透明质酸基微纳米凝胶的制备及生物医学应用

钱雪丹; 余伟江; 付濬哲; 王幽香; 计剑

doi:10.7536/PC221001

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (4) :519-525 DOI: 10.7536/PC221001

综述

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透明质酸基微纳米凝胶的制备及生物医学应用

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Fabrication and Biomedical Application of Hyaluronic Acid Based Micro- and Nanogels

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摘要

透明质酸是天然细胞外基质成分之一,具有良好的生物相容性、生物可降解性以及强大的保水能力。基于透明质酸的微纳米凝胶具有尺寸可调、易于修饰、柔软可变形且能保持结构完整的特点,不仅能满足大多数本体凝胶的应用需求,且因其小尺寸的特征又拥有独特的优势,因此在生物医用领域得到广泛应用。本文综述了透明质酸基微纳米凝胶的制备方式及其在生物医用领域的应用,并对其未来发展做出了展望。

Abstract

Hyaluronic acid is one of the primary components of the natural extracellular matrix, which has outstanding biocompatibility, biodegradability and excellent water retention capacity. Hyaluronic acid based micro- and nanogels have many desirable features of size adjustability, easy modification, deformability and structural integrity. They can not only meet most application requirements of bulk hydrogels, but also possess unique advantages due to small dimension, thus have been widely researched and used in biomedical field. This paper reviews the preparation methods and biomedical applications of hyaluronic acid based micro- and nanogels, and the future development of it is prospected.

Graphical abstract

关键词

透明质酸 / 微纳米凝胶 / 交联改性 / 生物医学应用

Key words

hyaluronic acid / micro- and nanogels / crosslinking modification / biomedical application

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钱雪丹, 余伟江, 付濬哲, 王幽香, 计剑. 透明质酸基微纳米凝胶的制备及生物医学应用[J]. 化学进展, 2023, 35(4): 519-525 DOI:10.7536/PC221001

Xuedan Qian, Weijiang Yu, Junzhe Fu, Youxiang Wang, Jian Ji. Fabrication and Biomedical Application of Hyaluronic Acid Based Micro- and Nanogels[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(4): 519-525 DOI:10.7536/PC221001

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1 Introduction

2 Fabrication of hyaluronic acid based micro- and nanogels

2.1 Mechanical fragmentation

2.2 Emulsion

2.3 Microfluidics

2.4 Self-assembly

2.5 Spray drying

2.6 Template

3 Biomedical applications of hyaluronic acid based micro- and nanogels

3.1 Dermal filler

3.2 Drug delivery

3.3 Cell encapsulation

3.4 3D printing bioink

3.5 Imaging agents loading

4 Conclusion and outlook

1 引言

透明质酸(Hyaluronic acid, HA)是天然线性大分子酸性粘多糖,分子链由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单元重复连接而成,最早于1934年由美国哥伦比亚大学眼科教授卡尔·迈耶等从牛眼玻璃体中分离得到。HA分子链上含有大量的羧基、羟基和乙酰氨基,赋予其强大的亲水能力,它可以吸收相当于自身重量1000倍的水,被称作“生物大分子保湿剂”。同时,HA分子链易于修饰,可依靠共价或非共价作用结合各种功能分子,在生物医用领域有着广泛应用^{[1⇓⇓⇓~5]}。

微纳米凝胶是内部具有三维网络结构、可以吸水溶胀的纳米或微米级交联聚合物粒子,相比本体凝胶,微纳米凝胶有更多样的设计和更广泛的应用^{[6⇓⇓⇓~10]}。作为天然细胞外基质成分之一,HA拥有良好的生物相容性^[11]、无免疫原性^[12]以及生物可降解性^[13],因此基于HA的微纳米凝胶在药物缓释载体、组织工程支架、医疗诊断、医疗美容等领域都有广泛研究^{[11⇓⇓⇓~15]}。

2 透明质酸基微纳米凝胶的制备

制备透明质酸基微纳米凝胶的方法多种多样,可依据应用需求,选择合适的制备方式。模板法和微流道法制备的微凝胶尺寸均一,形貌规整,但制备效率低^[16];机械破碎法是大批量快速制备微凝胶的常用方法,但不能应用于对尺寸均一性和形貌规整性要求高的领域;制备包埋生物活性分子或细胞的微纳米凝胶,可通过水环境中自组装^[17]、乳液法^[18]或微流道法^[19]制备。常见的制备方法分述如下。

