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中药碳点的合成及其在生物成像和医学治疗方面的应用

何静 ,  陈佳 ,  邱洪灯

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (5) :655-682

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (5) :655-682 DOI: 10.7536/PC221024
综述
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中药碳点的合成及其在生物成像和医学治疗方面的应用

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Synthesis of Traditional Chinese Medicines-Derived Carbon Dots for Bioimaging and Therapeutics

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摘要

碳点(Carbon dots, CDs)作为一类粒径小于10 nm新型零维光致发光纳米材料,具备可调荧光发射和激发波长,良好的光稳定性、水溶性和生物相容性、低毒性等显著优势,近年来得到了学者们广泛关注。以富含多种活性成分并可发挥多种药效作用的中药(Traditional Chinese Medicines, TCM)为碳源,制备出具有一些特殊功能的中药CDs(TCM-CDs),进而有望发挥出更大的药用价值。本文详细介绍了中药CDs的合成方法及每种合成方法的优缺点,全面综述了中药碳点在生物成像和医学治疗方面的最新研究进展,并对中药CDs研究的重要性及面临的主要问题及挑战和未来的发展方向进行了展望。

Abstract

Carbon dots (CDs), with particle size less than 10 nm, are a new type of zero-dimensional photoluminescence nanomaterials. Due to the obvious advantages of adjustable fluorescence emission and excitation wavelength, light stability, low toxicity, good water solubility and biocompatibility, etc., CDs have been widely researched in recent years. As a treasure of ancient Chinese science, Traditional Chinese medicine (TCM) is rich in various active ingredients and plays a variety of pharmacodynamic effects, which has been used for thousands of years. TCM-CDs prepared with TCM as carbon source can create some special functions, and then may play a greater medicinal value. In this paper, the synthesis of TCM-CDs and its application in biological imaging and medical therapy are reviewed. Firstly, different synthetic methods of TCM-CDs (including hydrothermal, pyrolysis, solvothermal and microwave assisted method) are introduced in detail, and their advantages and disadvantages are compared. Subsequently, the latest research on TCM-CDs in biological imaging and medical treatment is comprehensively analyzed. This paper focuses on the application of imaging different types of cells in vitro and the distribution and uptake of TCM-CDs guided by imaging in vivo (mice, zebrafish, etc.). In addition, the intrinsic pharmacological activities of these TCM-CDs (including antibacterial, anti-inflammatory, hemostatic, antioxidant and anticancer, etc.) and their mechanisms are also discussed in order to improve and promote their clinical application. Finally, the importance of TCM-CDs research, the main problems and challenges in this fields and the future development direction are summarized and outlooked.

Contents

1 Introduction

2 Synthetic method of TCM-CDs

2.1 Hydrothermal method

2.2 Pyrolysis method

2.3 Solvothermal method

2.4 Microwave assisted method

3 Application of TCM-CDs in bioimaging

3.1 In vitro imaging

3.2 In vivo imaging

4 Application of TCM-CDs in therapeutics

4.1 Anti-bacterial

4.2 Anti-inflammatory

4.3 Hemostasis

4.4 Anti-oxidation

4.5 Anti-cancer

4.6 Other therapeutic effects

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

碳点 / 中药 / 合成方法 / 生物成像 / 医学治疗

Key words

carbon dots / traditional chinese medicines / synthesis methods / bioimaging / therapeutics

引用本文

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何静, 陈佳, 邱洪灯. 中药碳点的合成及其在生物成像和医学治疗方面的应用[J]. 化学进展, 2023, 35(5): 655-682 DOI:10.7536/PC221024
Jing He, Jia Chen, Hongdeng Qiu. Synthesis of Traditional Chinese Medicines-Derived Carbon Dots for Bioimaging and Therapeutics[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(5): 655-682 DOI:10.7536/PC221024

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1 引言

作为一种新型的发光零维碳纳米材料,荧光碳点(Carbon dots, CDs)自2004年首次被Scrivens等[1]发现并报道以来,凭借其优异的特性,迅速引起了科研工作者们的高度关注。CDs的尺寸一般在10 nm以下,结构通常sp2/sp3无定形的碳原子中心和具有丰富O/N/S的官能团或聚合物链的外壳两部分组成。如图1所示,根据碳核的微观结构和量子限制方面的差异,可将荧光CDs进一步分为石墨烯量子点(Graphene quantum dots, GQDs)、碳量子点(Carbon quantum dots, CQDs)、碳纳米点(Carbon nanodots, CNDs)和碳化聚合物点(Carbon polymer dots, CPDs)[2]。

