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基于人体呼气检测应用的气体传感器

赵京龙 ,  沈文锋 ,  吕大伍 ,  尹嘉琦 ,  梁彤祥 ,  宋伟杰

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (2) :302-317

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (2) :302-317 DOI: 10.7536/PC220712
综述
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基于人体呼气检测应用的气体传感器

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Gas-Sensing Technology for Human Breath Detection

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摘要

人体呼气中挥发性有机物浓度的变化与某些疾病密切相关,通过分析人体呼气中的挥发性有机物来诊断疾病是一种无创非侵入性、操作方便的手段,近年来在疾病诊断和早期筛查方面的应用中受到越来越多的关注。目前检测呼气中挥发性有机物的设备主要有两类:质谱类分析仪器和气敏传感器。气敏传感器具有易集成、小型化、成本低、操作简单等优势,在未来大规模人群疾病的诊断和早期筛查中具有广阔的应用前景。本综述系统地阐述了气敏传感器的工作机制、传感器性能、不同敏感材料的应用现状和不同的气体传感器类型在人体呼气检测中的应用情况,同时介绍了与部分疾病存在关联的人体呼气中挥发性有机物的种类,之后对呼气采样手段和目前常用的数据处理方法也进行了简单介绍。最后指出了目前气体传感器技术在呼气检测方面存在的问题,并展望了气体传感器技术在人体呼气检测中的未来发展前景。

Abstract

Changes in volatile organic compounds concentrations in human breath are closely related to certain diseases, and the diagnosis of diseases by analyzing volatile organic compounds in human breath is a non-invasive, and easy-to-use tool that has received increasing attention in recent years for applications in disease diagnosis and early screening. There are currently two main types of equipment for detecting volatile organic compounds in exhaled breath: mass spectrometry-based analytical instruments and gas-sensitive sensors. With easy integration, miniaturization, low cost, and simple operation, gas-sensitive sensors have broad application prospects in the future diagnosis and early screening of large-scale population diseases. This review systematically describes the working mechanism of gas sensors, sensor performance, the current status of application of different sensitive materials and the application of different gas sensor types in human breath detection, the types of volatile organic compounds in human breath that are associated with some diseases are also introduced, which is followed by a brief introduction to the means of breath sampling and the data processing methods currently in use. Finally, the problems of current gas sensor technology in breath detection are pointed out, and the prospects of gas sensor technology in human breath detection are foreseen.

Contents

1 Introduction

2 Related Research on Sensor Technology

2.1 Sensor Detection Technology

2.2 Sensor Sensitive Materials

2.3 Types of Gas Sensors

3 VOCs in different diseases and the current development status

3.1 Exhaled breath biomarkers in different diseases

3.2 Electronic nose technology in disease diagnosis

4 Sensor Response Data Acquisition and Processing

4.1 Breath sampling

4.2 Eigenvalue Extraction

4.3 Pattern recognition algorithm

5 Conclusion and Outlook

Graphical abstract

关键词

呼气分析 / 气体传感器 / 挥发性有机物 / 非侵入性诊断

Key words

breath analysis / gas sensors / volatile organic compounds / non-invasive diagnostics

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赵京龙, 沈文锋, 吕大伍, 尹嘉琦, 梁彤祥, 宋伟杰. 基于人体呼气检测应用的气体传感器[J]. 化学进展, 2023, 35(2): 302-317 DOI:10.7536/PC220712
Jinglong Zhao, Wenfeng Shen, Dawu Lv, Jiaqi Yin, Tongxiang Liang, Weijie Song. Gas-Sensing Technology for Human Breath Detection[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(2): 302-317 DOI:10.7536/PC220712

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1 引言

早在古希腊时期医生们就已经利用人体呼气诊断疾病,比如呼气中的烂苹果味可诊断患者为糖尿病,通过呼气中的鱼腥气味判定患有肝脏疾病以及呼气中出现尿液气味则可能患有肾脏疾病[1]。近年来随着检测技术的进步和人们对呼气的深入研究,发现人体呼气中大约包含 3000 多种挥发性有机物(Volatile Organic Compounds, VOCs)[2],其中部分 VOCs 可作为呼气生物标志物用于疾病诊断,这表明了呼气分析在非侵入性临床医疗检测方面具有巨大潜力[3]。

传统医学上的检测方式通常为侵入性检测或者体液检测,可能会给患者造成创伤或存在采样不便的困扰。而呼气检测具有非侵入性、采样方便的优点,适合进行大规模的疾病筛查。目前针对人体呼气中VOCs 的检测技术主要有以下四种:气相色谱-质谱联用仪(Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)[4] 、质子转移反应质谱(Proton Transfer Reaction-Mass Spectrometry,PTR-MS)[5]、选择性离子迁移谱(Selected Ion Flow Tube-Mass Spectrometry, SIFT-MS)[6] 和气敏传感器检测技术[7]。其中 GC-MS、PTR-MS 和 SIFT-MS 具有高特异性、高灵敏性以及低检测极限等优点。但它们都存在设备操作复杂、检测成本昂贵及设备体积庞大等缺点,无法大规模进入普通临床阶段,进而难以应用于普通社区及家庭。相比之下,气敏传感器具有可小型化、低成本、实时检测以及痕量级的检测精度等突出优势,在未来有望成为疾病检测的重要技术手段[8]。

本文介绍了气敏传感器相关的工作原理和材料制备等方面的内容,同时也对传感器在人体呼气中的应用进展进行了介绍。对与部分疾病存在关联的人体呼气中 VOCs 的种类、呼气采样手段和数据处理方法进行了阐述。最后对目前传感器技术在呼气检测方面的研究进行了总结。

