织和睾丸进行称重,含药物微针作用下小鼠减少10%体重,脂肪组织减重50%,睾丸减重80%[33]。

3 刺激响应性聚合物微针分类

近年来,刺激响应性聚合物微针的研究受到国内外广泛关注。刺激响应性聚合物微针在纳米通道系统的基础上[34],能够根据不同患者的实际情况,实现一定时间和空间上的药物递释[6]。例如,肿瘤微环境与正常组织环境不同,会出现偏酸性、低氧、产生过量的酶、高水平的活性氧等一系列的现象,这些现象可作为病理环境特异性治疗的体内生理信号刺激。聚合物微针根据不同来源的响应信号,实现刺激响应性聚合物微针类型多样化 (图4)。

3.1 外界环境刺激触发的聚合物微针系统

外界环境刺激响应性主要依据聚合物的物理化学性质,实现聚合物微针系统在经皮药物递释的应用目的。目前最常见的聚合物微针系统是单一刺激响应性聚合物微针系统、双重响应性或多重响应性聚合物微针系统。在经皮给药过程中,前者受到外界环境刺激,主要发生聚合物分子相互作用、聚合物分子链之间的结构改变或键断裂、聚合物分子链与微针溶剂之间溶解等反应,从而达到靶向经皮药物递释和提高药物疗效的目的[35]。已知的外界环境刺激主要有光、电场、磁场、温度、机械应力等,可将微针分为光响应性微针、电响应性微针、磁响应性微针、热响应性微针、机械力响应性微针[6]。

3.1.1 光响应性聚合物微针系统

根据光的频率,常见的光响应波有可见光、紫外光、红外光。紫外光 (100 ~ 400 nm) 的波长较短,组织穿透能力强且对组织损伤性较大,无法广泛应用于光响应性微针系统中。在光响应性聚合物微针系统中,常见的光照刺激是近红外光 (NIR),具有较深的组织穿透深度,且对组织的光损伤最小[36]。NIR响应性微针系统需要选用光敏物质包裹药物,光敏物质被激活,触发聚合物结构发生变化,进而递释药物[37]。NIR材料是由与其自身分子结构共价连接的光敏保护基 (Photoremovable protecting group, PPG) 赋予的,吸收光子转化为热能,引发分子键之间的断裂或载体熔化,通过控制近红外光照射时间,使微针结构发生可控裂解,实现一定剂量的活性物释放,主要应用于皮肤病、皮肤癌的治疗[38]。Chen等克服了传统聚合物微针的水解降解特性,实现了在不同生理环境变化情况下按需给药,将盐酸阿霉素 (DOX,抗生素类药物) 或罗丹明6G (R6G,荧光染料作为模型药物) 和二氧化硅 (SO2) 混合负载六硼化镧 (LaB6,NIR吸收剂),形成包载药物的LaB6@SO2纳米结构与具有低熔点的PCL微针结合,提出了一种近红外光响应的PCL微针贴片用于治疗肿瘤和白血病[18]。利用高分辨率热成像仪观察微针形态变化,LaB6@SO2纳米结构作为光热响应转换剂。当施加808 nm NIR激光 (5或7 W/cm2) 时,LaB6@SO2纳米结构吸收光迅速加热至50 ℃,使低熔点的PCL基质溶解;关闭NIR时,温度下降,给药暂停。给药1 d后,纳米结构被淋巴系统清除,不存在细胞毒性。为避免皮肤癌治疗产生严重的副作用,Hao等[40]结合了Ye等[39]的黑色素疫苗贴片技术,以吲哚菁绿 (ICG) 为近红外光热响应的转换剂,将5-氟尿嘧啶 (5-FU,治疗皮肤癌的活性药物) 和ICG混合负载生物相容性的单甲氧基聚乙二醇聚己内酯 (mpeg-PCL),构建了一种近红外光响应的HA聚合物微针用于治疗皮肤癌。在微针打开皮肤通道的情况下,纳米粒子 (5-Fu-ICG-MPEG-PCL) 快速进入皮肤结构;外界施加808 nm激光 (1 W/cm2) 照射,使肿瘤部位5 min内达到65 ℃、1.5 cm深,控制纳米粒子发生响应性解离,进而释放药物。实现了表皮样癌细胞系 (A431) 和人黑色素瘤细胞系 (A375) 的活性下降,肿瘤体积逐渐缩小 (图5A)。

在光响应性微针系统的应用中,除了利用光热转换剂将光能转化为热能,进而熔化基质外,还可以利用遇光裂解的非活性物质。通过调节施加的总能量有效地控制分子间的共价键断裂,达到释放活性药物的目的。Fan等[41]利用氧化石墨烯 (GO,光敏物质,赋予微针贴片形状记忆能力) 负载血管内皮生长因子 (VEGF,治疗心肌梗死的活性药物) 构建了一种近红外光响应的PVA微针贴片用于治疗心肌梗死疾病。其中,PVA具有良好的生物相容性和降解性,具有良好的近红外光吸收能力。这种聚合物复合体能够延长药物的活性,在NIR (束径 = 0.5 cm,1.5 W/cm2) 的照射下,GO的含氧基团吸收NIR发生还原反应,GO和PVA之间的氢键断裂,使贴片完全展开并释放药物,左心室射血分数 (LVEF) 和左心室短轴缩短率 (LVFS) 显著增大,达到了心脏靶向给药目的。Chen等与Hao等的研究工作中均使用具有光热转换能力的光敏物质,吸收NIR迅速升温,熔化基质释放药物。可通过反复切换NIR实现循环多次给药,进而达到按需给药的精准治疗效果,大大避免了肿瘤治疗的副作用。Fan等突破了常见的NIR响应性微针技术,利用光敏物质产生的热量破坏共价键,使微针贴片形变,只需要较小的损伤即可达到靶向给药的目的,进而降低了风险又简化了手术程序和时间。但其研究数据较少,尚不足以支持该技术投入临床。

3.1.2 电响应性聚合物微针系统

电刺激 (Electrical Stimulation,ES) 是一种易调控、易监测、可远程施加的信号因子,能够通过与传感器或芯片结合,将药物加载于电响应载体中,有效调控药物剂量和实时无线监测给药情况,但电刺激对设备施加的电压电流要求较严格[42]。目前最常见的导电聚合物材料是聚电解质凝胶、聚吡咯 (PPy) 、聚苯胺 (Pan) 和石墨烯等。在电响应性聚合物微针系统中,电刺激主要利用电场或电流驱使药物释放。1995年,为了克服给药方式的局限性和依赖性,Guiseppi-Ellie等选用导电聚合物材料 (Conducting Polymers,CPs) 作为活性药物的载体,与皮肤结构离子环境发生响应,提出了一种将PPy和吸收紫外固化的聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯 (p-HEMA) 基水凝胶结合构成导电聚合物水凝胶复合物的研究思路[43]。通过微传感器电极 (IME) 表征,当CPs网络发生氧化还原时,凝胶电极的电位从0.80 V下降至0.68 V,离子可通过水凝胶的多孔结构扩散,释放生长因子、蛋白质、抗炎剂等药物。Qu等结合导电水凝胶的研究,提出了一种由壳聚糖 (CS) -接枝聚苯胺 (CP) 共聚物 (具有良好的导电性能和抗菌作用) 和氧化右旋糖酐 (OD,pH敏感物) 混合构成的具有电、pH多响应性的水凝胶,主要负载阿莫西林和布洛芬药物。当反复施加1或3 V电势1 h后,可释放69%或82% 阿莫西林;施加3 V电势2 h以上,释放35% 布洛芬[44]。Yang等利用 MXene 纳米片 (具有电压传感能力) 与聚乳酸 (PLA) 微针结合构成一种穿戴式的2D层状微生物传感器。通过感知人类眼球或肌肉收缩产生的微弱电位差,达到传感效果,应用于肌无力检测、经皮神经电刺激治疗、电响应药物递释系统 (图5B)[45]。Seeni等结合离子电渗疗法 (ITP),利用聚3, 4-乙二氧基噻吩基 (PEDOT) 与聚苯乙烯磺酸盐 (PSS) 的导电聚合物负载盐酸利多卡因,构建了一种可局部麻醉的新型导电HA微针。在3 mA/cm2电流幅度持续2 ~ 4 min后,PEDOT/PSS聚合物提高了微针两倍导电性,降低小鼠皮肤30% 的电阻值和黏膜阻力,提高四倍的药物渗透作用,立即达到表面麻醉效果[46]。Yang等和Seeni等把微型电子设备和微针结合构成了生物传感器,有效避免了患者检查不便、给药反馈不及时等问题,为临床治疗提供了广大前景。但电响应性聚合物微针的研究数量偏低,通过导电聚合物水凝胶准确和长期地按需释放药物仍然存在挑战。

3.1.3 磁响应性聚合物微针系统

磁电波刺激系统是一种可远程调节、无生物毒性的信号因子,主要由交变磁场或固定磁场中释放。在磁响应药物递释系统中,最早利用的是磁响应性纳米粒子,通过改变磁场施加时间和总能量,控制纳米粒子磁性,增强基质的电导率进而调控药物在时间和空间上的释放。在磁响应性聚合物微针系统中,主要利用聚合物材料与磁性纳米粒子结合,构建成一种安全稳定的磁性聚合物复合材料 (Magnetic polymer composites,MPC)[47]。由于磁性纳米粒子含有金属成分,对皮肤组织有一定的生物毒性,需采用具有良好生物相容性的聚合物材料 (如木质素、多酸、葡聚糖等) 作为磁性纳米粒子的载体。Justin等基于可降解的CS和负载氧化铁的磁性石墨烯量子点 ((GO-IO)QD,具有超顺磁性) 构建了一种可拆卸的磁响应PEG (具有良好的水溶性) 复合微针,用于盐酸利多卡因、牛血清蛋白 (BSA) 的释放[48]。在离子电渗设备施加9 V、280 mA的电刺激下,(GO-IO)QD 磁性响应电流,微针在9 h内释放1.9 mg或40.7% BSA,24 h内释放4.5 mg或96.4% BSA。

此外,受到乐高积木堆叠启发,磁响应性聚合物微针系统可由微针贴片和磁响应性微型机器人结合,主要包括磁响应性衬底、可分离连接物和微针三个组件,广泛应用于肠胃疾病的治疗[49]。它具有较高的磁饱和度和靶向释放潜力,用于癌症治疗。许多药物会给癌症患者带来强烈的不适感,通过使用纳米颗粒包被药物,施加外来磁场使药物能够靶向特定的组织和器官,减轻了患者痛苦且增加了药效发挥。Lee等将胶囊代替磁响应性微型组件,包裹永磁体的胶囊和PDMS负载利沙明绿B (LGB,荧光染料) 构建了一种磁力响应性的多层载药微针贴片用于肠胃疾病的治疗[50]。在外界磁力驱动下,胶囊将微针贴片靶向递释至胃肠道的病灶部位,在10 min内OD值降低为四分之一,达到显著的止血效果。此外,通过共聚焦显微镜可进行微针给药的可视化观察以及机械强度检测 (图5C)。