基于上述的结构特征,CDs除了具备传统的半导体量子点的高量子产率(Quantum Yield, QY)和可调节发射波长外,还在光学方面表现一些出色的特性,包括出色的光致发光(PL)特性、低生物毒性、良好的生物相容性、易于化学修饰和高化学钝化以及抗光漂白(高光稳定性)等[3⇓~5]。目前,CDs已被广泛应用于光电设备[6,7]、光催化[8,9]、医学治疗[10]、化学传感[11,12]、光学生物成像[13,14]以及色谱固定相[15⇓~17]等各个领域。CDs逐渐成为上述众多领域的研究热点之一,并被认为是半导体量子点的潜在替代品[18]。

随着社会的发展,绿色化学的生产理念逐渐深入人心,以“绿色”生物质作为原料逐渐成为生产研究的一大热点。特别是在合成前体方面,大量的绿色前体可作为合成CDs的天然碳源,具备原料丰富且可再生、无化学污染以及环境友好等显著优势[19]。各种绿色碳前体已得到了研究与应用,包括水果、蔬菜以及各种食物饮料等[20],以实现具有良好的物质特性、高成本效益和经济环保的材料合成。在这些绿色前体中,中药(Traditional Chinese Medicines, TCM)因其自身还具备了独特的药用价值而得到了广泛关注。

在中国几千年的历史长河中,含有丰富的药物活性成分并可发挥多种药效作用的中药作为安全、经济、有效的药物在中国医疗保健中发挥了重要作用。自中国药学家屠呦呦带领团队发现青蒿素,开创了治疗疟疾的新方法以来,传统中药得到了越来越多的关注[21]。大量的临床实践证明,中药对许多特殊疾病如SARS、COVID-19等具有独特的疗效[22]。而传统中药材通常体积大,其功能不能够有效发挥,药用价值便不能充分体现。因此,研究者们开始尝试制备各种纳米级的中药物质。有趣的是,作为中医临床应用中极具特色的一类药物,中药炭药的合成方法与CDs的制备工艺相似[23],且合成的纳米材料直径小于10 nm,因此称之为中药CDs(TCM-CDs)。早在2013年,Wu等[24]开始尝试采用中药虎杖(Reynoutria japonica Houtt.)的根茎为碳源,通过水热法制备了蓝色荧光CDs,具有较高的光致发光(Photoluminescence, PL)QY,并被首次成功应用于Hg2+的高灵敏检测。此外,中药CDs还可用于Fe3+[25]、Ag+[26]和Cu2+[27]等金属离子的传感分析。如具有“中华养生高手”之称的枸杞(Lycium chinense Miller)可同时作为碳源和氮源,所合成的绿色荧光CDs具有高达21.8%的QY[28]。基于CDs高选择性的PL猝灭特性,可采用智能手机直接捕获和分析Ag+的高灵敏检测(检测限为83 nM)的荧光图像(图2)。除了用于检测Fe3+,因具有低毒性和优异的生物相容性,枸杞CDs还成功用作人宫颈癌(HeLa)细胞多色成像的荧光探针[29]。因此,诸如此类价格低廉且环境友好的中药源合成的荧光CDs具有更小的粒径,有望创造更大的药用价值和意想不到的惊喜。

到目前为止,已有一些有关中药CDs的合成前体、光学性能及其在生物传感和止血等治疗领域中的应用[30⇓⇓~33],而对于当前中药CDs的主要合成方法及其在生物成像和医学治疗方面的全面综述还尚未见报道。故此,在前人的基础上,我们重点对中药CDs不同的合成方法优缺点进行了对比和评述,并全面调查了有关中药CDs在迅速发展的生物成像领域中的最新进展,该研究尤其侧重于对体外不同类型细胞成像中的应用以及体内(小鼠和斑马鱼等)成像引导的CDs的分布和摄取。此外,本文还讨论了这些CDs的内在药理活性(包括抗菌、抗炎、止血、抗氧化和抗癌等)及其作用机制,以改善和促进其临床应用。最后,我们阐述了中药CDs的合成方法及在生物成像和医学治疗方面的潜在应用的重要问题和挑战并分享未来的发展观点。

2 中药碳点的合成方法

从绿色化学的观点出发,利用各种合成方法从天然产物中制备CDs已成为人们关注的问题。研究表明,前体在决定CDs的光学性质和生物活性方面发挥着重要作用。而中药作为中华文明宝库,其科学性来源于数千年的临床应用。传统的中药是一类通过加工植物、动物或其他生物质生产的药类物质。鉴于中药合成CDs具备碳源丰富且低成本、制备简单、可规模化生产以及环境友好等特性,使用中药作为CDs合成的前体是制备功能化CDs的理想选择和策略。与化学试剂产生的CDs相比,由中药制得的一些CDs在合成过程中可以自钝化,这是因为中药中大量存在的碳化物使碳化和表面钝化同时发生[34],而中药中的含杂原子化合物或长链化合物可以作为表面钝化剂。长期以来,我国科研工作者对中药制备成CDs进行了广泛的研究,并在CDs合成的质量控制和应用方面取得了一系列重大进展。