2 传感器技术的相关研究

2.1 传感器检测技术

近年来,传感器逐渐成为呼气分析中重要的诊断工具,也渐渐表现出其强大的应用潜力[9]。气敏传感器具有低成本、操作简单和设备体积小的优点,在便携式设备开发方面存在巨大的潜力。此外,响应时间短、直接获取结果以及较短的恢复时间,使气敏传感器在临床监测和个性化筛查、诊断和疾病预后监测上更具优势[10]。传感器的呼气分析可以通过两种不同的方法实现。第一种是使用单一传感器材料对单一气体进行识别,但是其他的气体干扰对检测结果存在较大影响,存在一定的局限性。另一种是利用不同材料的传感器组成阵列,以互补的方式同时响应复杂混合物的全部或大部分成分,针对复杂的化合物进行检测,而不是单一呼出的化合物,这种方法达到交叉检测的目的,检测结果较准确,误差较小[11]。为了使传感器阵列在疾病诊断中具有良好的效果,通常会结合模式识别算法对呼气分析数据进行分析,例如主成分分析、支持向量机、k-近邻和人工神经网络[12,13]等算法。通过传感器测试的数据与智能模式识别算法结合,建立数据库模型,之后将数据进一步验证,进而达到医疗诊断目的。

2.2 传感器敏感材料

2.2.1 金属氧化物半导体材料

金属氧化物半导体(Metal oxide semiconductor,MOS)材料是由金属与氧形成的化合物半导体材料,这些材料表现出宽带隙,具有全光谱的电子特性[14]。

近年来,众多学者已开发出许多以金属氧化物为敏感材料的气体传感器,在呼气检测方面也表现出优异的性能。例如,Hanh等[15]研发出的三元金属氧化物 Zn2SnO4 作为敏感材料的气体传感器在 450 ℃的温度下对 125 ppm 丙酮有很好的响应,经理论计算检测极限能达到 0.67 ppb,远低于糖尿病患者呼气中的丙酮浓度,在糖尿病监测方面具有较大的潜力;Choi等[16]利用超声喷雾热解法合成了一种掺杂 Nb 的 WO3 的丙酮传感器,该传感器检测极限能达到 8.9 ppb, 能有效监测生酮饮食症患者呼气中的丙酮浓度,对便携式呼吸传感器的开发具有重要意义。Alev等[17]通过水热法在 Al2O3 衬底上合成 WO3 纳米片,通过该材料制备的传感器对 1~80 ppm 的氨气表现出优异的灵敏度,为无创检测肾脏疾病提供了一个重要的手段。Selvaraj等[18]研发出一种以ZnO/NiO作为敏感材料的丙酮传感器,可以检测糖尿病,该传感器在室温下,对 100 ppm 丙酮的最大响应为6.06,是目前较为优异的传感器之一,在糖尿病检测方面具有良好的应用前景。

虽然利用金属氧化物制备的传感器具有诸多优点,但是也有不足之处。金属氧化物半导体传感器具有较高的工作温度,因此功耗比较高;除此之外,其选择性较差,对同一类的气体可能存在响应,不能准确区分出目标气体。

2.2.2 导电聚合物材料

导电聚合物是制备不同类型 VOCs 传感器的重要材料之一。20世纪80年代初聚吡咯(PPy)、聚苯胺(PANI)、聚噻吩(PTh)及其衍生物就被用作气体传感器的敏感材料[19]。当导电聚合物用于 VOCs 传感材料时,目标气体通过弱分子间力(例如π-π相互作用、氢键和偶极子-偶极子相互作用)与它们相互作用,如图 1,它们表现为电子供体或电子受体,使载流子浓度增加或减少,从而改变导电聚合物的导电性[20]。由于大多数 VOCs 通过各种分子间相互作用对聚合物的强亲和力以及聚合物链上丰富的吸附位点,聚合物薄膜内部结构发生变化。除了电荷/质子掺杂之外,还可能导致其电性能的改变。例如,由气体吸附诱导的聚合物的膨胀会扩大其链间距离,从而限制链之间的电子跳跃,降低传感膜的电导率(图 1)。在某些情况下,某些醇和酮可以与 PANI 等导电聚合物上的氮原子强烈相互作用,导致其分子链膨胀到更拉伸的结构,从而改善电子传递。

聚合物分子骨架和侧链/基团可以很容易地被改性,产生电性能和表面化学的变化,以此敏感材料制备的传感器对特定的 VOCs 产生高响应。导电聚合物也易于合成,具有良好的机械性能。Zhang等[21] 在 PET 基板上制备出基于SnO2/RGO/PANI 的室温 H2S 传感器用于人体呼吸中口臭的早期诊断,该传感器检测极限达到了 50 ppb,低于口臭患者呼气中 H2S 的浓度;Shahmoradi等[22]利用原位聚合法制备的 PPy/SRGO 气体传感器分析了透析患者呼吸中氨气浓度在透析前后的变化,并将其与血尿素氮相关联,结果表明透析后患者呼气中氨气浓度显著降低,与血尿素氮的结果相一致,这表明传感器技术在呼气检测方面具有良好的可行性。Reiner-Rozman等[23]制备了一种聚苯胺基传感器,通过掺杂F4TCNQ的聚苯胺薄膜所制备的传感器可以识别 5 种不同癌症的呼气生物标志物,是目前在呼气检测领域较为优异的聚合物传感器之一。

2.2.3 碳基材料

碳基材料包括碳黑、碳纳米管、石墨烯等。它们具有高比表面积,这有利于提高敏感材料的灵敏度,使其产生更好的气敏性能。碳基材料的敏感性和选择性可以通过不同的技术进行设计,既可以创造缺陷,也能以可控的方式在其表面接枝功能团。它们具有独特的物理结构和优异的电性能,被人们广泛关注,进而用作高性能 VOCs 传感材料。此外,碳基材料的化学特性和表面特性的可调性增加了它们在构建针对 VOCs 气体的选择性传感器方面的潜力。