2.1 机械破碎

将交联的HA本体水凝胶通过施加外界压力令其通过细钢丝网,或者旋转搅拌使其破碎,可制备尺寸20 μm以上的微凝胶^[6]。通过改变细钢丝网的孔径或搅拌转速可调控微凝胶的尺寸。这种机械破碎的方法通过外界施加的作用力将本体水凝胶破碎成微小凝胶,直接快速,设备简单,早期的交联HA凝胶面部填充剂就是用这类方法制得的。该方法制备的微凝胶结构与本体凝胶结构相同,且不会因物理作用而破坏,但由于无法精确调控微凝胶的形状、粒径以及粒径分布,该方法制备微凝胶具有很大的局限性。

2.2 乳液法

利用水相和油相的不相容性,将HA的水溶液在油相中分散形成小液滴,交联后分离、洗涤、干燥,可得到HA的交联微球。乳液法制备过程中的参数调整,如乳化转速、水油比、表面活性剂含量等,对于形成稳定乳液并且最终制备尺寸均一和形貌良好的微球具有决定性作用。乳化转速过低,不利于油相和水相的充分混合,无法形成有效的乳液体系;乳化转速过高,则降低小液滴的尺寸,体系扰动增加,小液滴之间的碰撞概率增大,引起小液滴之间的粘结和聚集。水油比是影响乳液稳定的另一重要因素,水相比例的提高,有利于形成粒径分布较均一的微球。表面活性剂由于同时含有亲水亲油基团,能降低分散相的表面张力,从而有利于形成稳定乳液。表面活性剂含量过低,液滴体积过大,易造成液滴间的粘结或破乳;表面活性剂含量过高,多余的表面活性剂会游离在界面附近增加碰撞几率,引起体系的不稳定^[20,21]。由此可以看出,利用乳液法制备HA微凝胶是一个不断优化参数的过程。

Zhou等^[21]利用乳液法制备了戊二醛交联的HA/明胶(Gel)复合微凝胶,通过在水相中加入5-氟尿嘧啶实现了药物的负载。研究发现HA和Gel的比例是调控微球尺寸的重要因素,保持HA和Gel总浓度恒定,当HA的浓度从2 wt%增加到10 wt%时,微球的干态粒径从50~150 μm减小到10~100 μm。但由于HA浓度提高导致水相粘度增加,微凝胶出现粘附和团聚现象。除此之外,搅拌速度、交联剂浓度、水油比同样也影响微凝胶的形态和尺寸分布。

乳液法可以批量化制备微凝胶,但粒径分布宽一直是乳液法难以避免的劣势。通过优化制备条件、对产物筛分可在一定程度上使粒径更均一。除此之外,生物安全性始终是生物材料得以应用的基本要求之一,因此乳液法中有机溶剂以及表面活性剂的使用对微凝胶的纯化提出了较高的要求。

2.3 微流道法

微流道法是近年来在科学研究中应用得较为广泛的微球制备方法。利用油水相的不相容性,含HA的水相和油相经由不同的微通道在交汇点汇合时,表面张力和油相对水相的剪切作用使得水相形成微液滴分散在油相中。通过调节流速、微通道结构的设计可以得到尺寸不同、结构各异的微凝胶^[22]。微流道法制得的微球粒径分布均一,特别适用于对粒径均一性要求高的研究,如用微流道法制备的载药微球可以避免因微球大小不一而导致的药物突释问题。但微流道装置通常要用光刻法自行设计并制造,增加了这种方法的复杂性和成本,且该法的制备效率通常不高,限制了其进一步的大规模生产应用。

2.4 自组装

自组装是制备纳米凝胶的常用方法,且通过改变组装条件,如pH值、聚合物浓度等,可以调控纳米凝胶的粒径^[23,24]。HA分子链上含有大量的羧基和羟基,很容易进行修饰改性,在水相中可通过疏水作用、主客体作用、静电作用、氢键、金属离子配位键等超分子作用,与生物功能小分子或聚合物组装,形成纳米结构^[25],但难以与呈负电性的分子结合。如在HA分子链上通过EDC/NHS反应接上疏水性烷烃长链,得到的两亲性分子可在水中自组装形成纳米凝胶^[26];以修饰有β-环糊精和金刚烷的HA为原料,可得到超分子微凝胶^[25]。