在CDs的合成方法方面,其可控合成目前仍处于发展的早期阶段,通常分为“自上而下”和“自下而上”两个主要类别。前者可以通过物理或化学方法拆分碳材料来实现,后者则涉及小有机分子的热解或碳化。在使用“自上而下”的方法合成CDs的过程中,通常采用苛刻的实验条件(例如强酸和电弧排放)、繁琐的操作步骤和昂贵的设备,极大地限制了其实际应用。由此,考虑到相对简单的制备过程和成本经济效益,以中药为前体的“自下而上”路线是获得高质量CDs的有效方法。目前常见的“自下而上”的合成方法有水热法、热解法、溶剂热法以及微波辅助法。

2.1 水热法

水热法是制备中药CDs最为常见的方法[35]。其中蒸馏水作为普通溶剂和反应介质,将原料同时加入聚四氟乙烯内衬不锈钢高压釜中,在一定温度(80~300 ℃)和自身高压的条件下,经水热反应加热一段时间制备得到目标产物CDs[36]。通常来讲,水热法合成的CDs表面不需要额外的钝化,进而能够最大程度地提高安全性并减少毒性[37]。由于该方法简单、价格低廉,且允许一锅合成非均相反应,因此广受关注。

不同中药材料制备的CDs由于其粒径、钝化程度和表面基团的不同,表现出不同的发光性能。Chang等[38]已经制备了从生姜(Zingiber officinale Roscoe)中提取出并在300 ℃水热下得到的荧光CDs以用于细胞成像。同时,经实验证明合成的CDs可以有效地抑制人肝癌细胞的生长。Mewada等[39]采用中药源菱角(Trapa bispinosa Roxb.)作为前体,在90 ℃下通过水热法加热2 h使得粉红色提取物转变成了红棕色溶液,得到了具有良好水溶性和生物相容性的发光CDs。他们推测该CDs所发出强烈的绿色荧光可能是由于杂质原子和含氧官能团的电子-空穴对复合而产生的。Zhao等[40]以大蒜(Allium sativum L.)为前体通过水热法制备荧光N、S共掺杂CDs。与大多数先前报道的CDs不同,所制备的CDs表现出优异的自由基清除活性,这进一步扩展了它们的生物学应用。Yu等[25]以中药材金华佛手(Citrus Bergamot)为前体,通过水热法在200 ℃反应5 h合成的绿色CDs具有高达50.78%的QY。

实验证明,水热温度通常是CDs制备过程中主要成分碳化的决定因素[41]。许多研究者研究了反应温度对CDs光学性质的影响。在一般模型中,CDs由两个关键部分组成,一个碳石墨核和一个非晶碳区[42,43]。温度的升高导致了核的生长和非晶区的同时减少,影响了光学特性。而在低温下很难形成石墨核,因此通常得到类似聚合物的CDs。相反,较高的反应温度会使非晶表面的官能团完全碳化。因此,在核壳结构共存的中间温度范围内达到了最高的QY。Li等[44]以中药源丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)作为碳源,通过水热法在不同温度下(100、150和180 ℃)加热6 h合成了三种CDs(CDs-100、CDs-150和CDs-180),其平均直径分别为16.94、1.53和2.03 nm。他们推测在CDs的合成过程中,首先形成聚合物,随后碳化形成了sp2杂化碳核。随着温度的升高,CDs的尺寸开始减小,然后略有增大。这可能是由于较高的温度产生了大量的聚合物或碳核。温度继续升高后,碳化程度逐渐增加,导致碳核和CDs的尺寸略有增加。经过一系列的结构变化后,表征结果显示所制备的CDs表面含有一种类似丹参的聚合物和丰富的—OH、—COOH和C=O等官能团,从而赋予了CDs较高的抗氧化能力和多种酶活性。