Justin等将电刺激技术、聚合物微针和磁性粒子结合,实现了穿戴式的智能经皮药物递释和生物感应装置。相较于磁性粒子,Lee等突破了传统微针的给药方式,通过磁性胶囊内窥镜进行多层微针堆叠,实现器官靶向递释,但该方法便捷性、安全性不足,聚合物微针在磁响应性经皮药物递释方面的研究较少,且数据支撑不足,还有更多的发展前景。

3.1.4 热响应性聚合物微针系统

在刺激响应性聚合物微针系统中,热刺激系统是目前研究广泛、高效的触发方式,主要通过控制刺激温度、刺激部位、持续时间、热响应性材料实现经皮药物递释。其中,热响应性材料是关键因素,可分类为低临界溶液温度型聚合物、高临界溶液温度型聚合物、热诱导形状记忆型聚合物三种,可随温度变化而发生可逆相变化。目前热门的热响应性材料有聚 (N,N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯) (PDMAEMA)、聚(异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAM)、PMMA,这些聚合物由疏水核和亲水端基构成的两亲嵌段聚合物,通过控制两嵌段共聚物的链长,进而有效调控其形态转化[51]。由于人体温度始终保持在35~ 37 ℃ 范围内,聚合物材料的温度响应点是设计热响应性聚合物微针的关键。

在热响应性聚合物微针系统中,热响应性聚合物的机理与热力学相似,随着温度升高,聚合物亲疏水性发生变化导致链段发生折叠聚集。较低临界溶液温度敏感的聚合物,如纤维素、木葡聚糖、CS、类蛋白明胶、类弹性蛋白多肽、PNIPAAM等材料均具有生物相容性、降解性,在临界溶液温度以上均可实现溶胶与凝胶之间的转换,被广泛用于药物递释、监测等方面。Li等基于明胶接枝羟基为基质,与PLA微针结合,构建了一种强机械性能的热敏性微针,主要用于胰岛素等蛋白质药物递释。正常体温高于明胶-聚 (N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAm) 的低临界相转变温度 (31.3 ℃),疏水性影响聚合物交联,体系在2 h内迅速由凝胶向溶胶转变,完全释放药物 (图5D)[52]。Lee等基于十三烷酸 (热敏物质) 负载二甲双胍 (DMBG,治疗糖尿病的药物) 提出了一种热响应的穿戴式聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 微针用于经皮糖尿病的监测和治疗[53]。当控制温度高于转变温度(Tc)41 ~ 42 ℃时,可熔化PCM,可释放45% ~ 80% 药物,降低为三分之一的血糖浓度。PVP微针与葡萄糖传感器结合,通过葡萄糖氧化酶 (GOx) 经还原反应产生的 H2O2,作为响应汗液 pH变化的电化学信号,实现pH、葡萄糖多响应性给药效果。此外,少数的热响应性微针通过光热转化剂熔化低临界温度型聚合物,进而实现经皮药物递释。常见的光热转化剂有黑磷 (BP)、六硼化镧 (LaB6)、GO碳纳米材料等。Lee和Kim等克服了传统微针的一次性给药问题,提出了一种聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA,疏水聚合物) 负载RhB的热响应性HA微针[54],主要分为HA-PLGA-HA三层。在37 ℃ 加热下,90% 药物可达到26 d内的持续性释放。以上研究中,分别采用了遇热溶解的热敏材料、光热转化剂、热熔炼的材料和技术。Kim等充分利用PLGA的热熔性,有效避免了有机试剂的使用,但在注针过程中PLGA需保持100 ℃,该微针只能递释耐热药物。

3.1.5 机械力响应性聚合物微针系统

根据不同的受力方向,机械力可分为压缩、拉伸、剪切三种,主要通过手部和肌肉骨骼运动和超声波、磁场结合实现远程触发。压缩和拉伸力会导致载体或机械响应性材料发生形变,导致化学键破坏,进而释放药物。剪切力不仅会破坏结构,还会降解相关酶类。在伤口愈合过程中,机械力易造成二次损伤伤口,因此机械响应性药物递送系统也是当前伤口愈合的研究热点,主要通过外界施加机械力,导致生物反应,进而实现在时间和空间上的药物递释[55]。

在机械响应性药物递释系统中,主要选择具有良好组织弹性和黏性的聚合物材料,包括天然水凝胶聚合物:海藻酸钠、CS和HA等,合成水凝胶聚合物:聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、聚丙烯酰胺 (PAM)、聚(乙二醇)等[56]。Di等结合由PLGA纳米颗粒组成的海藻酸钠贴片,提出了一种具有高拉伸性能的负载胰岛素的HA微针。当循环10次施加50%拉伸应变时,HA发生延长且更好地吸附在伤口或作用处,纳米颗粒受压缩,小鼠的血糖水平在30 min内迅速下降至正常血糖状态 (< 200 mg/dL),再逐渐上升 (图5E)[57]。Jun等基于负载药物的HA尖端和PCL基础阵列,以单臂支架 (Single-walled stand, SWS) 构建了一种可分离的机械响应性微针贴片。当外界施加0.04 ~ 0.14 N侧向力或0.56 N压缩力时,1 s内迅速分离HA尖端[58]。Zhang等基于提出了一种丝素蛋白 (SF,可调节刚度和强度) 负载药物的刺入响应性PVA微针,用于伤口无痕愈合。当刺入微针时,持续的机械力抑制了成纤维细胞的活化并促进细胞分泌胶原和纤维连接蛋白,30 d内淡化瘢痕[59]。

Di等的研究在医学中被广泛应用于蛋白质药物递送、诊断等。Jun等利用尖端与基层之间的粘附作用和方形棱锥针体,实现了针体分离目的,该研究克服了微针为皮肤组织递送药物期间的不便和干扰问题。Zhang等利用微针的持续性刺激调节组织的超微结构和生物力学,但缺乏周期性数据。

3.2 体内生理信号刺激触发的聚合物微针系统

体内生理信号刺激响应系统,又称为闭环给药系统,是一种通过体内平衡调节实现药物释放的生物信号。这种系统与外界环境刺激响应性系统不同的是,可根据患者病理过程相关生物信号,高效控制释放药物剂量和速度,广泛应用于聚合物微针系统中。在体内生理信号刺激触发的聚合物微针系统中,由传感器和触发药物递释的制动器组成[60]。为了促进药物的有效递释,需选用生物相容性好的聚合物材料,产生物理或化学反应,如聚集体基质结构膨胀、膜融合和材料分子结构解离、键断裂,实现有效药物递释。根据已知的体内生理信号刺激因子有pH、葡萄糖、氧化还原电位和酶,可将微针分为pH响应性微针、葡萄糖敏感性微针、活性氧响应性微针和酶响应性微针[61]。

3.2.1 pH响应性聚合物微针系统

pH响应性聚合物微针系统是在酸碱环境变化下,根据不同的pKa值,可质子化的阳离子基团 (如—NH2) 和去质子化的羧基 (如—COOH) 以及分子内部或之间的氢键发生反应,进而使pH响应性聚合物结构和溶解度改变,广泛应用于癌症、疫苗、胰岛素药物递释和传感器等[62]。根据pH响应性聚合物解离基团不同分为,阴离子型pH响应性聚合物微针、阳离子型pH响应性聚合物微针、两性离子型pH响应性聚合物微针。阴离子pH响应性聚合物微针含有大量酸性基团,主要是—COOH。在低pH水平下,—COO- 发生质子化,产生的氢键导致解离度降低,微针结构收缩进而释放药物;反之,微针溶解度增大,产生静电斥力破坏氢键的平衡,导致微针结构的聚合物链段伸长和体积膨胀,进而控制药物递送。阳离子pH响应性聚合物微针中,常见的基团为 —NH2、—NHR、—NR2,均易发生去质子化。在低pH水平下,基团以 —NH 3 +形式存在,产生大量静电斥力,导致微针结构膨胀;在高pH水平下,—NH2与H2O产生氢键,导致微针皱缩。此外,可通过调节氨基数量,控制药物释放。两性离子pH响应性聚合物微针中,均含有酸碱基团 (羧基和氨基)。在低pH水平下,氨基发生质子化,在高pH水平下,羧基发生去质子化。因此,两性离子型pH响应性聚合物微针在所有 pH值范围均会发生溶胀现象,改变微针的流变[63]。

Li等基于二甲基马来酸酐改性聚赖氨酸 (PLL-DMA,酸敏性的电荷可逆聚合物) 和p53表达质粒 (带负电荷的癌细胞抑制基因) /聚乙烯亚胺负载模型基因 (荧光DNA模型,可跟踪反馈基因递释效果) 构建了一种pH响应的PCL微针,用于癌症治疗[64]。PLL-DMA过渡层和基因载体层构成了聚电解质多层膜 (PEM)。在模拟pH=5.5的癌症环境中,PLL与DMA之间的化学键断裂,层面由负电转化为正电,破坏了过渡层结构,可递送33% 基因,抑制小鼠的癌症率约90.1%,进而促进基因递释。Hu等基于由PLGA和CaCO3杂交合成的酸敏性纳米粒子NP(CaCO3),负载粉防己碱 (Tet,抗关节炎活性成分),提出了一种pH响应性的桃胶多糖 (GPs) 微针。在pH=5.5生理环境下,CaCO3响应H+,破坏粒子结构,释放了3倍药物[65]。Pu等基于负载DOX的由 (N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸) (PNA,具有热/pH响应性) 和聚多巴胺 (PDA,光热转化剂) 构成的纳米粒子,构成了一种三重响应的HA微针。在pH=5.5的肿瘤环境中,外界施加NIR,高温在48 h内破坏了DOX与纳米粒子之间的π-π共轭键;过多负电荷导致DOX与PNA之间的静电相互作用减弱,进而释放80% 药物[66]。Jung等基于负载姜黄素 (CCM,治疗癌症、炎症的药物) 的沸石咪唑骨架-8 (ZIF-8) 酸敏性纳米粒子,提出了一种PVP微针。在pH=5.0的炎症环境中,ZIF-8结构的咪唑离子质子化,促进了结构降解,6 h内释放了80% 药物 (图6A)[67]。

由于人类皮肤结构、伤口炎症、癌症等部位的pH值均为酸性,可作为酸敏性药物递送的刺激,应用于pH响应性聚合物微针中。以上研究采用不同的酸敏性材料、制备方法,诱导聚合物结构变化,实现对pH敏感的药物递释。其中,Li等采用了逐层组装技术和酸敏材料,构建了负载基因的PEM。Pu等的研究联合光热疗法、化学协调法,在稳定结构的同时,有效调控药物递释。