碳黑是最早用于 VOCs 传感器的敏感材料之一。通常情况下,它与绝缘的有机聚合物进行复合制备成敏感薄膜材料,碳黑使薄膜具有导电性,而有机聚合物则在传感器元件之间提供化学多样性。渗流理论很好地描述了碳黑-有机聚合物复合材料中电阻率和碳黑含量之间的关系[24]。在低碳黑含量时,复合材料是绝缘体。随着碳黑含量的增加,复合材料的电阻率急剧下降。当这种复合膜因吸收气体而膨胀时,传导通路被破坏,从而使电阻发生变化[25]。

碳纳米管是另一种具有广阔前景的纳米材料,广泛应用于 VOCs 的检测。根据它们的结构可以分为两类:单壁碳纳米管和多壁碳纳米管。单壁碳纳米管的直径范围为 0.8~2 nm,多壁碳纳米管的直径范围为 5~100 nm[26]。多壁碳纳米管显示出金属特性,而单壁碳纳米管根据六边形和管轴之间的手征角度显示出金属或半导体特性。碳纳米管具有优异的电气性能,如检测呼气中 VOCs 时,碳纳米管可用于场效应晶体管或化学电阻传感器[80]。碳纳米管也具有优异的机械性能,使其成为柔性气体传感器的理想材料[27]。

石墨烯(Graphene, G)是六边形蜂窝晶格排列的单原子碳层结构,由于其高电子迁移率和高比表面积而显示出优异的气敏传感性能[28]。Chen等[29]发现了石墨烯的气敏行为,并指出石墨烯的局部载流子浓度可以通过气体分子来调节,从而导致传感器电导率的变化。然而,由于与气体分子的相互作用而导致的载流子变化的值比金属氧化物的背景载流子的数量更小,从而使得电阻的变化非常小。氧化石墨烯(Graphene Oxide, GO)是石墨烯的一种衍生物,其表面有丰富官能团(羧基、羰基、羟基和环氧基),这些基团可以与气体分子形成共价键或氢键,从而增强气体的吸附以及加速 GO 与气体之间的电荷转移。Choi等[30]证明了基于 GO 的气体传感器的灵敏度取决于 GO 的官能团。还原氧化石墨烯(reduced Graphene Oxide, rGO)是通过进一步还原 GO 制备的另一种石墨烯衍生物。与 GO 相比,rGO 表面仍然存在一些氧官能团,并且由于还原产生了一些新的空位和缺陷,这些空位和缺陷也可以作为气体吸附的活性位置[31]。此外,rGO 的电导率高于 GO,使传感器在较低的功耗下对VOCs 气体具优异的灵敏度[32]。此外,基于石墨烯及其衍生物的气敏传感材料通常需要额外的修饰,以改善吸附和电子特性,一般采用的方法包括掺杂各种杂原子[33,34](氮、硫、硼、硅等)和贵金属[35]等。Shanmugasundaram等[36]制备了一种低检测极限的甲醛传感器,该传感器采用3维 rGO 掺杂 SnO2 材料所制备,能精准识别肺癌患者和健康个体,并且该传感器的检测极限为10 ppb,是目前较为优异的人体呼气检测的传感器之一。

2.3 气体传感器类型

根据传感机理的不同,气体传感器可分为电阻式、电容式、电化学和压电式等四种主要传感器类型。

2.3.1 电阻式气体传感器

电阻式传感器是最常见的气体传感器类型之一。它们的特点是易于制备、工作原理简单以及体积小等,从而适合大规模生产以制备传感器阵列[37]。电阻式传感器基于吸附气体分子存在引起的电导率变化。因此,传感器的响应取决于目标气体与表面之间的相互作用,以及可用于吸附和解吸的区域。基于MOS的电阻式气体传感器在呼气检测中是最常见的,根据 MOS 材料的半导体类型分为 n 型半导体和 p 型半导体,以金属氧化物半导体为敏感材料的气体传感器,具有体积小、低成本、高响应性等优点。如图2,以还原性气体丙酮为例,简要介绍 MOS 基电阻式丙酮气体传感器的一般响应机制。在空气中,由于氧分子的高电子亲和力,会被吸附在传感器的表面,并从传感层中获取电子。因此,根据工作温度的不同,气体传感器的表面会有不同的氧离子种类,如下式所示

O2(g)→O2(ads)
O2(ads)+e-→ O 2 -(ads) (<150 ℃)
O 2 -(ads)+e-→2O- (150~400 ℃)
2O-+e-→ O 2 - (>150 ℃)

一般来说,分子和离子在150 ℃以下是稳定的,而其他形式在更高温度下是稳定的[38]。根据气敏材料的n型或p型性质,在气体传感器的表面将分别产生电子耗尽层或空穴积累层。由于n型传感器中的大部分电荷载流子是电子,而p型气体传感器中的电荷载流子是空穴,因此n型传感器的电阻相对于空气环境会减小,而p型气体传感器的电阻相对于空气环境会增大。当丙酮气体被注入气体测试室时,它将与已经被吸附的氧离子发生反应,电子将被释放出来,具体如下:

(CH3COCH3)g→(CH3COCH3)ads
(CH3COCH3)ads+8O-→3CO2+3H2O+8e-

除了常见的 MOS 基电阻式气体传感器外,以MOS与石墨烯及其衍生物为敏感材料的气体传感器在呼气中的应用也已被研发出来。Sánchez-Vicente 等[39]开发了一种基于石墨烯掺杂的 TiO2 的电子鼻,检测乙醇、丙酮、一氧化碳和一氧化氮,通过呼气检测金黄色葡萄球菌感染、糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病。