反应时间也影响中药CDs的相关光学性质[45]。虽然在碳源和反应温度方面存在一定差异,但QY通常在与反应温度有关的时间内达到一个最大值,然后随着反应时间的延长而逐渐减小。Shen等[46]基于中药薄荷(Mentha haplocalyx Briq.),采用较为简单的水热法合成得到了黄色透明溶液,紫外灯下显示具有明亮的蓝光荧光特征,并基于CDs的荧光特性建立了一种用于快速检测Fe3+的荧光定量方法。他们探讨了不同的水热温度和时间对合成CDs的影响。实验结果发现,当温度低于120 ℃时,碳化时间为8~12 h,电子显微镜可以看到大量聚合物,表明在低温下碳化并不完整,并且CDs不容易形成。当温度达到180 ℃时,反应时间为8 h,电子显微镜未发现聚合物,表明所有化合物均已碳化。由此可见,控制水热的时间和温度对CDs合成的质量尤为关键。Raveendran等[47]也对薄荷源的CDs进行了相关研究。未进行其他修饰或功能化,他们采用简单的水热法,在200 ℃下加热5 h合成了薄荷CDs。其平均直径为4 nm左右,且表面富含羟基官能团。该CDs可作为一种有前途的荧光传感器,用于生物相关Fe3+和抗坏血酸的高选择性和灵敏的双重分析物检测。

Xu等[48]以芦荟(Aloe vera)为原料,在没有进一步化学修饰的情况下,通过一种简单、绿色的方法合成了CDs。由于其合成过程简单,使用价格低廉且环境友好的芦荟作为碳源,在细胞成像和药物传递应用方面具有巨大的潜力。为了确保芦荟CDs的出色性能,他们优化了合成的时间和温度。实验结果表明荧光强度随反应时间逐渐增加直到11 h,但在时间超过11 h时会减少。同时荧光强度随反应温度升高而增加。最终选择了180 ℃作为最佳温度,因为当超过此温度时,荧光强度的增加并不明显。

此外,以甘蓝(Brassica oleracea Linnaeus var. capitata Linnaeus)为天然碳源,通过水热法也能够一步合成具有下转换和上转换光致发光特性的CDs[49]。QY为16.5%的CDs在水介质中表现出极好的溶解度和稳定性,优异的抗光漂白性能以及在生物pH范围内的一致性PL。

Atchudan等[50]以百合花(Lilium brownii F. E. Brown var. Colchesteri Wils.)为绿色原料,采用经济的水热法成功合成了耐久荧光N-CDs(图3A)。不同于传统的两种反应物的合成方法,百合花可同时作为碳源和氮源。所合成的N-CDs具有优良的单分散性、良好的生物相容性、明亮的荧光和高QY的荧光持久性等优点,可作为一种无需任何化学修饰的荧光探针,在Fe3+的选择性和灵敏检测以及活细胞成像等方面具有潜在的应用前景。

茯苓多糖是茯苓(Poria cocos (Schw.) Wolf)的主要有效成分,含有丰富的碳、氧元素。因此,它可作为一种潜在的合成中药衍生CDs的原料。而茯苓多糖的水溶性较差,极大地限制了其应用。Huang等[51]首次以茯苓多糖和乙二胺为原料,采用一种新颖、简单、绿色的水热法合成了CDs。合成的CDs具有丰富的亲水性基团,如羟基、羧基和氨基部分,这极大地提高CDs在水溶液中的溶解度。茯苓多糖前体经修饰后还可用于Cr4+的检测,拓宽中药成分纳米颗粒的应用范围(图3B)。

紫苏(Perilla Frutescens(L.)Britt)作为一种传统药用植物,可以治疗呼吸系统和脾经的相关问题症状。Chen等[26]首次使用紫苏作为碳源,采用水热法在260 ℃下加热5 h简便地合成了荧光CDs。该CDs不仅具有低的细胞毒性、高的光稳定性、良好的水溶性和生物相容性,还对Ag+有较宽的荧光响应范围。因此,CDs在活细胞成像中具有潜在的应用前景,并在环境和生物场景中作为一种廉价、高灵敏度和高选择性传感器的有效探针。

采用水热法制备中药CDs是发展最为成熟的单步合成技术之一,其制备步骤简单、实验要求低,且易于实现CDs的高量子产率[52]。在选择中药源作为CDs合成前体时,了解中药原料的含量是十分关键的。合成后,原料中存在的官能团作为掺杂剂残留在CDs上,增强了CDs的荧光。此外,水热法合成CDs需对反应温度和时间进行充分的考虑和验证。由于中药CDs的合成涉及脱水和碳化,因此水热温度最好高于100 ℃。完成碳化反应所需的时间可以根据前体溶液中的颜色变化来决定。CDs溶液通常是黄色、橙色或棕色。如果没有观察到颜色变化,则意味着持续时间太短,无法发生碳化。而得到的是黑色溶液,可能表明CDs合成的持续时间太长,碳颗粒不再有荧光。