Qi、Ding和Zhang等^[27]制备了一种顺铂/阿霉素共负载的HA交联纳米凝胶,如图1所示,该纳米凝胶利用阿霉素(DOX)上含有的氨基与HA分子链上羧基的静电相互作用,以及顺铂(CDDP)与HA分子链上羧基的螯合作用实现交联。研究发现,HA、DOX和CDDP三者的摩尔比影响纳米凝胶的稳定性。CDDP含量过低,纳米凝胶交联不充分导致稳定性下降;CDDP含量过高则会导致纳米凝胶的沉淀。当CDDP与HA分子链上羧基的摩尔比从1/90增加到1/10时,随着纳米凝胶交联程度的增加,粒径从86 nm减小至57 nm,这种纳米凝胶在小鼠骨肉瘤异种移植瘤模型中展现出很好的治疗效果。

2.5 喷雾干燥法

喷雾干燥法是将聚合物前体溶液从喷嘴中喷射入收集容器中,脱水固化得到微凝胶的一种制备方法。该方法可以通过调节喷嘴口大小、喷出速度等条件,制备最小1~2 μm的微凝胶,制备过程不使用表面活性剂和油相,但制得的微凝胶粒径均一性不佳^[28]。静电喷雾法常用于海藻酸盐微凝胶的制备^[29],透明质酸微凝胶可以采用喷雾干燥法制备。Gomes等^[30]将HA和己二酸二酰肼(ADH)的混合溶液从喷嘴中喷出,在含有碳二亚胺(EDCI)的异丙醇溶液中沉淀脱水,EDCI扩散入基质中促进HA与ADH的交联反应,制备获得HA微凝胶。通过改变HA的分子量、浓度、喷嘴直径、喷嘴室压力、喷嘴到交联浴的距离等,实现了微凝胶粒径在7~56 μm内的调节。

2.6 模板法

将HA前体溶液置于模板的空腔内,交联后形成微米尺寸的凝胶,该方法常用于制备尺寸大于100 μm的粒子。模板法可以严格控制微凝胶的形状和大小,避免了制备过程中表面活性剂的使用,因此具有良好的生物相容性。但由于模板制造过程中的精度限制,制备具有独特复杂结构的微凝胶依然是一大难题。随着精密加工技术的发展,尤其是光刻技术的发展,分辨率达纳米级别的模板或光掩模逐渐得到应用,为制备具有内部复杂结构的微凝胶提供了可能^[31]。将光刻制造3D水凝胶微细结构与细胞培养、再生医学结合,具有广阔的发展前景^[32]。

3 透明质酸基微纳米凝胶在生物医用领域的应用

透明质酸基微纳米凝胶具有尺寸灵活可调的优势,可通过氢键或静电作用等弱相互作用、共价键合的方式负载各种功能分子。相较于胶束、囊泡、脂质体等纳米粒子,微纳米凝胶载药率更高。由于含水量高,微纳米凝胶能够在受到外力时发生形变,且由于内部交联结构的存在,它又具有一定的机械强度,能保持结构的完整性,因此透明质酸基微纳米凝胶在生物医用领域内具有广泛应用。

3.1 面部填充剂

注射用交联透明质酸钠凝胶作为仅次于肉毒素的第二大非手术类医疗美容注射剂,在全球受到了广泛的青睐,它可以修复弥补因年龄增长导致的面部皮肤老化、失去弹性等问题。用于填充注射的交联HA凝胶通常以微凝胶形式存在,因为微凝胶具有良好的可注射性和可塑性,可以更贴合面部使治疗效果更自然平滑。1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)是此类HA微凝胶的常用交联剂,利用HA分子链上的羟基与BDDE分子的环氧基团反应,可以得到交联的HA微凝胶。交联度、复配浓度等都会影响填充剂的维持时间。

由于HA在人体内会随着时间逐渐被降解吸收,且随着技术的不断进步以及人们对产品要求的不断提高,仅仅起到物理填充作用的HA微凝胶填充剂的地位渐渐受到一些再生型填充剂的冲击,如包裹左旋聚乳酸微球或聚己内酯微球的填充剂产品,但这两种填充剂中HA都起到了必不可少的即时填充的作用。

3.2 药物递送

透明质酸基微纳米凝胶作为药物缓释载体已得到广泛的研究^[33]。微纳米凝胶可以起到保护药物分子并局部缓慢释放的作用,有利于保持药物活性、降低药物使用剂量、避免副作用。药物释放可以通过病灶部位微环境的改变使药物分子与载体材料的作用力削弱,或微纳米凝胶自身的降解来实现。根据药物分子的种类可分为小分子药物递送、多肽类药物递送^[34,35]。