3.2.2 葡萄糖敏感性聚合物微针系统

葡萄糖是控制人体血糖水平的重要物质,目前治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病最常见的手段是皮下注射胰岛素,但这种治疗手段无法根据患者生理血糖水平,达到精准控制胰岛素剂量的效果,可能产生副作用如低血糖、失明,甚至是肾衰竭[68]。酶类响应葡萄糖水平变化是一个热门研究话题,受到广大学者的关注。Luo等基于聚(六亚甲基亚氨基)甲基丙烯酸乙酯 (PHMEMA,pH响应性材料) 纳米粒子 (SNP-I) 负载胰岛素和pH不敏感纳米粒子 (iSNPG+C) 负载GOx (氧化葡萄糖产生葡萄糖酸和H2O2的酶类) 和过氧化氢酶 (CAT,还原H2O2的酶类) 构建了一种葡萄糖和pH多响应的微针用于糖尿病治疗[68]。在500 mg/dL血糖条件下,微针中的GOx诱导产生葡萄糖酸和H2O2,导致pH值降低,PHMEMA结构中的叔胺基迅速发生疏水亲水的转化,释放胰岛素,在14 h内将血糖降至100 mg/dL。此外,CAT可以还原产生的H2O2,避免H2O2对皮肤的损伤。由于H2O2导致生理环境下pH降低,碳酸氢钠 (NaHCO3) 含有离子基团且亲水性好,可作为葡萄糖和pH多响应性材料。当糖尿病患者的血糖水平升高时,GOx诱导产生葡萄糖酸和H2O2,导致pH值降低,NaHCO3反应释放大量CO2,进而有效释放胰岛素。此外,由于人体皮肤的pH环境偏酸性,H+与NaHCO3反应产生大量二氧化碳,增大聚合物压力,进而释放药物[7]。

此外,除了使用葡萄糖响应性材料,还能通过苯基硼酸 (PBA) 的离子键与葡萄糖的羟基缩合,PBA一般以疏水形式存在,与葡萄糖结合形成1, 2-葡萄糖苯基硼酸酯或1, 2, 3, 5-二葡萄糖苯基硼酸酯后,PBA的亲水性增大。利用PBA亲水基团变化的性质,PBA可作为负载胰岛素或胰高血糖素的载体,是葡萄糖响应型聚合物的主要材料。因此,可以使用PBA和PBEM构建一种葡萄糖响应性聚合物微针系统[69]。Wang等基于负载胰高血糖素的聚丙烯酰胺 (CPAM,含阳离子) /3-(丙烯酰胺基) 苯硼酸 (APBA,葡萄糖响应物) 共聚物,提出了一种微针。在50 mg/dL血糖水平下,基质发生从阳离子到中性的电荷转移,破坏基质结构,释放约100 pg/dL 胰高血糖素;在400 mg/dL血糖水平下,负电荷增加促进静电吸引,基质结构稳定 (图6B)[70]。Ye等基于负载胰岛素的PBA与多价二醇交联剂之间的动态共价键结合,提出了一种葡萄糖响应性的微针。在420 mg/dL血糖水平下,微针可在4 h内降低血糖至正常血糖水平 (180 ~ 200 mg/dL),且持续8 h保持不变[71]。

大多数研究均达到了葡萄糖智能调节释放模式。其中,PBA是葡萄糖响应性的热门材料,Ye等的研究充分利用了PBA与葡萄糖可逆性结合的性质和原位共价聚合技术,形成苯基硼酸酯键,游离的葡萄糖和PBA的反应与二醇基团竞争导致水凝胶的疏水性关联减弱,促进药物释放。

3.2.3 活性氧响应性聚合物微针系统

活性氧 (Reactive oxygen species,ROS)主要由线粒体和过氧化物酶类的细胞代谢以及各种溶酶体系统产生的一类氧衍生化学物质,主要包括H2O2、单线态氧 (1O2)、超氧化物 ( O 2 -)、羟基自由基 (OH·)。细胞中产生过量ROS,会导致氧化应激,从而产生炎症、衰老、癌症等疾病。在ROS响应性聚合物微针系统中,ROS刺激不仅可以促进药物渗透,还能与其他刺激因子共存应用于多响应性微针[72]。目前已知微针的ROS响应性材料有:硫醚、硒、碲、硫酮、多糖、氨基丙烯酸酯、硼酸酯、过氧草酸酯和聚脯氨酸等。其中硼酸酯是药物载体研究热点[73]。Bi等基于没食子酸酯 (EGCG) 与PBA 形成动态的硼酸酯键,构建负载甲氨蝶呤 (MTX) 的HA微针,用于治疗银屑病。H2O2浓度 (0、0.1、0.5、1.0 mM) 中,1.0 mM时MTX/EGCG微针的药物释放速率最高,48 h内可达100% (图6C)[74]。Broaders等基于葡聚糖/芳基硼酸酯负载卵清蛋白 (OVA,蛋白质类抗原),构建了一种氧化响应的右旋糖酐纳米粒子 (Oxi-DEX) 用于炎症治疗。在1 mM H2O2水平时,巨噬细胞在免疫过程中产生ROS,Oxi-DEX 的硼酸酯氧化为酚,促进粒子溶解,释放了27倍抗原[75]。Zhang等基于聚乙烯醇 (RR-PVA,含双苯基硼酸) 负载抗生素 (CDM,治疗痤疮的药物) 和硅藻土 (DE,交联剂) 构建了一种ROS响应的HA微针用于痤疮的治疗[76]。痤疮是一种炎症病例。当炎症组织ROS水平达500 μm以上时,RR-PVA的硼酸键会发生氧化水解,24 h内释放约90% 药物。

此外,常见的ROS响应性材料还有硫族元素 (如S、Se和Te)。主要通过氧化来改变它们的价态,氧可以与硫族元素结合,而极化基团提供氢与水结合,进而改变其亲疏水性[6]。Wang等基于硒碲聚合物双(6-羟基己基)3,3'-硒代二丙酸酯 (C6-C3Se),构建了一种ROS响应性的聚合物复合体,可作为ROS响应性载体。在1 mM H2O2水平下,C6-C3Se被氧化为双(6-羟基己基)3,3'-硒基二丙酸盐 (C6-C3SeO),然后被消除为丙烯酸6-羟基己酯 (C6-ole),最终24 h后90% 聚合物被消除[77]。Broaders等和Wang等研究利用PBA、含硒化合物实现ROS响应性药物递释,可作为ROS响应性聚合物微针的发展前景。Zhang等的研究致力于抑制痤疮丙酸杆菌,实现祛痘效果[76],是化妆品领域的一大热点,但微针祛痘领域的研究背景较少,需过多的数据支持。

3.2.4 酶响应性聚合物微针系统

酶是由活细胞产生的具有催化作用的有机物,对底物具有高效性、专一性。由于酶对温度敏感,通常在温度较低、弱酸性的水环境中进行催化作用。因此,酶被广泛应用于刺激响应性聚合物微针系统,主要通过酶响应性聚合物材料或酶反应生物材料充当靶向底物,酶表达水平的变化刺激触发底物发生化学结构改变,实现药物递送效果[78]。

国际生物化学联合会 (IUB)将酶分类为氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、合成酶、易位酶7种[79]。其中,氧化还原酶和水解酶的应用受到较多关注。Ye等基于色氨酸 (1-MT, 吲哚胺2, 3-双加氧酶 (IDO, 免疫抑制酶) 抑制剂)、负载抗体 (aPD1,抗程序性细胞死亡蛋白(PD1, 肿瘤淋巴细胞的免疫抑制受体)的抗体) 和透明质酸酶 (HAase) 形成酶响应性的聚合物囊泡 (PV) HA微针系统,用于黑色素瘤治疗。当施加微针时,HAase响应肿瘤环境催化了HA酶解,3 d内释放5倍的1-MT。此外,IDO催化色氨酸降解,进而抑制了T细胞的免疫功能[80]。Hu等基于负载GOx和胰岛素的PBA/PEG/葡萄糖结合蛋白 (GBP, 具有与葡萄糖竞争能力),构建了一种葡萄糖氧化酶、H2O2多响应性的微针系统,用于Ⅰ型糖尿病的治疗。

在600 mg/dL血糖、酸性、H2O2的生理环境中,当微针施加于皮肤表面时,GOx催化葡萄糖导致血糖和pH水平下降,1 h内迅速下降至100 mg/dL血糖,维持5 h不变。此外,PEG的硫醚能够被H2O2氧化为砜,进而高效释放胰岛素[81]。Yu等基于负载左旋氧氟沙星 (Levo,抗生素)、PDA (具有高光热转化效率和促进伤口愈合能力) 的α-淀粉酶 (降解生物膜中的多糖) 纳米粒子微针用于伤口愈合。在伤口表面的生物膜 (pH=5.4) 中,药物协同α-淀粉酶降解生物膜的胞外多糖,消除伤口封闭的80% 细菌 (图6D)[82]。大多数酶响应性药物递送系统需协同其他响应性材料,实现药物递送和治疗作用。表1总结了不同类型的刺激响应性聚合物微针系统及应用。

4 刺激响应性聚合物微针经皮递释应用

刺激响应性聚合物微针与其他微针相比,具有更高的药物包载量和生理环境响应性。在聚合物微针的制备工艺中,选择具有特异响应性的聚合物材料,不仅可高效均匀地包裹活性药物,还增强了微针在运输、使用过程中的稳定性,达到特异性可持续性释放。此外,聚合物材料良好的生物相容性、生物降解性等特性,增强了给药过程的安全性、减少了药物的生物毒性,并且有效解决了针头的医疗废物回收问题、减少了经皮药物递释的成本。因此,刺激响应性聚合物微针在生物医药递释、组织器官、传感、样品提取、皮肤医学及医美领域等具有有益应用 (图7)。

4.1 生物医药递释

目前,大多数的疫苗给药方式是采用皮下注射和肌肉注射,但由于人体皮下脂肪、肌肉组织中的树突状细胞 (DC) 数量均较少,疫苗无法完全诱导体液、细胞免疫反应,抑制了抗原靶向能力。为了促进抗原诱导免疫反应,Choi等基于PCL负载犬流感病毒疫苗的HA微针,用于经皮狂犬病疫苗的接种。这是一种高渗透性且低成本的疫苗给药系统,通过微针包载目标疫苗,不仅能使诱导抗体能力增大两倍,还能稳定长期地保存疫苗的活性[83]。近年来,许多糖尿病患者在自主给药过程中无法精准控制给药量,容易触发低血糖症,甚至截肢等并发症。为了实现胰岛素的智能给药,GhavamiNejad等基于4-丙烯酰胺3-氟苯基硼酸(AFBA) / 两性离子磺基甜菜碱 (SB,超亲水性,可有效稳定蛋白质) /阳离子羧基甜菜碱 (CB) 聚合物微凝胶负载胰高血糖素,设计了一种葡萄糖响应性的光交联甲基丙烯酸化透明质酸 (MeHA) 智能微针贴片。在50 mg/dL的低葡萄糖水平下,AFBA与葡萄糖形成双络合,导致微凝胶收缩,释放0.22 mg/dL胰高血糖素,广泛用于低血糖症治疗[84]。麻醉剂作为临床医学中不可缺少的药物,主要通过抑制电压门控钠通道 (VGSCs),阻断神经冲动传递。目前已知的给药方式是皮下注射和肌肉注射,但麻醉剂药物的扩散速度较慢。为了促进麻醉剂的渗透性,实现快速麻醉效果,Lee等基于羧甲基纤维素 (CMC) 负载盐酸利多卡因的微针贴片用于局部麻醉。在麻醉扩散过程中,由于盐酸利多卡因具有高度的亲脂性,可促进其渗透穿过细胞膜,进入细胞质内,通过抑制小鼠三叉神经元的VGSCs,阻断神经冲动的传递,增加了80 g爪缩回阈值,进而产生麻醉效果[85]。