2.2 热解法

热解法合成中药CDs步骤类似于中药炮制。其常规方法是:将中药用一定方法通过碾碎成渣,将残渣放入石英坩埚中,盖上盖后用锡箔纸包裹严实,引入马弗炉中进行煅烧至粉末形态。碳源中的有机物在真空或惰性气氛下,经过高温加热、脱水、降解、碳化等过程,逐渐转化为CDs。高浓度的酸或碱一般用于热解法将碳前体裂解成纳米颗粒。西瓜皮、西米渣、咖啡渣、植物叶等各种生物质原料均可作为热解法制备CDs的碳源。通过改变热解条件,如热解温度、热解时间和反应体系的pH值,可以调节得到的碳点的性质。

荔枝核在中医上有理气止痛、祛寒散滞的功效。Xue等[53]通过荔枝核的热解法在300 ℃加热2 h获得QY为10.6%且具有高生物活性(低细胞毒性)的蓝光CDs,其平均尺寸为1.12 nm。随后将其用于检测亚甲基蓝(MB)和人肝癌HepG2细胞的荧光成像;随后他们又采用具备敛肺止咳功能的经典中药材花生壳(Peanut Shells)为碳源,通过热解合成N掺杂的荧光CDs[54]。花生壳CDs具有良好的稳定性、光照耐药性以及高化学稳定性,且成功应用于活细胞的多色成像(图4A)。在此基础上,Zhu等[55]研究了热解温度对从各种植物叶(莲花叶、松针、梧桐叶和棕榈叶)合成的CDs的发光特性的影响(图4B)。实验结果表明,当使用不同的碳源合成CDs时,最佳的热解温度不同。

榴莲皮(Durian Peel)有治疗腹部寒凉、精血亏虚须发早白的作用。通过热解法将榴莲皮在250 ℃下加热5 h,成功合成了平均直径约为10 nm 的蓝色荧光CDs[56]。实验结果表明,由于CDs较高的比表面积和表面官能团的引入提供了赝电容行为,从而可作为改善电极性能和超级电容器性能的有效掺杂剂。

在反应中引入惰性气体可以防止CDs被空气氧化,从而获得更强的荧光,如在氮气气氛中加热绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino)制备强蓝光CDs[57]。合成的CDs不但稳定性好,生物毒性低,而且能促进相关基因mRNA的表达。

综上,热解碳化是制备中药CDs的一种非常经典的方法,它显示出许多优势,包括简单、方便和低毒性等[58]。中药CDs的合成通常可以一步实现,不需要太多的设备或复杂的工艺。但由于其QY低,对设备要求高,迫切需要寻求更好的解决方案以适应未来的发展。

2.3 溶剂热法

根据前文所述,大量研究表明中药CDs的制备通常是通过水热或热解法,且主要以水为反应溶剂。而通过改变反应溶剂的种类,能够有效调节CDs的PL性能,实现CDs的多色发射[59]。

溶剂热合成方法是将中药碳源与一种或多种溶剂混合在一个带有特氟龙衬里的不锈钢高压釜中。经过一段时间的连续加热,原始碳源在高温高压条件下在空气或惰性气氛中转化为CDs。与水热法类似,溶剂热法具有环境友好、成本低、操作方便、设备简单等优点。多种碳前体可用于通过溶剂热法合成CDs。

溶剂的选择是决定中药CDs性能的关键。与水热合成不同,溶剂热法涉及除水以外的多种溶剂。Wang等[60]分别制备了乙醇-木瓜(Papaya)CDs(E-CDs)和水-木瓜CDs(W-CDs)。水基中含有大量的糖类物质和少量的水溶性大分子,这些都有利于W-CDs的产生。相反,在90%的乙醇中,更多的有机大分子导致更大尺寸的E-CDs。结果表明,W-CDs具有更好的荧光稳定性。

甘蔗(Saccharum sinensis Roxb.)也被用于通过乙醇溶剂法合成中药CDs的碳源[61]。该合成方法具有成本低、环境友好、耗时短以及程序简单等显著优势。合成的CDs平均粒径约为1 nm,且表现为良好的球对称性和色散性。还对CDs用铜酮(CPZ)进行了简单修饰以消除其他金属的干扰,进而实现对水中Cu2+的选择性测定。此外,Sim等[62]也开展了对甘蔗CDs的研究。以甘蔗和尿素为原料,同样采用乙醇作为溶剂合成了CDs。进一步与石墨化氮化碳(g-C3N4)形成复合光催化剂(CDs/g-C3N4)。观察到CDs的占比越高,CDs/g-C3N4的光敏作用越强,克服了CDs/g-C3N4电荷分离效率低的缺点。由于甘蔗被用作绿色前体,CDs/g-C3N4的制备具有成本效益和环境友好性。