3.2.1 小分子药物递送

由于HA可与多种肿瘤细胞表面过度表达的CD44受体进行特异性结合,提高药物在肿瘤部位的富集,因此HA纳米凝胶常用于肿瘤药物的靶向递送^[36,37]。但平衡HA纳米凝胶在体内循环时的稳定性以及其在病灶部位药物的释放是非常重要的。

Li和Wang等^[38]制备了一种集成像、光动力治疗、刺激响应和靶向于一体的透明质酸纳米凝胶,如图2所示,首先合成组氨酸接枝改性的透明质酸(HA-His),利用MRI制剂Mn²⁺与HA-His上羧酸根的静电相互作用、咪唑的配位作用交联HA形成纳米凝胶,而化疗药物盐酸阿霉素(DOX·HCl)和光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)则通过非共价相互作用包埋在纳米凝胶内部,凝胶粒径在240 nm左右。当纳米凝胶注射到黑色素瘤小鼠体内时,依靠HA与小鼠黑色素瘤中高表达的CD44受体的特异性识别作用靶向肿瘤部位,在肿瘤微酸性环境中,静电相互作用和配位作用被削弱,纳米凝胶分解从而释放药物达到杀死肿瘤细胞的目的。

3.2.2 多肽类药物递送

多肽类药物半衰期短、易降解失活,为了达到理想治疗效果往往需要频繁给药。基于HA的微纳米凝胶一方面可以和带正电荷的多肽通过静电作用结合,另一方面可以在体内保护多肽活性,因此可作为多肽类药物的载体^[6,39⇓~41]。

Govender等^[42]制备了一种共递送NO供体分子SNAP和抗菌肽(AMP)的HA纳米凝胶。在剧烈搅拌下向HA的碱性水溶液中加入二乙烯基砜(DVS)形成交联纳米凝胶,随后将其加入到SNAP和AMP的混合溶液中。研究发现,该纳米凝胶的微孔结构有利于小分子SNAP的负载,正电荷的AMP则通过静电作用实现高效负载,获得粒径在600 nm左右的凝胶粒子。体外实验证明,该共递送的纳米凝胶可使SNAP半衰期延长,增加NO的释放时间;对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均有抗菌效果,且能够抵抗生物膜形成。

Burdick等^[43]制备了一种包埋HA交联微凝胶的超分子本体凝胶。如图3所示,首先合成了降冰片烯接枝改性的HA(NorHA),采用微流道法结合紫外光原位交联,获得了负载正电荷白介素-10(IL-10)的HA交联微凝胶,粒径约为60 μm。随后将金刚烷修饰HA(AdHA)、β-环糊精修饰HA(CDHA)和微凝胶水溶液混合,在主客体作用驱动下,获得了包埋微凝胶的超分子本体凝胶。这种复合结构既利用了超分子水凝胶的可注射性,又结合了HA交联微凝胶对药物的控制释放,该材料在大鼠心肌梗塞模型中起到了良好的治疗效果。

3.3 细胞封装

透明质酸作为天然细胞外基质成分之一,具有良好的生物相容性。乳液法、微流道法、模板法等制备方法与细胞封装兼容,可以在制备过程中将细胞直接封装在微凝胶内部实现细胞的递送^[44]。微凝胶可进一步在三维空间堆积形成支架,存在的微孔结构有利于细胞伸展以及营养物质的输送,因此微凝胶支架在三维细胞培养、研究细胞行为方面具有良好的应用前景。而微凝胶的粒径、孔隙率、力学性质等均会影响细胞的迁移和生长。

Dong和Cao等^[45]利用微流道法将骨髓间充质干细胞、乙烯基磺化透明质酸和硫醇化明胶混合,通过迈克尔加成反应制备了一种内部负载干细胞的微凝胶。这种材料不仅可以模拟细胞外基质天然多糖和蛋白质的环境,提高干细胞的活力、增殖和软骨分化潜能,还可以通过细胞-细胞互连使微凝胶原位交联形成大孔支架,体外和体内实验都证明该材料具有促进软骨修复的作用。

Segura等^[46]将交联HA本体凝胶通过筛分过滤器破碎成微凝胶,然后分别与间充质干细胞、真皮成纤维细胞和神经祖细胞等不同细胞混合。在生理条件下,HA上修饰的K肽和Q肽在活化因子ⅩⅢ介导下形成酰胺键,从而实现微凝胶之间的交联,形成微孔支架。研究发现,筛孔越大,得到的微凝胶尺寸越大,微孔支架的孔隙率也相应增加,细胞能够在微凝胶支架中渗透、扩散和增殖,实现三维细胞培养。该微凝胶支架还可以注射到组织修复部位,通过局部细胞浸润到支架中,达到治疗目的。