4.2 组织器官治疗

近些年,刺激响应性聚合物微针系统被广泛应用于组织器官的治疗,主要针对心脏、肾脏、伤口愈合等方面。随着国家的不断发展,人们的生活水平大大提高的同时,工作压力和生活节奏也飞速增长,导致心肌梗死、心力衰竭已成为频发疾病。针对心脏疾病的治疗,需要使用生长因子 (GFs),恢复心脏的结构和功能的完整性。由于内环境的代谢,GFs在体内渗透过程中易被快速清除,减弱了心脏治疗效果。为了促进药物的渗透速率,Lim等基于粘合蛋白负载血管内皮生长因子 (VEGF) 和再生丝素蛋白 (SF),构建了一种黏附性极强的微针绷带[86]。在VEGF作用下,诱导毛细血管形成和组织,实现75% 的伤口闭合率,且心室壁变厚和机械应力增加,达到保护心肌和重塑心脏的再生效果,被广泛应用于心肌的治疗。

在肾脏、肠胃等器官的生理环境中,刺激响应性聚合物微针系统可通过病灶环境的pH变化,进而精准调控药物递释。同时,酸碱平衡作为疾病诊断的生物参数,微针结合荧光传感器,通过光程长度、温度变化、激发强度等因素可实时监测pH变化。Zhou等基于二硫化钼 (MoS2,层状材料) 纳米片和聚苯胺 (PAn) 制备了一种酸敏性的微针。在pH值为3.0~ 9.0生理条件下,PAn/MoS2具有高效pH响应性,具有导电能力的PAn发生质子化和去质子化,质子渗透到MoS2导致电位变化,实现大脑、肾脏的pH监测[87]。

刺激响应性聚合物微针系统除了可以满足液体药物递释以外,还能进行气体的递释。譬如,糖尿病患者由于血糖血脂代谢的紊乱,导致供血、蛋白质合成不足,会抑制伤口的愈合能力。为了促进患者伤口的愈合速度,充足的氧气是先决条件,具有促进细胞增殖和组织重组的能力。Zhang等基于BP和血红蛋白 (Hb,载氧蛋白) 负载氧气构建了一种NIR响应性的由PVA背衬层和明胶甲基丙烯酰基 (GelMA) 尖端组成的复合物微针。在1.56 W/cm2 NIR循环照射2 min下,微针温度升高至40 ℃,通过迅速提升皮肤局部温度,抑制了Hb的氧结合能力,24 h内释放48 mmHg氧气,能够快速输送到皮肤深层,进而广泛用于伤口愈合 (图8A)[88]。

4.3 检测及传感装置

目前,常用的检测方式有抽血化验、依赖大型仪器检查等,这些方法对使用者、仪器和场所有严格要求,且无法做到实时传感。考虑到许多生活不能自理或不便行走的患者不便于前往医院检查,实时监测技术的研究受到广泛的关注讨论。近年来,大量微针应用于快速检测和诊断。其中,金属材质的空心微针具有提取样品的能力,可避免抽血时产生的不适感。但空心微针的制备工艺复杂和成本太高,并且依赖于实验室的分析仪器和光谱技术,无法快速得到检验结果。与空心微针相比,刺激响应性聚合物微针具有更多的优势。

刺激响应性聚合物微针具有良好的生物相容性和生物降解性,制备成本较低。同时,还可通过变色材料进行肉眼辨别,广泛用于血糖监测等方面。Zeng等基于FPBA负载SiO2纳米颗粒形成葡萄糖响应型胶体晶体 (GCC),构建一种可逆的葡萄糖响应性的比色法微针贴片系统,用于血糖监测[89]。其中,SiO2纳米颗粒的浓度和间距可改变GCC的光谱颜色。随着SiO2纳米颗粒之间距离增加,导致胶体晶体发射光谱红移,最终导致微针贴片变红,进而判断血糖变化。除了疫苗给药方式以外,刺激响应性聚合物微针还能够应用于疫苗记录检测中。通常抗原诱导体内免疫反应需要一定的时间,往往进行多次疫苗接种,为了有效保证疫苗的免疫情况和接种及时性,McHugh等以铜铟硒为核、铝掺杂硫化锌为壳层形成的胶体量子点 (QDs,荧光探针),提出了一种低成本的近红外响应性的疫苗接种记录方式[90]。当外界施加780 nm NIR时,QDs和疫苗共同进入真皮层,实现了QDs编码信息能力。此外,微针贴片可连接智能手机,与一个850 nm长程彩色玻璃滤光片和一个850 nm长程介电滤光片配对,实现疫苗记录。以上各种传感方式均可在微针背面结合电子生物传感器,通过无线连接进行实时监测和计算机分析,自动获取最佳治疗方案。但这种微针采用不锈钢材质,在长期使用过程中容易造成感染,且使用感较差。为了避免副作用,提高使用感和组织液、汗液对血糖监测的干扰问题,Zhang等基于过氧化聚吡咯 (OPPy) /Au-Cr金属膜负载GOx,提出了一种可溶胀性PLA微针,主要用于葡萄糖传感器。由于糖尿病患者的皮肤组织间液 (ISF) 的pH值为7.35 ~ 7.45,在0.75 V电位、37 ℃ 条件下,GOx和葡萄糖反应产生的H2O2,为电极提供了更好的导电性,实现对葡萄糖响应的最高灵敏度 (图8B)[91]。

4.4 样品提取

目前,已知的样品提取的方法是注射器抽血,主要用于提取ISF。ISF包括离子、细胞、蛋白质、核酸等物质,可作为诊断的生物参数。由于注射器提取依赖于实验室化学检验,有一定的时间误差。为了有效保证生物参数的实时监测,刺激响应性聚合物微针是一个很好的替代方式。在皮肤真皮层中,聚合物微针可利用较强的亲水性使针体膨胀,并且制作成本很低。Yang等提出了一种反向离子电渗透疗法 (R-IP) 和水凝胶微针结合的技术,用于实时监测鼻咽癌的生物标志物—爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 中的Cf-DNA[92]。当微针遇到皮肤间质溶液时,通过改变微针成分来增大组织的渗透压,促进水凝胶的膨胀能力。由于人体皮肤携带大量负电荷,R-IP法主要通过施加电流控制离子渗透方向,使EBV的Cf-DNA被分离集中于阳极,进而精准定位提取。此外,在贴片上安装电化学柔性微流控生物传感器 (POCT),通过氧化还原电流降低至0.5 V,实现EBV中Cf-DNA的定量实时监测。Paul等突破了裂解组织和细胞释放核酸物质的十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB) 技术,提出了以可溶胀的PVA微针实现微创式深入植物细胞,进行植物DNA提取,用于各种植物疾病诊断[93]。PVA的高度溶胀性能驱动毛细管流,促使细胞内DNA分子聚集在微针尖端。由于DNA的吸收波长为260 nm,经紫外吸收光谱分析DNA提取率,相同样品体积下微针提取法可提取1600 ng DNA,明显高于CTAB法 (图8C)。

4.5 皮肤医学及化妆品领域

皮肤疾病方面应用。在刺激响应性聚合物微针系统的皮肤炎症应用中,主要用于治疗痤疮、白癜风、银屑病等。痤疮丙酸杆菌是引发痤疮的关键因素,痤疮的炎症正是由痤疮丙酸杆菌分泌的趋化因子诱导免疫细胞产生促炎细胞因子。Tai等设计了一种负载积雪草苷、水杨酸的抗痤疮HA微针。微针使用30 min后,皮肤的经皮失水值 (TEWL) 从15 g/hcm2恢复到32 g/hcm2且痤疮体积不断减少;在使用7 d后,痤疮体积和红色区域减少了22.35%,呈现了皮肤愈合[94]。

白癜风是一种由于黑素细胞的破坏,导致局部皮肤区域的色素沉着消失的自身免疫性疾病。通常选用5-氟尿嘧啶外敷治疗,由于皮肤天然的屏障作用,抑制了药物的渗透性。为了促进药物的渗透速率,Mina等提出了微针贴片可作为治疗白癜风的替代方法[95]。他们使用微针施加在皮肤表面释放药物,产生的局部创伤引起微炎症,能够促进黑素细胞和角质形成细胞的迁移,刺激白癜风区域的重新着色。此外,它还能将黑素细胞从有色区域移植到无色素区域,并增强局部药物对皮肤的渗透。银屑病是一种免疫异常引起的慢性炎症,Du等基于包埋MTX或环孢素构建了一种HA微针贴片,可用于治疗银屑病的维生素、蛋白质、DNA等药物递释。当微针施于皮肤表面时,HA受pH环境影响迅速溶解,达到经皮药物递释目的[96]。

美白和抗衰方面应用。近些年,美白和抗衰产品在护肤市场中一直占据重要地位。常见的美白抗衰药物有褪黑激素、熊果苷、烟酰胺、维生素C和氨甲环酸,主要通过抑制酪氨酸酶活性、酪氨酸酶DNA合成、干扰黑素细胞和角质形成细胞之间的相互作用,破坏黑色素合成和释放过程。刺激响应性聚合物微针系统是当今面部皮肤护理方面的热门技术,主要使用HA与活性药物结合制备。为了提高皮肤对活性药物的吸收,Park等构建了一种负载美白剂的HA微针贴片[97],微针打开微孔道,释放美白剂进入真皮层黑素细胞的内循环中,抑制色素沉着。此外,针体刺激了颗粒层、棘层、基底层以及真皮层中细胞活化,加快了皮肤代谢循环,促进角质细胞和黑素细胞分化。研究结果发现,微针处理8周内皮肤色斑亮度从59.85提高到60.62,黑色素从127.52降至116.16,均比精华效果显著。Avcil等基于负载生物活性蛋白质构建了一种HA微针用于抗衰。其中,生物活性蛋白质作为抗衰活性物,HA具有良好的亲水性和黏性。当微针施予皮肤表面时,针体迅速溶解释放药物,生物活性蛋白质能够催化胶原蛋白和弹性蛋白合成[98]。Kim等提出了一种具有抗氧化活性的HA或明胶微针,HA可诱导成纤维细胞活性,明胶可调节抗氧化酶和降解细胞基质中金属蛋白酶 (MMPs),并通过增加弹性蛋白水平和下调真皮MMP-1的活性,避免胶原降解,增加真皮层的厚度,皮肤弹性提高率达17.3%和12.6% (图8D)[99]。