在CDs合成中使用有机溶剂促进碳化过程,导致碳纳米粒子的光物理性质发生较大变化。如图5所示,采用一步溶剂法从提取加工的中药材党参(Codonopsis pilosula)在室温下制备出绿色CDs[63]。与水热或热解处理并利用生物质中药材作为前体的绿色CDs的合成策略相比,该方法无需昂贵的加热设备以及长时间的高温加热过程,且具有更方便的操作、较低的能源消耗和更经济的合成成本等显著优势,获得的党参衍生CDs(CP-CDs)具有出色的荧光性能(QY高达12.8%)和高光稳定性,且CP-CDs表面中无需进行任何钝化或功能化处理。

2.4 微波辅助法

以上所介绍的常规合成方法通常涉及高温条件,且存在加热设备昂贵或高能消耗之类的缺陷,这不太符合绿色化学的核心理念。随着环境可持续性的日益关注,希望开发出更绿色的方法来制备CDs。微波辅助法是一种在微波辐射下将中药源直接碳化成中药CDs的方法。微波处理的原理是通过微波实现药物分子的剧烈运动和相互摩擦。与典型的合成方法相比,微波处理具有明显的优势。由于它的效率高、简单的设备和操作,微波辅助法是一个成本效益高的方法,具有强大的竞争优势,可生产大量的荧光CDs[64]。微波辅助法允许使用家用微波炉或科学微波炉在微波辐射的均匀加热作用下由前体合成CDs。前体吸收微波辐射后,通过介电加热产生热[65]。与水热法不同,微波辐照直接加热目标分子,而不是导电和/或对流。其操作简单,可生产出高质量的中药CDs。

通过微波辅助法,还可有效解决温度和时间不可控的问题。该方法具有加工速度快、精度高、污染小等优点。适用于质地较轻的木炭药材。采用这种方法,药物被放在玻璃器皿中,用高热碳化成外部棕色和内部燃烧的黑色产品。Architha等[66]报道用这种方法加工了中药源薄荷(Mentha canadensis Linnaeus),成功合成粒径约为2.43 nm的蓝色荧光CDs(M-CDs)。外观均匀、质量可控的M-CDs微波加工技术操作简单、节能高效,可在生产中推广。

蚕蛹(Bombyx mori L.)富含蛋白质和壳聚糖,因此具备作为天然碳源以合成自碳化和掺杂CDs的潜力。Feng等[67]使用微波辅助法合成对此进行了探讨。获得的CDs具有高达46%的QY,并实现了5.72%的N掺杂。因其时间消耗的降低以及对压力和温度的精确控制,他们采用的微波辅助法实现了合成均匀且具有令人满意的可重复性的CDs。此外,因具备较低的毒性和良好的成像质量,该CDs显示出在细胞成像中的应用潜力(图6)。

Isnaeni等[68]采用微波处理5~40 min从生姜(Zingiber officinale Roscoe)和高良姜(Alpinia officinarum)合成两种CDs。CDs呈现为棕色溶液表明其完全溶解于水溶剂中。几周后样品没有任何沉降,表明CDs和水溶剂是一种稳定的胶体,发出的光多为青色或浅绿色。且观察到当延长微波处理时间,CDs溶液的颜色逐步加深,表明合成CDs的数量也逐渐增多。

随后,Li等[69]使用银杏(Ginkgo biloba Linn.)果实作为唯一的碳源,分别采用了微波辅助和水热法合成了两种氮掺杂的CDs(M-N-CDs/H-N-CDs)。微波辅助所使用的合成时间(5~15 min)远低于水热法所需的时间(8~16 h),且相比水热法(3.81 nm)具有更小的粒径(2.82 nm)。但就发光特性而言,虽然两种N-CDs都显示出典型的吸收和PL光谱,但水热合成的H-N-CDs的荧光强度远高于微波辐射所合成的M-N-CDs。此外,H-N-CDs的QY和荧光寿命也大于M-N-CDs。综上所述,就制备时间和效率而言,微波合成可能比水热和热解方法更好。尽管微波方法具有上述优势,但它仍然在中药CDs的合成应用中较为罕见。

同样地,Tejwan等[70]也采用高效的微波辅助法,以高丽参(Panax ginseng)水提取物为原料,采用连续7次循环冷却加热的方法合成了一种新型球形、水溶性、绿色CDs,其CDs的平均粒径约为2 nm。所合成的CDs具有激发依赖的荧光发射行为,可用于荧光猝灭对Fe2+的选择性检测。