2.3.2 电容式气体传感器

电容式气体传感器由传感层、基板、加热器和电极组成,其工作原理是传感层在不同环境条件下介电性能的变化。最简单的电容结构由平行板之间的电介质材料组成。电容表示这两个平行板持有这种电荷的能力。电容式传感器工作机制[40]如图 3所示,探头的传感表面通常是带电板,目标是另一块板,传感器前端不断改变传感表面上的电压,并确定探头和目标之间的电容。电容式传感器在呼气检测方面也有一些应用,如 Bahoumina等[41]用碳复合聚合物作为敏感材料在纸上喷墨打印了电容式微波传感器。对传感器进行了乙醇蒸气表征,显示从0到2000 ppm的灵敏度约为-2.5 kHz/ppm,这可以用于检测人体呼气中乙醇的含量。

2.3.3 电化学传感器

电化学传感器通常由一个传感电极和一个被一薄层电解质隔开的反电极组成[37]。分析物的检测发生在适当的电极上,电极上发生了化学反应(氧化或还原)。发生反应的传感电极的特点是表面与体积比高(用于增强信号),并由催化材料组成,例如铂、钯或碳涂层金属[42],对所需的分析物具有特异性。分析物-电极反应产生足够的电信号,相对于反电极测量该电信号。

基于聚合物和纳米材料(例如,MNP、CNT、石墨烯衍生物及其组合)交叉反应电化学传感器可用于糖尿病、肺癌的诊断[43]。Maier等利用Prussian Blue电催化剂改性碳电极开发可穿戴纸基传感器用于肺病生物标志物H2O2检测[44]。使用装饰有SnO2纳米颗粒、SnO2纳米片以及贵金属催化剂(Pt、Au和Pd)的材料制备的传感器实现了壬醛检测,旨在实现肺癌早期诊断[45]。Au纳米颗粒修饰的MoS2纳米薄片被用于基于氧气的VOCs检测,例如糖尿病生物标志物丙酮,由于从Au纳米颗粒到MoS2的电子贡献,传感器的响应性和选择性得到了提高[46],如图 4(a) 使用 MoS2 的碳氢化合物,由于通过-CH2-基团的电子云发生偶极子散射,导致小的信号交替;(b) 使用 MoS2 的氧基 VOCs,它们向 MoS2 捐赠电子(左),被吸附的氧物种氧化,向 MoS2 释放电子(右)。(c) 使用修饰有 Au NPs 的 MoS2 的氧基 VOCs,它增加了电子浓度,从而增加了氧物种在 MoS2 上的吸附;(d) 在与氧基 VOCs 相互作用时返回更多电子。

2.3.4 压电式传感器

压电传感器对机械应力敏感,常用作质量敏感的传感器。声波装置被用于压电传感器,也被称为质量、重力或微天平传感器。振荡电路被用于产生声波,使压电晶体产生共振。最重要的压电气体传感器类别是石英晶体微量天平(Quartz Crystal Microbalance, QCM)和表面声波传感器(Surface Acoustic Wave, SAW)。

QCM传感器拥有用不同的适当传感元件(如导电聚合物、MOS或纳米材料)功能化的石英晶体谐振器[47]。声波在垂直于或平行于表面的晶体中传播。当气体在晶体的敏感表面被吸收时,质量会发生变化,从而交替出现共振频率[48]。通常情况下,质量增加会导致谐振器的振荡频率降低[42]。图5a显示了 QCM 传感器的传感机制[49], 石英晶体基底的振荡和横向声波在石英基底的传播是由施加在电极上的交变电场引起的;传感层与气体的相互作用改变了基底上的质量,从而改变了波幅和速度,导致了共振频率的转移。QCM 传感器广泛用于选择性气体检测,并可能适用于呼吸分析。Tao等[50]利用 TiO2纳米颗粒修饰的MWCNTs 敏感材料制备的三个传感器组成的传感器阵列对丙酮具有优异的选择性,可用于糖尿病的筛查监测。

在 SAW 气体传感器中,声波只平行于压电晶体的表面传播,在晶体的深度上穿透大约一个声波长[37]。晶体表面用化学选择层修饰,化学界面的质量或电导率发生变化会影响分析物中的传播频率[51]。因此,SAW 的传播频率会发生变化,然后可以对其进行测量。图5b 中介绍了传感机制[49], 其表面波限制在压电材料表面的一个声学波长内,由施加在插接式发射器上的输入射频电压引起,当SAW到达接收插接式发射器时,机械能被转化为无线电频率作为输出。分析物在压电涂层上的吸附引起质量变化,最终导致频率的变化。

3 传感器在不同疾病中的应用

质谱法分析技术在定量分析和定性分析中表现出明显的优势,但是其不足之处也尤为明显,例如设备体积大、操作技术复杂、分析耗时、无法提供实时结果等[52]。因此,质谱法类的检测仪器尚不能用于大规模临床应用和个性化医疗监测。用于呼气分析的气体传感器显示出作为临床诊断工具的潜力,因为这种传感器成本低、体积小、操作简单且能够实时提供检测结果。呼气传感器的检测原理分为两种:(1) 非目标策略,(2) 目标策略。前者旨在评估呼吸模式,而无需识别潜在的呼吸生物标记。后者旨在利用高灵敏度的气体传感器或传感器阵列识别不同的呼气生物标志物。此外,用于呼气分析的气体传感器必须能够具有高灵敏、高选择性和检测痕量级 VOCs 浓度的基本工作条件。

人体呼气体中的一种或多种 VOCs 浓度的变化与特定的疾病有关,这些 VOCs 被称为疾病的呼气生物标志物[53]。虽然人体呼气中目前已经发现包含多达 3000 多种 VOCs,但是能作为呼气生物标志物的VOCs仅有几十种[54],如图 6 所示,本文对几种常见的疾病及其相关联的VOCs 气体进行简要介绍:一氧化碳、一氧化氮浓度的提高,与哮喘有关;乙醛、烃类浓度的提高与肺部疾病有关;酮类(丙酮为主要成分)浓度的提高与酮血症有关;氨气浓度的提高,与胃部疾病和肾功能障碍相关疾病有关;氢气浓度的提高,则与消化系统疾病相关;甲烷浓度的提高可能与肠道疾病有关。