防脱发方面应用。脱发疾病可分为雄性激素脱发和斑秃,患者主要为男性,大多数是由基因遗传和雄性激素分泌异常导致。譬如,分泌过多的双氢睾酮激素到达毛囊,抑制了毛囊的生长因子分泌,促进了细胞凋亡因子增加,导致毛囊退化。在防脱生发的应用领域中,微针作为一种微创技术,通过与促进毛发生长的药物结合,进而诱导毛囊的胶原蛋白、新血管、生长因子形成。Jeong等基于W/O/W乳液法负载米诺地尔 (MXD,预防油性脱发的药物,具有扩张血管,加速生长因子分泌的能力) 构建了一种透明质酸聚(丙交酯-乙交酯共聚物)纳米粒 (HA-PLGA/MXD) 用于治疗脱发。利用HA的亲水性和PLGA的疏水性,使纳米粒具有极小的粒径,更容易将药物输送到毛囊中。此外,使用RhB对纳米粒进行染色,分析其药物包载量和稳定性。在37 ℃ PBS环境中,释放率达25% (图8E)[100]。Dhurat等基于甲基5-氨基乙酰丙酸 (MAL,光敏剂) 负载5% MXD溶液构建了一种光响应性微针用于脱发治疗。当外界施加刺激时,通过控制施加的总能量,有效调控药物经皮递释[101]。此外,微针会穿透皮肤结构,产生微小创伤。在伤口愈合过程中,会产生血小板衍生生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、Wnt蛋白等组织,激活球茎的干细胞和诱导与头发生长的相关基因表达,进而实现患者的头发再生[102]。

5 结论与展望

刺激响应性聚合物微针系统是给药方式不断进步发展的结果,有体内生理信号和外界环境两种刺激响应性的经皮药物递送系统,是当前药物经皮递送领域有前景的研究体系,也是国际前沿研究热点。体内生理信号刺激 (如pH、氧化还原电位、葡萄糖和酶) 和外界环境刺激 (如温度、电场、光和机械应力) 是响应性聚合物微针研究方向的关键因素。生理信号作为一种高效稳定的刺激因子,可连接智能传感系统,进而实时反应生理环境和触发药物释放,可广泛用于疾病治疗、免疫生物给药、疾病诊断、皮肤医学及美容等研究领域,具有高度的生物医学转化价值。然而当前仍然面临一些亟待解决的难题。主要表现在四方面。(1) 简便、低能耗和高效的制备工艺。目前用于制备微针贴片的方法主要有加压浇筑法、热压花法、浸渍包覆法和3D打印法。从产业转化角度需要耗时少、能耗低、简便的制备工艺。加压浇筑法和热压花法较为耗时,浸渍包覆法需要两步复杂工艺,均展现出不便利性。3D打印方法是当前更快和更精确的微针贴片制备方法,可以实现复杂和亚微米分辨率的三维结构制备,但可快速交联和熔融的生物材料选择是该制备方法的难点[103]。(2) 刺激响应性聚合物微针与经皮力学刺入之间关系。微针获得较好干预和疗效的关键特点是针体易于穿透角质层而不断裂或弯曲,促使聚合物微针贴片在预定时间和地点释放活性化合物[6]。刺激响应性的聚合物微针基质在保证刺激响应特性时,往往交联密度低、力学强度差。因此,微针的响应特性和力学强度同时兼顾是当前研究中需要重点解决的问题。开发具有响应特性的有机-无机杂化聚合物可能是解决力学强度和刺激响应性较好的研究方向。(3) 刺激响应性聚合物微针局部病灶与系统疾病精准靶向调控能力。精准医疗的发展得益于分子分析、基因组分析和优化药物设计等技术,进而为个别患者量身定制治疗方案。尽管精确给药已经取得了一些临床成功,但许多当前的微针多数为药物包载和释放体系,存在毒性和耐药性等药理学问题。从精准靶向给药角度考虑,能够设计激酶抑制、核酸负载疗法、免疫疗法等微针协同治疗法[104],对于精准、个体差异治疗疾病具有重要意义。(4) 刺激响应性聚合物微针负载生物体及其智能生物医学应用。各种生物体已被证明以共生或致病的方式显著影响人类健康,其中一些生物体能够持续产生细胞因子等分泌物,触发病灶部位保护或修复,而另一些会靶向特定细胞或病变进行抗原或药物输送[105]。相比传统给药和手术,利用微针经皮递送特点负载生物体,可以明显改善人类健康和治愈疑难病症,是潜在新型疾病治疗方式。然而,使用刺激响应性的聚合物负载生物体也存在几方面挑战,如生物体在聚合物微针体系中的存活和安全性 (免疫拮抗)、适用于负载和调控病毒、细菌和细胞等活体行为的微针基质材料有限。

从监管角度讲,微针是第二类医疗设备,目前大多数应用都需要经过严格的临床试验。尽管最终进入市场的微针系统数量有限,但临床试验的不同阶段确保了微针阵列在定点给药和特定疾病的个性化治疗领域显示出了巨大的潜力。特别是对与免疫紊乱、感染、肿瘤、组织损伤等有关的疾病具有有益的治疗效果。随着生物、材料和工程技术的进一步发展,更多的刺激响应性微针的临床试验有望启动,将为许多临床实践提供理想的替代方法。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Chen M L, Yang D, Sun Y, Quan G L, Wu C B, Pan X. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2020, 44(5): 324.
[2]

(陈明龙, 杨丹, 孙颖, 权桂兰, 吴传斌, 潘昕. 药学进展, 2020, 44(5): 324. ).
[3]

Hao Y, Li W, Zhou X L, Yang F, Qian Z Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2017, 13(12): 1581.

[4]

Ahmed Saeed AL-Japairai K, Mahmood S, Hamed Almurisi S, Reddy Venugopal J, Rebhi Hilles A, Azmana M, Raman S. Int. J. Pharm., 2020, 587: 119673.

[5]

Chen Y H, Li X F, Xu W J, Wang Y X. Progress in Chemistry, 2021, 33(07): 1152.
[6]

(陈永杭, 李欣芳, 余伟江, 王幽香. 化学进展, 2021, 33(07): 1152).
[7]

Jeong W Y, Kwon M, Choi H E, Kim K S. Biomater. Res., 2021, 25(1): 24.

[8]

Makvandi P, Jamaledin R, Chen G J, Baghbantaraghdari Z, Zare E N, Di Natale C, Onesto V, Vecchione R, Lee J, Tay F R, Netti P, Mattoli V, Jaklenec A, Gu Z, Langer R. Mater. Today, 2021, 47: 206.

[9]

Ullah, Khan, Choi, Kim. Polymers, 2019, 11(11): 1834.

[10]

Wang W X, Feng S S, Zheng C H. Int. J. Pharm., 2016, 513(1/2): 387.

[11]

Tierney T, Bodnár K, Rasmuson Å, Hudson S. Int. J. Pharm., 2017, 518(1/2): 111.

[12]

Pang B, Liu H, Zhang K. Adv. Colloid Interface Sci., 2021, 296: 102522.

[13]

Chen Y, Song T, Chen W L, Li H L, Lu A Y, Zhang J Y. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2021, 40(11): 744.
[14]

(陈怡, 宋婷, 陈雯琳, 李海梁, 卢爱玉, 张峻颖. 药学研究, 2021, 40(11): 744.).
[15]

Zhang D D, Wu Y L, Ju D H, Liu M J, Hao B H. China Ind. Econ., 2014, 29(8): 2559.
[16]

(张朵朵, 吴艳丽, 鞠大宏, 刘梅洁, 郝保华. 中华中医药杂志, 2014, 29(8): 2559.).
[17]

Henry S, McAllister D V, Allen M G, Prausnitz M R. J. Pharm. Sci., 1998, 87(8): 922.

[18]

Zhao X, Li X F, Zhang P, Wang Y X. Progress in Chemistry, 2017, 29(12): 1518.
[19]

(赵笑, 李欣芳, 张鹏, 王幽香. 化学进展, 2017, 29(12): 1518.).

[20]

Miyano T, Tobinaga Y, Kanno T, Matsuzaki Y, Takeda H, Wakui M, Hanada K. Biomed. Microdevices, 2005, 7(3): 185.

[21]

Donnelly R F, Singh T R R, Garland M J, Migalska K, Majithiya R, McCrudden C M, Laxman Kole P, Mahmood T M T, McCarthy H O, David Woolfson A. Adv. Funct. Mater., 2012, 22(23): 4879.

[22]

Yu J, Zhang Y, Ye Y, Disanto R, Sun W, Ranson D, Ligler F S, Buse J B, Gu Z. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2015, 52(6): 720.
[23]

Chen M C, Ling M H, Wang K W, Lin Z W, Lai B H, Chen D H. Biomacromolecules, 2015, 16(5): 1598.

[24]

Zhang L J, Guo R R, Wang S Q, Yang X T, Ling G X, Zhang P. Int. J. Pharm., 2021, 604: 120749.

[25]

Vrdoljak A, Allen E A, Ferrara F, Temperton N J, Crean A M, Moore A C. J. Control. Release, 2016, 225: 192.

[26]

Chen H, Wu B, Zhang M, Yang P, Yang B, Qin W, Wang Q, Wen X, Chen M, Quan G, Pan X, Wu C. Drug Delivery Transl. Res., 2018, 9(2019): 240.

[27]

Andersen T E, Andersen A J, Petersen R S, Nielsen L H, Keller S S. Microelectron. Eng., 2018, 195: 57.

[28]

Abubaker S S, Zhang Y J. Int. J. Precis. Eng. Manuf., 2019, 20(4): 631.

[29]

Chen Y, Chen B Z, Wang Q L, Jin X, Guo X D. J. Controlled Release, 2017, 265(2017): 14.

[30]

Chen B Z, He M C, Zhang X P, Fei W M, Cui Y, Guo X D. Drug Deliv. Transl. Res., 2022, 12(11): 2730.

[31]

Detamornrat U, McAlister E, Hutton A R J, Larrañeta E, Donnelly R F. Small, 2022, 18(18): 2106392.

[32]

Luzuriaga M A, Berry D R, Reagan J C, Smaldone R A, Gassensmith J J. Lab a Chip, 2018, 18(8): 1223.

[33]

Du G S, Zhang Z H, He P H, Zhang Z B, Sun X. J. Mech. Behav. Biomed. Mater., 2021, 117: 104384.

[34]

Tas C, Joyce J C, Nguyen H X, Eangoor P, Knaack J S, Banga A K, Prausnitz M R. J. Controlled Release, 2017, 268: 159.