微波辅助法将微波技术与化学合成相结合,为前体溶液提供高效且均匀的能量,被认为是加速中药CDs形成的重要方法。微波辅助技术可以使反应介质快速均匀加热,缩短反应时间,大大提高产品的收率和纯度[71]。缺点主要是CDs的粒度分布不均匀。而研究表明,超声、凝胶电泳、柱层析、离心、透析和过滤等后处理可以调节CDs的大小[72]。

总的来说,在上述制备中药CDs的合成方法中,水热法和热解法以其方便、经济、易操作、环境友好等优点被广泛应用。然而,水热法合成中药CDs通常被认为是一个耗时的过程。虽然微波辅助法不像水热法和热解法那样经常使用,但其省时、低成本、易操作的特点对于可再生的中药绿色合成中药CDs极具吸引力。关于它们的优缺点的比较总结在表1中。

基于水热的合成方法,大多数研究人员在180~200 ℃之间、2~12 h内进行了CDs合成。由于低温不能使碳化物活化,所以在高温范围内碳化更好。在较低温度下的碳化反应可以通过延长反应时间来抵消。而微波辅助法可以大大缩短水热合成时间。大多数研究人员在1 h内进行了反应,而另一些研究人员则将合成时间延长至最长2 h。微波辅助合成的温度与传统水热合成的温度相似,在180~200 ℃之间观察到的温度较多。水热法和微波法由于步骤简单、设备成本低,有望在中药CDs的合成中继续规模化使用。为了实现CDs功能的可持续性,应探索更多的中药源作为CDs的碳源,可选择富含碳氮化合物的中药原料。由于CDs具有成本低、无毒等优点,因此在中药CDs的光致发光研究中,应认真研究CDs的商业化和规模化。

用简单的方法和廉价的前体合成如此明亮的荧光纳米颗粒可能性是CDs引起广泛兴趣的原因。然而,驱动发光CDs形成的多重碳化反应在很大程度上不受控制,而且在CDs形成过程中出现的复杂过程机制似乎很难解释。此外,在水热、微波处理或热降解合成CDs时,导致碳纳米粒子形成的化学反应与有机化学中通常发生的化学反应有很大不同。因此,基于CDs的机理过程研究是真正的CDs纳米技术的基础。

3 中药碳点在生物成像方面的应用

基于中药CDs的良好光致发光特性、水分散性、窄粒径分布和低细胞毒性等优势,目前研究人员已将中药CDs成功应用于体外的细胞成像以及生物体内成像等方面[54,73]。

3.1 体外成像

近年来,中药CDs极大地促进了生物成像支持的纳米医学的发展,以提供高效的生物医学应用,包括分子成像的有效性、提高传统荧光剂的图像特性以及通过荧光成像指导有效地治疗肿瘤。各种报道成功地开发了具有高荧光性、优良的光稳定性、易于功能化和良好的生物相容性等优异性能的多色中药荧光CDs,在从生物学到医学的多种生物医学应用中得到了广泛的应用。

3.1.1 细胞成像

癌症影响人类健康,每年吞噬数百万人的生命。因此,早期癌症诊断的先进方法对于预防肿瘤发展越来越重要。特定官能化的CDs可以穿透多种癌细胞,并通过FL成像更有效地探测它们。特殊识别机制主要取决于功能CDs与癌细胞表面组之间的相互作用。在细胞成像中,对癌细胞的特异性标记仍然是细胞成像中的显著挑战。因此,提高荧光CDs的特异性和靶向能力对于追踪癌细胞而言更为重要。

橙子(Citrus junos Tanada)含橙皮甙、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、糖类和维生素等重要化学成分。2012年,Sahu等[74]尝试以橙子汁为原料合成了高量子产率(QY = 26%)的CDs,并首次将中药源CDs应用于对人骨肉瘤(MG-63)细胞的体外细胞摄取实验。在488 nm激发下的图像中清楚地显示了绿色荧光CDs在MG-63细胞内的团聚,并观察到清晰的细胞核区。在长时间的激发后,荧光强度也没有降低。结果表明从橙子汁中获得的CDs可以作为有机染料或半导体量子点的潜在替代品用于生物成像。

薄荷叶是一种重要的药用植物,具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌活性。由于带正电荷的纳米粒子与带负电荷的细胞膜有更强的黏附性和高转染效率,研究者们以薄荷叶为前体,经聚乙烯亚胺钝化合成了薄荷叶CDs(P-CDs),以增加细胞的摄取[75]。因此,在P-CDs中进一步开展了人乳腺癌(MCF-7)细胞的摄取研究。发现P-CDs在孵育后3 h内有增强的摄取。小的尺寸使得P-CDs能够被成功地摄取到细胞中,从而提供荧光特性。最初没有P-CDs荧光时只产生溶酶追踪器红色的红色荧光。而孵育时间延长至3 h后,可见亮绿色荧光。此外,在癌症环境中,增强的细胞摄取受到很大影响,从而形成高对比度的细胞标记。因此,合成的P-CDs可以作为多功能成像探针的有效替代。