3.4 3D打印生物墨水

HA微凝胶的可注射性使其成为3D打印生物墨水的良好材料,可应用于药物缓释、组织再生等研究。微凝胶的自身性质和打印特性,如挤出连续性、形状保真度、机械稳定性等是影响后续应用的重要因素^[47]。

Cao和Dong等^[48]提出了一种新型策略来制备微凝胶组装的生物墨水。如图4所示,首先合成了甲基丙烯酸酯和苯硼酸修饰的HA(HAMA-PBA)以及甲基丙烯酸酯修饰的明胶(GelMA),利用微流道法进一步制备了HA/Gel复合微凝胶。随后将该微凝胶与多巴胺修饰的HA混合,利用苯硼酸基团和多巴胺形成的动态交联键,可增强微凝胶之间的相互作用。这种基于微凝胶组装的生物墨水在3D打印中具有更好的打印性能和形状保真度,且不会牺牲封装细胞的活力。

已有研究表明生物墨水对微凝胶尺寸均一性要求高,可提高打印精确度。微凝胶之间通过物理相互作用或动态共价键结合,赋予微凝胶剪切变稀的特性,有利于3D打印成型,同时又能依靠颗粒间的相互作用保持形状稳定。由于HA微凝胶是细胞封装的良好载体,将3D打印与细胞封装结合,HA微凝胶在再生医学领域有着巨大的应用前景^[49,50]。

3.5 显影剂负载

微凝胶具有较规则的形状,结合显影剂可用于体内肿瘤的诊断。如何将具有显影功能的分子或颗粒负载入HA微纳米凝胶是此类应用的关键。

Lim等^[51]制备了一种由HA、聚(β-氨基酯)(PBAE)、近红外荧光吲哚菁绿(ICG)通过非共价相互作用结合而成的纳米凝胶,粒径在70 nm左右。作为检测肿瘤细胞的纳米探针,该纳米凝胶通过HA与CD44受体介导的内吞作用累积在肿瘤细胞中,PBAE在溶酶体酸性环境中迅速降解,ICG释放发出荧光,为肿瘤的诊断提供了可能。

Kong等^[52]制备了一种基于HA的体内可见栓塞微球。将含有交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚和硫酸钡(BaSO₄)纳米颗粒的HA稀盐酸溶液从注射泵中滴入异丁醇,干燥后得到封装有BaSO₄纳米颗粒的HA微球,微球大小根据针头内径不同可以在435 μm到782 μm之间进行调节。BaSO₄作为对比介质,可以实现微球的体内实时追踪,且该HA微球具有良好的机械强度,作为栓塞微球使用时可以实现远端递送。动物实验证明该微球在体内X射线下可见,可有效阻断血流达4周以上,显示出很好的治疗效果。

4 结论及展望

综上,基于透明质酸的微纳米凝胶在药物缓释载体、组织工程支架、医疗诊断、医疗美容等领域研究广泛。然而,研究至今,透明质酸基微纳米凝胶在制备以及应用上仍存在一些挑战。透明质酸凝胶本身机械强度不高,且易被透明质酸酶、自由基等降解,虽然通过交联改性能得到改善,但如何协调力学性能与可控降解值得重点关注。特别是在组织再生领域,如何协调组织生长与支架降解是研究人员需要考虑的问题。将透明质酸与其他高分子,如胶原、壳聚糖等复合可进一步提高凝胶的力学性能,有望改善材料性能。除此之外,透明质酸基微纳米凝胶距离生物医用领域内的实际应用还存在差距,生理条件的复杂性对材料设计提出了更严格的要求和更高的质量把控要求。开发更为精确的刺激响应材料,针对具体应用场景设计精确可控的结构是透明质酸基微纳米凝胶走向实际应用的研究方向。随着制备方式以及相关高分子理论知识的不断更新进步,透明质酸基微纳米凝胶在生物医用领域定将会有更广泛的研究与应用。

参考文献

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国家重点研发计划项目(2020YFE0204400)

国家自然科学基金项目(51873186)

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Received	Published	Revised
2022-10-09	2023-04-24	2023-01-11
Online Date
2023-02-16

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