3.1 不同疾病中的呼气生物标志物

3.1.1 慢性肾病

慢性肾病已经成为世界性的一个公共卫生与健康问题,根据统计数据发现慢性肾病已经成为世界上死亡率增长第三的疾病[55],严重危害人类健康。目前尚无特效药物或医疗手段来有效根治慢性肾病,随病情的发展,患者肾功能会逐渐降低,甚至发展成为肾衰竭、尿毒症等,给患者及其家庭带来沉重负担。值得注意的是,慢性肾病前期并无明显的症状,直到中后期才出现较明显的症状,此时治疗效果远不如前期[56]。因此,有必要对慢性肾病进行早期筛查、及早干预治疗,从而减轻患者负担,延长患者寿命。近年来通过探寻呼气生物标志物和慢性肾病的关系,科研人员致力于将这种非侵入性、经济有效的方法应用于慢性肾病的早期筛查中。基于呼气诊断慢性肾病的依据在于:健康人体呼气中的氨气浓度范围为 200~1750 ppb[57],患有肾脏疾病人的呼气中氨气浓度为 820 ~ 14 700 ppb[58]。Narasimhan等[59]测试了 7 例终末期肾病患者进行血液透析时呼气中氨气的变化情况,患者透析开始时呼气中氨气的含量在 1500 ~ 2000 ppb 之间;透析到 15 min和 30 min时,呼气中氨气含量急剧下降;一直进行到透析结束时呼气中氨气含量缓慢减少到 150 ~ 200 ppb。透析期间对患者血液中的血尿素氮和肌酐进行了分析,通过数据对比得出慢性肾病的血液指标与呼气中氨气浓度具有高度关联性,由此表明呼气中氨气浓度能有效反映出人体肾脏的健康状况。

3.1.2 幽门螺旋杆菌

胃癌、胃溃疡是目前常见的疾病,其中胃癌是人类面临的一个重要的公共卫生问题,被列为全球第五大最常见的恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因,对人类的健康造成严重的威胁[60]。引起胃癌、胃溃疡的重要原因是幽门螺旋杆菌[61],全世界感染率约为 50%[62],世界卫生组织将幽门螺旋杆菌归类为第一类致癌物,因此对于幽门螺旋杆菌的筛查是至关重要。检测幽门螺旋杆菌的方法有内窥镜检查[63]、尿素酶快速检测[64]、粪便抗原检测[65]和血清检测[66],前两种检测方法具有侵入性,可能会产生交叉感染的风险,后两种方式虽然具有非侵入性但是采样不便。因此,简单快速无风险的非侵入性的检测方式已成为人们的优先选择。经过不断探索研究,现如今呼气检测技术已成为幽门螺旋杆菌早期筛查的重要手段。目前呼气检测幽门螺旋杆菌需要感染者服用含有13C /14C 标定元素的尿素,如图 7所示,幽门螺旋杆菌在胃部产生高活性脲酶将尿素分解成二氧化碳和氨气,通过胃的粘液层吸收,随血液输送到肺部,经血肺屏障以呼气形式排出体外。但13C 检测比较昂贵,14C 存在放射性,对人体会产生潜在的危害。因此,与幽门螺旋杆菌存在较大关联性的另一种 VOCs —氨气,成为检测幽门螺旋杆菌的优先选择。在摄入尿素(不含标定元素)之前幽门螺旋杆菌感染者呼气中氨气的浓度明显低于健康者,服用尿素之后幽门螺杆菌患者呼出的呼吸浓度比健康人呼吸中的氨气浓度高8倍[67]。Kearney等[67]利用气敏传感器对 13 名受试者的呼气进行测试,受试者服下尿素胶囊后,利用气敏传感器对受试者进行呼气测试,结果表明幽门螺旋杆菌感染者服用尿素后呼气中氨气含量明显高于健康人呼气中氨气的水平。

3.1.3 糖尿病

糖尿病是一种由代谢紊乱引起的慢性疾病,导致人体内葡萄糖水平过高[68]。血糖水平失衡可能引发各种健康并发症,如肾衰竭、心脏病、视网膜病变、神经性神经病变和下肢压力失衡,甚至过早死亡[69]。全球糖尿病患者总数已达到 4.63 亿,其中近 420 万人死亡[70]。为了有效地治疗糖尿病,早期筛查是至关重要的。近年来发展起来的呼气分析技术具有非侵入性、采样方便和高准确率的优点,为糖尿病的早期筛查提供了可能性。Deng等[71]利用气相色谱-质谱技术对糖尿病患者和健康者进行呼气分析,结果表明健康人体呼气中丙酮的浓度低于 0.76 ppm,而糖尿病患者呼气中丙酮的浓度高于 1.71 ppm,这表明人体呼气中高浓度的丙酮可以作为诊断糖尿病的依据。Righettoni等[72]开发了一种便携式丙酮传感器,对 5 名不同的糖尿病患者进行呼气测试分析,传感器测试结果为糖尿病患者呼气中丙酮含量高于正常人,进一步验证了人体呼气中高浓度的丙酮与糖尿病密切相关。