[35]

Zhuang J, Rao F, Wu D M, Huang Y, Xu H, Gao W X, Zhang J R, Sun J Y. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2020, 157: 66.

[36]

Chen J M, Liu X Y, Liu S W, He Z M, Yu S J, Ruan Z P, Jin N. Drug Dev. Ind. Pharm., 2021, 47(10): 1578.

[37]

Zhang T K, Sun B, Guo J N, Wang M Y, Cui H Q, Mao H L, Wang B, Yan F. Acta Biomater., 2020, 115: 136.

[38]

Peng H C, Zhang C X, Wang M Y, Zhang W, Xu B, Yan X X, Xin H B, Wang X L. Appl. Mater. Today, 2020, 19: 100577.
[39]

Long Z, Zhan S S, Gao P C, Wang Y Q, Lou X D, Xia F. Anal. Chem., 2018, 90(1): 577.

[40]

Yang Q L, Kang X M, Sun J, Wei L H, Ma Z. Chem. Ind. Eng. Prog., 2015, 34(08): 3075.
[41]

(杨倩丽, 康晓明, 孙静, 魏柳荷, 马志. 化工进展, 2015, 34(08): 3075).

[42]

Tang Y, Wang G. J. Photochem. Photobiol., C, 2021, 47(2021): 100420.
[43]

Hardy J G, Larrañeta E, Donnelly R F, McGoldrick N, Migalska K, McCrudden M T C, Irwin N J, Donnelly L, McCoy C P. Mol. Pharmaceutics, 2016, 13(3): 907.

[44]

Liu J Z, Kang W R, Wang W P. Photochem. Photobiol., 2022, 98(2): 288.

[45]

Ye Y Q, Wang C, Zhang X D, Hu Q Y, Zhang Y Q, Liu Q, Wen D, Milligan J, Bellotti A, Huang L, Dotti G, Gu Z. Sci. Immunol., 2017, 2(17): eaan5692.

[46]

Hao Y, Chen Y W, He X L, Yang F, Han R X, Yang C L, Li W, Qian Z Y. Bioact. Mater., 2020, 5(3): 542.
[47]

Fan Z J, Wei Y, Yin Z R, Huang H F, Liao X Z, Sun L Y, Liu B, Liu F Z. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(34): 40278.

[48]

Xu L L, Yang Y, Mao Y K, Li Z. Adv. Mater. Technol., 2022, 7(2): 2100055.

[49]

Wilson A M, Justin G, Guiseppi-Elie A. Biomedical Applications of Hydrogels Handbook. New York: Springer New York, 2010. 319.
[50]

Qu J, Zhao X, Ma P X, Guo B L. Acta Biomater., 2018, 72: 55.

[51]

Yang Y C, Lin Y T, Yu J, Chang H T, Lu T Y, Huang T Y, Preet A, Hsu Y J, Wang L, Lin T E. ACS Appl. Nano Mater., 2021, 4(8): 7917.

[52]

Seeni R Z, Zheng M, Lio D C S, Wiraja C, Mohd Yusoff M F B, Koh W T Y, Liu Y, Goh B T, Xu C. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(47): 2105686.

[53]

Jayaneththi V R, Aw K, Sharma M, Wen J, Svirskis D, McDaid A J. Sens. Actuat. B Chem., 2019, 297: 126708.

[54]

Justin R, Chen B Q. Interface Focus., 2018, 8(3): 20170055.

[55]

Sharifianjazi F, Irani M, Esmaeilkhanian A, Bazli L, Asl M S, Jang H W, Kim S Y, Ramakrishna S, Shokouhimehr M, Varma R S. Mater. Sci. Eng., 2021, 272(2021): 115358.

[56]

Lee J H, Lee H Y, Kim S H, Park S H. Med. Eng. Phys., 2020, 85: 87.

[57]

Hu L, Wang Y, Yin Q, Du K, Yin Q. J. Appl. Polym. Sci., 2019, 136(38): 47972.

[58]

Li J Y, Feng Y H, He Y T, Hu L F, Liang L, Zhao Z Q, Chen B Z, Guo X D. Acta Biomater., 2022, 153: 308.

[59]

Lee H, Choi T K, Lee Y B, Cho H R, Ghaffari R, Wang L, Choi H J, Chung T D, Lu N, Hyeon T, Choi S H, Kim D H. Nat. Nanotechnol., 2016, 11(6): 566.

[60]

Lee C, Kim J, Um D J, Kim Y, Min H S, Shin J, Nam J H, Kang G, Jang M, Yang H, Jung H. Pharmaceutics, 2021, 13(7): 1058.

[61]

Zhang Y, Yu J, Bomba H N, Zhu Y, Gu Z. Chem. Rev., 2016, 116(19): 12536.

[62]

Wang J L, Kaplan J A, Colson Y L, Grinstaff M W. Adv. Drug Deliv. Rev., 2017, 108: 68.

[63]

Di J, Yao S S, Ye Y Q, Cui Z, Yu J C, Ghosh T K, Zhu Y, Gu Z. ACS Nano, 2015, 9(9): 9407.

[64]

Jun H, Ahn M H, Choi I J, Baek S K, Park J H, Choi S O. RSC Adv., 2018, 8(32): 17786.

[65]

Zhang Q, Shi L, He H, Liu X M, Huang Y, Xu D, Yao M Y, Zhang N, Guo Y C, Lu Y F, Li H S, Zhou J Y, Tan J L, Xing M, Luo G X. ACS Nano, 2022, 16(7): 10163.

[66]

Yu J C, Zhang Y Q, Yan J J, Kahkoska A R, Gu Z. Int. J. Pharm., 2018, 544(2): 350.

[67]

Hu L, Shu T, Wan Y, Fang C H, Gao F, Serpe M J. Mol. Syst. Des. Eng., 2021, 6(2): 108.

[68]

Duong H T T, Yin Y, Thambi T, Nguyen T L, Giang Phan V H, Lee min sang, Lee J E, Kim J, Jeong J H, Lee D S. Biomaterials, 2018, 185: 13.

[69]

Cai Z X, Zhang B, Jiang L Y, Li Y Z, Xu G H, Ma J J. Progress in Chemistry, 2019, 31(12): 1653.
[70]

(蔡紫煊, 张斌, 姜丽阳, 许国贺, 马晶军. 化学进展, 2019, 31(12): 1653.).

[71]

Li X F, Xu Q N, Zhang P, Zhao X, Wang Y X. J. Control. Release, 2019, 314: 72.

[72]

Hu H M, Ruan H, Ruan S Y, Pei L X, Jing Q, Wu T, Hou X L, Xu H, Wang Y J, Feng N P, Zhang Y T. Chem. Eng. J., 2021, 431(2022): 134196.

[73]

Pu X Q, Ju X J, Liu W Y, Liu Y Q, Li X J, Li Y, Xie R, Wang W, Liu Z, Chu L Y. Ind. Eng. Chem. Res., 2022, 61(23): 7982.

[74]

Jung S, Chang S, Kim N, Choi S O, Song Y, Yuan Y, Kim J. ACS Appl. Nano Mater., 2022, 5(9): 13671.

[75]

Luo F Q, Chen G J, Xu W, Zhou D J, Li J X, Huang Y C, Lin R, Gu Z, Du J Z. Nano Res., 2021, 14(8): 2689.

[76]

Tong Z, Zhou J, Zhong J, Tang Q, Lei Z, Luo H, Ma P, Liu X. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(23): 20014.

[77]

Wang Z J, Fu R X, Han X, Wen D, Wu Y F, Li S, Gu Z. Adv. Sci., 2022, 9(28): 2203274.

[78]

Ye Z, Xiang Y H, Monroe T, Yu S H, Dong P, Xian S J, Webber M J. Biomacromolecules, 2022, 23(10): 4401.

[79]

Lv X M, Zhu Y Y, Ghandehari H, Yu A, Wang Y J. Chem. Commun., 2019, 55(23): 3383.

[80]

Zhang T H, Xiao C S, Zhuang X L, Chen X S. J. Control. Release, 2017, 259: e126.
[81]

Bi D H, Qu F, Xiao W Y, Wu J X, Liu P, Du H Y, Xie Y W, Liu H M, Zhang L B, Tao J, Liu Y J, Zhu J T. ACS Nano, 2023, 17(5): 4346.

[82]

Broaders K E, Grandhe S, FrÉchet J M J. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(4): 756.

[83]

Zhang Y Q, Feng P J, Yu J C, Yang J, Zhao J C, Wang J Q, Shen Q D, Gu Z. Adv. Ther., 2018, 1(3): 1800035.
[84]

Wang L, Zhu K X, Cao W, Sun C X, Lu C J, Xu H P. Polym. Chem., 2019, 10(16): 2039.

[85]

Chandrawati R. Exp. Biol. Med., 2016, 241(9): 972.

[86]

Ann Benore M. Biochem. Mol. Biol. Educ., 2019, 47(4): 481.

[87]

Ye Y Q, Wang J Q, Hu Q Y, Hochu G M, Xin H L, Wang C, Gu Z. ACS Nano, 2016, 10(9): 8956.

[88]

Hu X L, Yu J C, Qian C G, Lu Y, Kahkoska A R, Xie Z G, Jing X B, Buse J B, Gu Z. ACS Nano, 2017, 11(1): 613.

[89]

Yu X Q, Zhao J, Fan D D. Chem. Eng. J., 2022, 437: 135475.

[90]

Choi I J, Kang A, Ahn M H, Jun H, Baek S K, Park J H, Na W, Choi S O. J. Control. Release, 2018, 286: 460.

[91]

GhavamiNejad A, Li J, Lu B, Zhou L W, Lam L, Giacca A, Wu X Y. Adv. Mater., 2019, 31(30): 1901051.
[92]

Lee B M, Lee C S, Lahiji S F, Jung U W, Chung G, Jung H. Pharmaceutics, 2020, 12(4): 366.

[93]

Lim S, Park T Y, Jeon E Y, Joo K I, Cha H J. Biomaterials, 2021, 278: 121171.

[94]

Zhou J X, Ding F, Tang L N, Li T, Li Y H, Zhang Y J, Gong H Y, Li Y T, Zhang G J. Anal., 2018, 143(18): 4469.

[95]

Zhang X X, Chen G P, Liu Y X, Sun L Y, Sun L Y, Zhao Y J. ACS Nano, 2020, 14(5): 5901.

[96]

Zeng Y, Wang J Q, Wang Z J, Chen G J, Yu J C, Li S, Li Q W, Li H J, Wen D, Gu Z Z, Gu Z. Nano Today, 2020, 35: 100984.

[97]

McHugh K J, Jing L H, Severt S Y, Cruz M, Sarmadi M, Jayawardena H S N, Perkinson C F, Larusson F, Rose S, Tomasic S, Graf T, Tzeng S Y, Sugarman J L, Vlasic D, Peters M, Peterson N, Wood L, Tang W, Yeom J, Collins J, Welkhoff P A, Karchin A, Tse M, Gao M Y, Bawendi M G, Langer R, Jaklenec A. Sci. Transl. Med., 2019, 11(523): eaay7162.