3.1.4 呼吸道疾病

a.哮喘

哮喘 ( Asthma ),也称为支气管哮喘,是一种涉及多种细胞及其成分的慢性气道炎症性疾病,这种炎症通常伴有气道反应性增加,导致反复出现的症状有喘息、胸闷和咳嗽[73]。在儿童中发病率也较高,全世界儿童哮喘患病率高达 11.6% ~ 13.7%,正在严重危害着婴幼儿的健康。早期治疗能有效改善症状以及降低恶化的风险,因此对哮喘进行早期筛查是非常有必要的[74]。传统的诊断哮喘的方法是支气管肺泡灌洗和支气管活检,但是这些方法具有侵入性,并且对于儿童尤其是4岁以下的儿童是不适用的[75],同样也难以满足早期筛查的目的。而通过呼气检测的方式适用于任何年龄段,也是一种新兴的非侵入性检测方法。目前在哮喘临床常规中使用的唯一呼气生物标志物是呼出气一氧化氮 (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO),[76],健康个体呼气中 NO 的浓度为 6.7~ 51.1 ppb,哮喘患者呼气中 NO 的浓度可增加到数百 ppb[77],因此呼气中 NO 浓度的提高与哮喘存在较大的关联性,可作为哮喘诊断的判别依据。如 Abdel-Aziz等[78]利用传感器分别对儿童健康者和儿童哮喘患者、成年健康者和成年哮喘患者(共655人)进行呼气测试,分别建立两个不同的训练集和验证集;利用挥发性有机化合物曲线的机器学习模型区分了特异性和非特异性参与者,在训练和验证集中,接收器操作特征曲线下的面积分别为 0.84 和 0.72,这也表明传感器技术可用于区分不同年龄的哮喘患者并准确分类。

b.慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病,又称慢阻肺 (Chronic obstructive pulmonary disease,COPD ) 是一种以持续性气流受限为特征的常见疾病,其临床表现主要是慢性咳嗽、呼吸急促、胸闷或喘息[79]。世界卫生组织关于病死率和死因的最新预测数据显示,随着发展中国家吸烟率的升高和高收入国家人口老龄化加剧,慢阻肺的患病率在未来 40 年将持续上升,预测至 2060 年死于慢阻肺及其相关疾病的患者人数超过540 万/每年,因此早期筛查并干预治疗慢阻肺是至关重要的。临床医疗常用的检查方法有肺功能检查[80]、影像学检查[81]、血气分析[82]、核素肺通气显像检查[83]等,这些检查方法只能确诊是否患有慢阻肺,而不适用慢阻肺的早期筛查。呼气检测是一种非侵入性的、操作简便、低成本的前瞻性检测方法,为早期筛查慢阻肺提供了可能性。Jareño-Esteban等[84]对 57 名慢阻肺患者和 100 名健康者的呼气通过气相色谱质谱对己醛、庚醛、壬醛、丙酸和壬酸 5 种 VOCs 进行分析,结果表明己醛浓度在慢阻肺患者和健康者(无吸烟史和已戒烟,不包括吸烟人群)的呼气中有显著差异,因此己醛可以作为慢阻肺的重要的呼气生物标志物之一。Rodríguez-Aguilar等[85]开发一种电子鼻系统来检测慢阻肺的患者呼气中的 VOCs;对 23 名慢阻肺患者和 33 名健康受试者进行呼气检测,通过电子鼻分析每个受试者的呼气,将数据通过智能算法处理,结果表明慢阻肺患者呼气中多种 VOCs 的浓度明显高于健康者受试者。同样地,他们[86]通过气体传感器组成的电子鼻测试系统对 50 名健康受试者、50 名慢阻肺患者、30 名肺癌患者进行呼气测试,也采用多种 VOCs 作为检测的生物标志物,区分健康受试者和慢阻肺患者的准确率达到 100%。由此可见,通过呼气检测慢阻肺是一种具有广阔应用前景的非侵入性检测方式,但不能用单一呼气生物标志物作为慢阻肺的检测对象,需要多种 VOCs 气体进行交叉验证才能取得较为理想的结果。如表 1 是科研人员利用不同呼气生物标志物检测慢阻肺的分析手段与结果。

c.肺癌

根据《2021 全球癌症报告》数据显示,肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症,全球新发病例数 210 万,死亡病例数 180 万[90]。传统的检测方法是通过计算机断层扫描技术 (Computer Tomography, CT)[91]或肺穿刺活检技术[92]加以血液辅助检查[93]来确诊肺癌。但是医学上诊断肺癌的困难有两方面,一方面是疾病早期未出现明显的症状,人们往往忽视病情从而错过最佳治疗时期;另一方面是身体出现症状即中晚期,治疗方法选择有限。因此,传统的检测技术不适用于对肺癌进行早期筛查。近年来发展起来的呼气检测,可以通过分析人体呼气中的肺癌生物标志物实现对肺癌的早期筛查。Binson等[94]开发了一个包含 5 个金属氧化物半导体气体传感器的电子鼻系统,完成对 93 健康者和 51 名肺癌患者的呼气分析,分类准确率达79.31%,其总体的灵敏度和特异性分别为 70.00%和 84.21%。研究发现,1-丁醇[7]、八氢呋喃[95]、2-戊酮和己烷[96]等人体呼气中的 VOCs 浓度的提高与肺癌存在高度关联性。因此可以通过非侵入性呼气分析技术实现对患者的早期筛查并进行早期干预治疗,有望给患者提供更多的治疗方案并延长患者寿命。