[98]

Zhang B L, Yang Y, Zhao Z Q, Guo X D. Electrochimica Acta, 2020, 358: 136917.

[99]

Yang B, Fang X E, Kong J L. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(24): 2000591.

[100]

Paul R, Saville A C, Hansel J C, Ye Y Q, Ball C, Williams A, Chang X Y, Chen G J, Gu Z, Ristaino J B, Wei Q S. ACS Nano, 2019, 13(6): 6540.

[101]

Tai M L, Zhang C G, Ma Y H, Yang J, Mai Z X, Li C G, Leng G. J. Cosmet. Dermatol., 2022, 21(12): 6913.

[102]

Mina M, Elgarhy L, Al-saeid H, Ibrahim Z. J. Cosmet. Dermatol., 2018, 17(5): 744.

[103]

Du H Y, Liu P, Zhu J J, Lan J J, Li Y, Zhang L B, Zhu J T, Tao J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(46): 43588.

[104]

Park K Y, Kwon H J, Lee C J, Kim D, Yoon J J, Kim M N, Kim B J. J. Cosmet. Dermatol., 2017, 16(3): 382.

[105]

Avcil M, Akman G, Klokkers J, Jeong D, Çelik A. J. Cosmet. Dermatol., 2020, 19(2): 328.

[106]

Kim D S, Lee H, Kim M J, Seong K, Jeong J S, Kim S Y, Jung E, Yang S Y, An B. J. Ind. Eng. Chem., 2022, 111(2022): 200.

[107]

Jeong W Y, Kim S, Lee S Y, Lee H, Han D W, Yang S Y, Kim K S. Biomater. Res., 2019, 23(1): 16.

[108]

Dhurat R, Sukesh M S, Avhad G, Dandale A, Pal A, Pund P. International Journal of Trichology, 2013, 5(1): 6.

[109]

Faghihi G, Nabavinejad S, Mokhtari F, Fatemi Naeini F, Iraji F. J. Cosmet. Dermatol., 2021, 20(4): 1241.

[110]

Makvandi P, Kirkby M, Hutton A R J, Shabani M, Yiu C K Y, Baghbantaraghdari Z, Jamaledin R, Carlotti M, Mazzolai B, Mattoli V, Donnelly R F. Nano Micro Lett., 2021, 13(1): 1.
[111]

Manzari M T, Shamay Y, Kiguchi H, Rosen N, Scaltriti M, Heller D A. Nat. Rev. Mater., 2021, 6(4): 351.

[112]

Cai B, Gong Y S, Wang Z, Wang L, Chen W. Theranostics, 2021, 11(20): 10012.

[1]
Chen M L, Yang D, Sun Y, Quan G L, Wu C B, Pan X. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2020, 44(5): 324.
[1]
(陈明龙, 杨丹, 孙颖, 权桂兰, 吴传斌, 潘昕. 药学进展, 2020, 44(5): 324. ).
[2]
Hao Y, Li W, Zhou X L, Yang F, Qian Z Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2017, 13(12): 1581.
[3]
Ahmed Saeed AL-Japairai K, Mahmood S, Hamed Almurisi S, Reddy Venugopal J, Rebhi Hilles A, Azmana M, Raman S. Int. J. Pharm., 2020, 587: 119673.
[4]
Chen Y H, Li X F, Xu W J, Wang Y X. Progress in Chemistry, 2021, 33(07): 1152.
[4]
(陈永杭, 李欣芳, 余伟江, 王幽香. 化学进展, 2021, 33(07): 1152).
[5]
Jeong W Y, Kwon M, Choi H E, Kim K S. Biomater. Res., 2021, 25(1): 24.
[6]
Makvandi P, Jamaledin R, Chen G J, Baghbantaraghdari Z, Zare E N, Di Natale C, Onesto V, Vecchione R, Lee J, Tay F R, Netti P, Mattoli V, Jaklenec A, Gu Z, Langer R. Mater. Today, 2021, 47: 206.
[7]
Ullah, Khan, Choi, Kim. Polymers, 2019, 11(11): 1834.
[8]
Wang W X, Feng S S, Zheng C H. Int. J. Pharm., 2016, 513(1/2): 387.
[9]
Tierney T, Bodnár K, Rasmuson ?, Hudson S. Int. J. Pharm., 2017, 518(1/2): 111.
[10]
Pang B, Liu H, Zhang K. Adv. Colloid Interface Sci., 2021, 296: 102522.
[11]
Chen Y, Song T, Chen W L, Li H L, Lu A Y, Zhang J Y. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2021, 40(11): 744.
[11]
(陈怡, 宋婷, 陈雯琳, 李海梁, 卢爱玉, 张峻颖. 药学研究, 2021, 40(11): 744.).
[12]
Zhang D D, Wu Y L, Ju D H, Liu M J, Hao B H. China Ind. Econ., 2014, 29(8): 2559.
[12]
(张朵朵, 吴艳丽, 鞠大宏, 刘梅洁, 郝保华. 中华中医药杂志, 2014, 29(8): 2559.).
[13]
Henry S, McAllister D V, Allen M G, Prausnitz M R. J. Pharm. Sci., 1998, 87(8): 922.
[14]
Zhao X, Li X F, Zhang P, Wang Y X. Progress in Chemistry, 2017, 29(12): 1518.
[14]
(赵笑, 李欣芳, 张鹏, 王幽香. 化学进展, 2017, 29(12): 1518.).
[15]
Miyano T, Tobinaga Y, Kanno T, Matsuzaki Y, Takeda H, Wakui M, Hanada K. Biomed. Microdevices, 2005, 7(3): 185.
[16]
Donnelly R F, Singh T R R, Garland M J, Migalska K, Majithiya R, McCrudden C M, Laxman Kole P, Mahmood T M T, McCarthy H O, David Woolfson A. Adv. Funct. Mater., 2012, 22(23): 4879.
[17]
Yu J, Zhang Y, Ye Y, Disanto R, Sun W, Ranson D, Ligler F S, Buse J B, Gu Z. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2015, 52(6): 720.
[18]
Chen M C, Ling M H, Wang K W, Lin Z W, Lai B H, Chen D H. Biomacromolecules, 2015, 16(5): 1598.
[19]
Zhang L J, Guo R R, Wang S Q, Yang X T, Ling G X, Zhang P. Int. J. Pharm., 2021, 604: 120749.
[20]
Vrdoljak A, Allen E A, Ferrara F, Temperton N J, Crean A M, Moore A C. J. Control. Release, 2016, 225: 192.
[21]
Chen H, Wu B, Zhang M, Yang P, Yang B, Qin W, Wang Q, Wen X, Chen M, Quan G, Pan X, Wu C. Drug Delivery Transl. Res., 2018, 9(2019): 240.
[22]
Andersen T E, Andersen A J, Petersen R S, Nielsen L H, Keller S S. Microelectron. Eng., 2018, 195: 57.
[23]
Abubaker S S, Zhang Y J. Int. J. Precis. Eng. Manuf., 2019, 20(4): 631.
[24]
Chen Y, Chen B Z, Wang Q L, Jin X, Guo X D. J. Controlled Release, 2017, 265(2017): 14.
[25]
Chen B Z, He M C, Zhang X P, Fei W M, Cui Y, Guo X D. Drug Deliv. Transl. Res., 2022, 12(11): 2730.
[26]
Detamornrat U, McAlister E, Hutton A R J, Larra?eta E, Donnelly R F. Small, 2022, 18(18): 2106392.
[27]
Luzuriaga M A, Berry D R, Reagan J C, Smaldone R A, Gassensmith J J. Lab a Chip, 2018, 18(8): 1223.
[28]
Du G S, Zhang Z H, He P H, Zhang Z B, Sun X. J. Mech. Behav. Biomed. Mater., 2021, 117: 104384.
[29]
Tas C, Joyce J C, Nguyen H X, Eangoor P, Knaack J S, Banga A K, Prausnitz M R. J. Controlled Release, 2017, 268: 159.
[30]
Zhuang J, Rao F, Wu D M, Huang Y, Xu H, Gao W X, Zhang J R, Sun J Y. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2020, 157: 66.
[31]
Chen J M, Liu X Y, Liu S W, He Z M, Yu S J, Ruan Z P, Jin N. Drug Dev. Ind. Pharm., 2021, 47(10): 1578.
[32]
Zhang T K, Sun B, Guo J N, Wang M Y, Cui H Q, Mao H L, Wang B, Yan F. Acta Biomater., 2020, 115: 136.
[33]
Peng H C, Zhang C X, Wang M Y, Zhang W, Xu B, Yan X X, Xin H B, Wang X L. Appl. Mater. Today, 2020, 19: 100577.
[34]
Long Z, Zhan S S, Gao P C, Wang Y Q, Lou X D, Xia F. Anal. Chem., 2018, 90(1): 577.
[35]
Yang Q L, Kang X M, Sun J, Wei L H, Ma Z. Chem. Ind. Eng. Prog., 2015, 34(08): 3075.
[35]
(杨倩丽, 康晓明, 孙静, 魏柳荷, 马志. 化工进展, 2015, 34(08): 3075).
[36]
Tang Y, Wang G. J. Photochem. Photobiol., C, 2021, 47(2021): 100420.
[37]
Hardy J G, Larra?eta E, Donnelly R F, McGoldrick N, Migalska K, McCrudden M T C, Irwin N J, Donnelly L, McCoy C P. Mol. Pharmaceutics, 2016, 13(3): 907.
[38]
Liu J Z, Kang W R, Wang W P. Photochem. Photobiol., 2022, 98(2): 288.
[39]
Ye Y Q, Wang C, Zhang X D, Hu Q Y, Zhang Y Q, Liu Q, Wen D, Milligan J, Bellotti A, Huang L, Dotti G, Gu Z. Sci. Immunol., 2017, 2(17): eaan5692.
[40]
Hao Y, Chen Y W, He X L, Yang F, Han R X, Yang C L, Li W, Qian Z Y. Bioact. Mater., 2020, 5(3): 542.
[41]
Fan Z J, Wei Y, Yin Z R, Huang H F, Liao X Z, Sun L Y, Liu B, Liu F Z. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2021, 13(34): 40278.
[42]
Xu L L, Yang Y, Mao Y K, Li Z. Adv. Mater. Technol., 2022, 7(2): 2100055.
[43]
Wilson A M, Justin G, Guiseppi-Elie A. Biomedical Applications of Hydrogels Handbook. New York: Springer New York, 2010. 319.
[44]
Qu J, Zhao X, Ma P X, Guo B L. Acta Biomater., 2018, 72: 55.
[45]
Yang Y C, Lin Y T, Yu J, Chang H T, Lu T Y, Huang T Y, Preet A, Hsu Y J, Wang L, Lin T E. ACS Appl. Nano Mater., 2021, 4(8): 7917.
[46]
Seeni R Z, Zheng M, Lio D C S, Wiraja C, Mohd Yusoff M F B, Koh W T Y, Liu Y, Goh B T, Xu C. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(47): 2105686.
[47]
Jayaneththi V R, Aw K, Sharma M, Wen J, Svirskis D, McDaid A J. Sens. Actuat. B Chem., 2019, 297: 126708.
[48]
Justin R, Chen B Q. Interface Focus., 2018, 8(3): 20170055.
[49]
Sharifianjazi F, Irani M, Esmaeilkhanian A, Bazli L, Asl M S, Jang H W, Kim S Y, Ramakrishna S, Shokouhimehr M, Varma R S. Mater. Sci. Eng., 2021, 272(2021): 115358.
[50]
Lee J H, Lee H Y, Kim S H, Park S H. Med. Eng. Phys., 2020, 85: 87.
[51]
Hu L, Wang Y, Yin Q, Du K, Yin Q,. J. Appl. Polym. Sci., 2019, 136(38): 47972.
[52]
Li J Y, Feng Y H, He Y T, Hu L F, Liang L, Zhao Z Q, Chen B Z, Guo X D. Acta Biomater., 2022, 153: 308.
[53]
Lee H, Choi T K, Lee Y B, Cho H R, Ghaffari R, Wang L, Choi H J, Chung T D, Lu N, Hyeon T, Choi S H, Kim D H. Nat. Nanotechnol., 2016, 11(6): 566.
[54]
Lee C, Kim J, Um D J, Kim Y, Min H S, Shin J, Nam J H, Kang G, Jang M, Yang H, Jung H. Pharmaceutics, 2021, 13(7): 1058.
[55]
Zhang Y, Yu J, Bomba H N, Zhu Y, Gu Z. Chem. Rev., 2016, 116(19): 12536.
[56]
Wang J L, Kaplan J A, Colson Y L, Grinstaff M W. Adv. Drug Deliv. Rev., 2017, 108: 68.
[57]
Di J, Yao S S, Ye Y Q, Cui Z, Yu J C, Ghosh T K, Zhu Y, Gu Z. ACS Nano, 2015, 9(9): 9407.
[58]
Jun H, Ahn M H, Choi I J, Baek S K, Park J H, Choi S O. RSC Adv., 2018, 8(32): 17786.
[59]
Zhang Q, Shi L, He H, Liu X M, Huang Y, Xu D, Yao M Y, Zhang N, Guo Y C, Lu Y F, Li H S, Zhou J Y, Tan J L, Xing M, Luo G X. ACS Nano, 2022, 16(7): 10163.
[60]
Yu J C, Zhang Y Q, Yan J J, Kahkoska A R, Gu Z. Int. J. Pharm., 2018, 544(2): 350.
[61]
Hu L, Shu T, Wan Y, Fang C H, Gao F, Serpe M J. Mol. Syst. Des. Eng., 2021, 6(2): 108.
[62]
Duong H T T, Yin Y, Thambi T, Nguyen T L, Giang Phan V H, Lee min sang, Lee J E, Kim J, Jeong J H, Lee D S. Biomaterials, 2018, 185: 13.
[63]
Cai Z X, Zhang B, Jiang L Y, Li Y Z, Xu G H, Ma J J. Progress in Chemistry, 2019, 31(12): 1653.
[63]
(蔡紫煊, 张斌, 姜丽阳, 许国贺, 马晶军. 化学进展, 2019, 31(12): 1653.).
[64]
Li X F, Xu Q N, Zhang P, Zhao X, Wang Y X. J. Control. Release, 2019, 314: 72.
[65]
Hu H M, Ruan H, Ruan S Y, Pei L X, Jing Q, Wu T, Hou X L, Xu H, Wang Y J, Feng N P, Zhang Y T. Chem. Eng. J., 2021, 431(2022): 134196.
[66]
Pu X Q, Ju X J, Liu W Y, Liu Y Q, Li X J, Li Y, Xie R, Wang W, Liu Z, Chu L Y. Ind. Eng. Chem. Res., 2022, 61(23): 7982.
[67]
Jung S, Chang S, Kim N, Choi S O, Song Y, Yuan Y, Kim J. ACS Appl. Nano Mater., 2022, 5(9): 13671.
[68]
Luo F Q, Chen G J, Xu W, Zhou D J, Li J X, Huang Y C, Lin R, Gu Z, Du J Z. Nano Res., 2021, 14(8): 2689.
[69]
Tong Z, Zhou J, Zhong J, Tang Q, Lei Z, Luo H, Ma P, Liu X. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(23): 20014.
[70]
Wang Z J, Fu R X, Han X, Wen D, Wu Y F, Li S, Gu Z. Adv. Sci., 2022, 9(28): 2203274.
[71]
Ye Z, Xiang Y H, Monroe T, Yu S H, Dong P, Xian S J, Webber M J. Biomacromolecules, 2022, 23(10): 4401.
[72]
Lv X M, Zhu Y Y, Ghandehari H, Yu A, Wang Y J. Chem. Commun., 2019, 55(23): 3383.
[73]
Zhang T H, Xiao C S, Zhuang X L, Chen X S. J. Control. Release, 2017, 259: e126.
[74]
Bi D H, Qu F, Xiao W Y, Wu J X, Liu P, Du H Y, Xie Y W, Liu H M, Zhang L B, Tao J, Liu Y J, Zhu J T. ACS Nano, 2023, 17(5): 4346.
[75]
Broaders K E, Grandhe S, Fréchet J M J. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(4): 756.
[76]
Zhang Y Q, Feng P J, Yu J C, Yang J, Zhao J C, Wang J Q, Shen Q D, Gu Z. Adv. Ther., 2018, 1(3): 1800035.
[77]
Wang L, Zhu K X, Cao W, Sun C X, Lu C J, Xu H P. Polym. Chem., 2019, 10(16): 2039.
[78]
Chandrawati R. Exp. Biol. Med., 2016, 241(9): 972.
[79]
Ann Benore M. Biochem. Mol. Biol. Educ., 2019, 47(4): 481.
[80]
Ye Y Q, Wang J Q, Hu Q Y, Hochu G M, Xin H L, Wang C, Gu Z. ACS Nano, 2016, 10(9): 8956.
[81]
Hu X L, Yu J C, Qian C G, Lu Y, Kahkoska A R, Xie Z G, Jing X B, Buse J B, Gu Z. ACS Nano, 2017, 11(1): 613.
[82]
Yu X Q, Zhao J, Fan D D. Chem. Eng. J., 2022, 437: 135475.
[83]
Choi I J, Kang A, Ahn M H, Jun H, Baek S K, Park J H, Na W, Choi S O. J. Control. Release, 2018, 286: 460.
[84]
GhavamiNejad A, Li J, Lu B, Zhou L W, Lam L, Giacca A, Wu X Y. Adv. Mater., 2019, 31(30): 1901051.
[85]
Lee B M, Lee C S, Lahiji S F, Jung U W, Chung G, Jung H. Pharmaceutics, 2020, 12(4): 366.
[86]
Lim S, Park T Y, Jeon E Y, Joo K I, Cha H J. Biomaterials, 2021, 278: 121171.
[87]
Zhou J X, Ding F, Tang L N, Li T, Li Y H, Zhang Y J, Gong H Y, Li Y T, Zhang G J. Anal., 2018, 143(18): 4469.
[88]
Zhang X X, Chen G P, Liu Y X, Sun L Y, Sun L Y, Zhao Y J. ACS Nano, 2020, 14(5): 5901.
[89]
Zeng Y, Wang J Q, Wang Z J, Chen G J, Yu J C, Li S, Li Q W, Li H J, Wen D, Gu Z Z, Gu Z. Nano Today, 2020, 35: 100984.
[90]
McHugh K J, Jing L H, Severt S Y, Cruz M, Sarmadi M, Jayawardena H S N, Perkinson C F, Larusson F, Rose S, Tomasic S, Graf T, Tzeng S Y, Sugarman J L, Vlasic D, Peters M, Peterson N, Wood L, Tang W, Yeom J, Collins J, Welkhoff P A, Karchin A, Tse M, Gao M Y, Bawendi M G, Langer R, Jaklenec A. Sci. Transl. Med., 2019, 11(523): eaay7162.
[91]
Zhang B L, Yang Y, Zhao Z Q, Guo X D. Electrochimica Acta, 2020, 358: 136917.
[92]
Yang B, Fang X E, Kong J L. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(24): 2000591.
[93]
Paul R, Saville A C, Hansel J C, Ye Y Q, Ball C, Williams A, Chang X Y, Chen G J, Gu Z, Ristaino J B, Wei Q S. ACS Nano, 2019, 13(6): 6540.
[94]
Tai M L, Zhang C G, Ma Y H, Yang J, Mai Z X, Li C G, Leng G. J. Cosmet. Dermatol., 2022, 21(12): 6913.
[95]
Mina M, Elgarhy L, Al-saeid H, Ibrahim Z. J. Cosmet. Dermatol., 2018, 17(5): 744.
[96]
Du H Y, Liu P, Zhu J J, Lan J J, Li Y, Zhang L B, Zhu J T, Tao J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(46): 43588.
[97]
Park K Y, Kwon H J, Lee C J, Kim D, Yoon J J, Kim M N, Kim B J. J. Cosmet. Dermatol., 2017, 16(3): 382.
[98]
Avcil M, Akman G, Klokkers J, Jeong D, ?elik A. J. Cosmet. Dermatol., 2020, 19(2): 328.
[99]
Kim D S, Lee H, Kim M J, Seong K, Jeong J S, Kim S Y, Jung E, Yang S Y, An B. J. Ind. Eng. Chem., 2022, 111(2022): 200.
[100]
Jeong W Y, Kim S, Lee S Y, Lee H, Han D W, Yang S Y, Kim K S. Biomater. Res., 2019, 23(1): 16.
[101]
Dhurat R, Sukesh M S, Avhad G, Dandale A, Pal A, Pund P. International Journal of Trichology, 2013, 5(1): 6.
[102]
Faghihi G, Nabavinejad S, Mokhtari F, Fatemi Naeini F, Iraji F. J. Cosmet. Dermatol., 2021, 20(4): 1241.
[103]
Makvandi P, Kirkby M, Hutton A R J, Shabani M, Yiu C K Y, Baghbantaraghdari Z, Jamaledin R, Carlotti M, Mazzolai B, Mattoli V, Donnelly R F. Nano Micro Lett., 2021, 13(1): 1.
[104]
Manzari M T, Shamay Y, Kiguchi H, Rosen N, Scaltriti M, Heller D A. Nat. Rev. Mater., 2021, 6(4): 351.
[105]
Cai B, Gong Y S, Wang Z, Wang L, Chen W. Theranostics, 2021, 11(20): 10012.

基金资助

省部共建协同创新中心项目(XTCXC-202101)

上海应用技术大学协同创新基金项目(XTCX2022-30)

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