3.2 电子鼻技术在疾病诊断中的应用

近年来,随着计算机技术的快速发展和人们对传感器阵列技术与信息融合技术的研究日益深入,电子鼻 (Electronic nose,E-nose) 技术[97]的研究也逐渐成为工程领域研究热点之一,许多国家都已把这类生物嗅觉机理及其功能模仿的研究列入优先发展的课题。E-nose 既能识别简单气味,又能识别复杂气味,具有低成本、高灵敏度、高准确度、检测速度快、数据误差小、重复性好的特点[98]。该技术在呼吸检测方面具有巨大的潜力,在未来可作为实时非侵入性诊断工具用于临床实践和个性化医疗监测[99]。目前,在临床研究中已经开发了多种用于呼吸检测的E-nose,在区分疾病患者和健康受试者方面达到良好的效果,如Marom等[100]利用 3 个传感器组合而成的传感器阵列对不同分期的慢性肾病患者进行呼气分析,分别招募健康者 20 名、 2 期患者 6 名、 3 期患者 16 名、4 期患者 12 名和 5 期患者 8 名;在 2 期和 3 期患者以及健康者的呼气测试中,区分准确率为 79%;在 4 期和 5 期患者的呼气测试中,区分准确率为 85%;对 2 期、3 期、4 期和 5 期患者进行呼气测试中,区分准确率为 76%;通过对不同分期的患者进行区分得到较好的分类结果,为呼气检测的应用提供了重要的技术保障,为未来呼气检测在医疗方面的应用提供了坚实的基础。Shnayder等[101]利用电子鼻系统对 26 名幽门螺旋杆菌患者和数名健康者进行呼气检测,口服 500 mg 尿素5 min后收集志愿者呼气,检测结果表明电子鼻对健康者与感染幽门螺旋杆菌的患者呼气产生的信号敏感度相差近10倍,由此表明该电子鼻可以有效区分幽门螺旋杆菌感染者。Sarno等[102]提出的一种由电化学传感器阵列构成的电子鼻,对 20 名糖尿病患者和 20 名健康者进行呼气检测,将收集到的呼气样本进行测试并结合K-近邻算法进行数据分类,得到糖尿病与健康者的分类准确率为 95%,敏感度为 91.3%,特异性为 94.12%。其中准确率、灵敏度和特异性的概念是根据以下公式计算而来:

A c c u r a c y = T P + T N T P + F P + T N + F N
S e n s i t i v i t y = T P T P + F N
S p e c i f i c i t y = T N T N + F P

TP、FP、TN 和 FN 分别为真阳性、假阳性、真阴性和假阴性。

Tenero等[103]利用电子鼻系统对28 名哮喘儿童和 10 名健康儿童进行呼气检测,结合主成分分析算法和惩罚逻辑回归模型分析了呼气数据,结果表明电子鼻的曲线下面积为0.85,敏感度为0.79,特异性为0.84,表明电子鼻系统能有效地区分哮喘患者。van Bragt等[104]利用电子鼻系统对 364 名慢性阻塞性肺病患者进行呼气分析,将收集到的 254 份呼气样本作为训练数据,剩余的 110 份样本作为验证数据;结合主成分分析模式识别算法对过去 3 个月内病情加重的患者与病情没有加重的患者进行区分,在数据训练和数据验证阶段都达到了 90%以上的准确率。Chen等[105]提出一种自主研发的电子鼻系统用于肺癌的无创诊断,对 134 名健康者和 101 名肺癌患者进行呼气检测,将收集到的 235 份呼气样本进行测试并结合主成分分析与极限梯度提升算法进行数据分析;其完整的测试流程如图 8 所示,首先进行呼吸样本收集(图 8A),之后将呼气样本在传感器阵列模块进行测试并收集数据(图8B),最后利用模式识别算法进行数据分析,红色和绿色的点代表癌症患者和健康者(图 8C);最终得到准确率、灵敏度和特异性分别为 93.59%、95.60%和 91.09%。Binson等[7]设计的基于金属氧化物半导体的电子鼻系统对 32 名肺癌患者和 38 名慢性阻塞性肺病患者以及 72 名健康者进行呼气测试,在肺癌患者的检测中结合模式识别算法得到的结果为准确度、灵敏度和特异性分别为 91.3%、84.4%和94.4%,而在慢性阻塞性肺病患者的区分中使用支持向量机算法得到的结果为准确率为 90.9%,灵敏度为 81.6%,特异性为 95.8%。

作为一种低成本和非侵入性的诊断工具,电子鼻系统分析人体呼气是一种有前途的方法,但也存在着一些问题。尽管电子鼻系统对一些疾病的呼吸测试都获得比较好的结果,但对于提高电子鼻系统的特性,如稳定性、可重复性以及扩大其相关性也至关重要。

4 传感器响应数据采集与处理

4.1 呼气采样

呼气采样在呼气检测方面也是非常重要的,一般分为直接呼气采样和间接呼气采样。直接呼气采样[106] 是将受试者的呼气直接吹向呼气检测装置;而间接呼气采样[107,108]是将呼气收集到气袋再进行测试,此方法也是目前呼气检测领域常用的采集方式。所用的气袋都是特定材料,例如聚氟乙烯、氟化乙烯丙烯、特氟龙等,特氟龙是呼气采样研究中最常用采气袋的材料。为了去除杂质气体的干扰,采集气体前要用 N2 冲洗气袋[109]。由于人体呼气成分复杂,采集呼气时要尽量规范化,否则会给测试带来较大的误差。内源性的 VOCs 在呼气末尾阶段时浓度较高,外源性 VOCs 在呼气初始阶段浓度较高,因此采用间接法收集呼气时,要在合适的呼气时间段内进行呼气采集[110],避免造成较大的偏差。此外,由于人体呼气中湿度较大,在间接呼吸采样过程中,可能会有水汽凝结在气袋内壁吸收目标气体造成较差的结果,所以通常会将气袋在 40 ℃下加热1 h,以此尽量消除水汽凝结的问题。

需要注意是,呼气样品也具有一定的保质期,应将采集的呼气尽快完成测试,不能将其储存较长时间,以免发生变质。Beauchamp等[111]比较了将呼吸样品在 Tedlar 袋中储存 10 和 70 h后 VOCs 的稳定性。结果表明,样品中 80%的化合物在10 h内保持稳定,但在 70 h内,样品中的化合物发生较大的变化,在呼气测试中产生较大的偏差。在采集呼出气前的几个小时尽量不要食用带有刺激性气味的食物,并且在采集呼出气前要用纯净水进行漱口[112];此外,采气前也尽量不要进行剧烈运动尽量保证呼气平稳避免采集数据误差过大[113]。

4.2 特征值提取

常用的特征值提取方法是使用从传感器获得的原始数据来提取特征值。为了提高呼气分析系统的分类准确率,通常在训练选定的分类或回归模型之前使用特征提取算法[98,114,115]。从原始传感器数据中提取特征的常用方法有最大响应值、传感器曲下面积、最大导数和极值响应等。更高级的特征提取和缩减技术是奇异值分解算法,它将输入矩阵分解为正交特征向量和特征值。

为了去除多余的特征并保留最有用的信息,应用特征选择算法也是一种比较好的选择[94],例如主成分分析算法。传感器阵列包含多个不同气体传感器的高维的响应的数据集,算法将高维数据投影到低维数据子空间,因此使用算法来降维并提取低维特征是简单可靠的[116,117]。另一种减少不重要特征数量的方法是统计方法,可以通过应用手动预筛选方法来消除人为测试误差的影响。减少冗余特征的数量可以通过降低算法的计算复杂度来提高模型精度和训练速度并防止过度拟合[88]。

4.3 模式识别算法

4.3.1 主成分分析

主成分分析(Principle component analysis,PCA)是另一种无监督线性技术,它将多维约简数据转换为较低数量的正交变量,这些正交变量称为主成分,它可以用有限数量的变量(例如两个或三个)表示。PCA也被证明是一种强大而有效的算法,可以清晰地可视化大型数据集中包含的最重要的信息。Saidi等[117]对16名慢性肾病(CKD)患者,6 名糖尿病(DM)患者和 22 名健康者通过 PCA 算法进行呼吸样本分析,识别结果如图 9a,该三维 PCA 图显示了对应于 CKD、DM和健康受试者的呼气的良好分类。第一和第三判别成分 (PC1,PC3) 清楚地区分了各种呼吸状态,而第二个判别成分(PC2)清楚地区分了健康受试者和 CKD、DM 患者的呼气;经过一个月后重新招募 8 名新志愿者,共收集 48 份呼吸样本进行分类识别,分析结果如图 9b,所有的呼气样本都被正确识别。

4.3.2 人工神经网络

人工神经网络 (Artificial Neural Networks, ANN) 是一种机器学习算法,它类似于生物神经系统,由分层排列的节点(神经元)组成,通过节点将信息向量转换为一些输出信号,其简单结构如图 10,由输入层、隐藏层和输出层组成[98]。其灵感来自于生物神经系统的结构[113,118]。多层前馈神经网络是ANN算法中的一个常用的算法,它由一组相互连接的神经元组成,单元之间的连接只通过隐藏层从输入层向前移动到输出层[118,119], ANN 的隐藏层的数量根据要完成的任务量而改变。ANN 构成了一个 “机器学习框架”,以便处理数据并提出高度准确的结果。Marzorati等[120]利用电子鼻系统识别早期肺癌患者并对 10 名健康者和 6 名 肺癌患者进行呼气分析,使用 ANN 算法进行分类,经过交叉验证得到 ANN 的识别灵敏度、特异性、准确率分别为 85.7%、100 %、93.8%。

4.3.3 支持向量机

支持向量机 (Support vector machines,SVM) 是一种最常用的分类算法,也是一种监督学习模型,用于数据量小但高维的数据集[121]。该算法使用超平面将 m 维输入数据集分成 l 维特征空间,可用于解决分类和回归问题[122,123],在呼吸气分析等方面占据重要地位。SVM的主要特点之一是需要选择合适的核,该核将很好地适合输入数据并减少训练时间[109]。在呼气检测领域使用 SVM 算法获得了较好的分类结果,如在区分健康和糖尿病 VOCs 样本获得了大于 90%的高灵敏度和特异性。Yan等[123]使用 SVM 算法来区分健康人和糖尿病患者的呼气样本,该算法在从病人中随机选择的 140 个样本和相同数量的健康人样本上进行训练。剩余的样本(每类 139 个)用于验证模型;利用SVM算法进行了 50 次训练,结果得到糖尿病筛查的平均灵敏度为 91.51%,特异性为 90.77%。

4.3.4 K-近邻算法

K-近邻算法 (K- nearest neighbors, K-NN) 是一种监督学习算法,它根据训练数据集中 k 个最接近的例子之间的距离,将给定的未知样本分类到一个类别中。在 K-NN 分类算法中,新的观察值以如下方式被分配给类别:将新的观察值x放置在数据空间中,根据所选择的距离度量来确定特定的K-NN,然后基于由所选择的 K-NN 表示的大多数类别来预测数据。新观测值的类别不仅可以基于大多数类别来选择,还可以通过加权方法来选择[124]。Gou等[125]利用 57 名糖尿病患者和 48 名健康人的呼吸样本,利用 K-NN 算法区分健康人和病人的呼吸样本。该分析结果灵敏度为 87.67%,特异性为 86.87 %。Sarno等[102]的研究表明,K-NN算法的结果具有更高的准确性,而且比 SVM 和神经网络模型更容易实现。K-NN分类器在研究人员设计的网络系统中进行了最快的分类。

5 结论与展望

呼气分析是一种非侵入性、无限采样的分析技术,而且它不会给被检测对象带来负担,是一种极具前景的临床医疗检测方式。近年来,基于呼气分析的传感器技术有了长足的发展,虽然技术不断改进,但距离成为诊断疾病的主流还有很长的路要走。当今的大多数应用都是针对少数患者的原理验证和病例的对照研究。目前还在存在许多不足:(1) 缺乏测试标准化;(2) 呼气生物标志物的鉴定较为繁琐;(3) 某些疾病不能用单一生物标志物诊断;(4) 缺乏可靠的数据分析方法。为了克服这些局限性,呼气分析研究应侧重于呼气采样和检测标准化以及技术/生理/病理生理学混杂物的系统改进,以确定内源性 VOCs 并确定生物标志物的有效呼出模式并建立血液和呼气中 VOCs 浓度之间的标准相关性。此外,开发满足临床需求的便携式、低成本纳米材料传感器以及通过使用不同的受试者组优化传感器训练和验证,是开发适用于临床诊断的传感器的关键。为了实现上述所有目标,跨学科研究和合作是必不可少的先决条件。

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宁波市自然科学基金项目(202003N4362)

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