Atchudan等[76]通过将桃子(Prunus persica)为碳源合成的N-CDs与人乳腺癌(MDA-MB-231)细胞孵育4 h来研究它们作为荧光细胞标记物的性能。实验图像观察到N-CDs孵育的MDA-MB-231细胞在显微镜下被明显地照亮。而在没有N-CD的情况下孵育的MDA-MB-231细胞显示没有荧光发射。结果表明,N-CDs可以通过细胞迅速吸收,并成功用作细胞生物成像探针。此外,他们以类似的方法将梅子(Prunus mume)作为前体制备得到了N-CDs-4[77]。将合成的N-CDs-4内化于MDA-MB-231细胞中,在紫外光激发下显示出明亮的蓝色和绿色荧光,由此,该CDs同样可作为一种良好的细胞成像剂。

细胞成像过程中的细胞毒性效应在决定中药CDs作为荧光成像剂的适用性方面起着关键作用。姜黄(Curcuma Longa)是一种具有化学活性的多酚类药物,在医学诊疗中可表现出抗癌、抗炎、抗氧化以及抗菌等行为作用。Mazrad等[78]合成了修饰有聚乙二醇的多色姜黄CDs,首先采用MTT法检测了人口腔表皮样癌(KB)细胞和犬肾上皮连续细胞(MDCK)中的姜黄CDs的细胞毒性。实验表明高浓度条件下的CD,其细胞活性仍接近100%。受此启发,他们随后报道了一系列基于具有多种化学成分(如酚类、抗氧化剂和抗菌剂等)的杧果(Mangifera indica L.)源的CDs[79],通过调控碳化条件可合成多色(蓝色、绿色和黄色)的生物成像探针(FCP-B、FCP-G和FCP-Y),并将CDs稳定地用于人肺腺癌(A549)细胞的体外成像(图7)。在相应的激发波长下,所有的CDs都发出了强烈的荧光,且在孵育4 h后也观察到同样的效果。由此,共聚焦成像结果表明CDs是用于诊断的细胞成像的有力候选材料。

Zhao等[40]对合成的大蒜CDs也进行了相关的细胞成像研究。根据实验结果,标记有大蒜CDs的A549细胞分别在紫外线、蓝色和绿色光激发下表现出明亮的蓝色、绿色和红色荧光。且大蒜CDs主要分布在细胞膜和细胞质区域,细胞核仅具有弱荧光。此外,Sachdev等[80]采用Hoechst 33342染料作为细胞核标记,在A549细胞和人胚胎肺上皮(L-132)细胞中追踪中药源芫荽(Coriandrum sativum Linn.)CDs的细胞分布。在细胞核周围发出绿色荧光,可见在细胞质中分布着大量的芫荽CDs。然而,没有观察到蓝色(Hoechst 33342)和绿色荧光(芫荽CDs)的共定位,这也强调了该CDs不能穿透细胞核内部的事实。

Chai等[81]以菊花(Dendranthema morifolium)为前体,采用水热法制备了氮掺杂的荧光CDs(N-CDs)。在荧光显微镜下,经N-CDs处理的HeLa细胞在405和488 nm的激发下显示出明亮的蓝色和绿色荧光。结果表明N-CDs具有良好的生物相容性,可用于生物成像。此外,该CDs还实现对中药天麻的主要成分之一的羟基苯甲醛(PHBA)的高灵敏检测,并成功应用于血液和尿样中PHBA的检测。

Raveendran等[82]通过绿色方法合成了薄荷源的荧光CDs(M-CDs)。考虑到M-CDs的强而稳定的光致发光特性,他们尝试地将其应用于HeLa细胞荧光成像。M-CDs表面上的亲水性和官能团的存在使它们能够通过内吞作用轻松将其内部化到细胞中,在不同激发波长下显示出多色荧光图像,这些结果确保成功地应用M-CDs作为成像的有效探针。

Li等[83]以红菜苔(Brassica compestris L.var.purpurea Bailey)为碳前体,采用水热法合成了CDs,并对HeLa细胞进行标记。实验结果表明,CDs很容易穿透细胞膜并标记了细胞质,同时少量进入细胞核。CDs的多色发射为观察提供了较宽的波长区域,也使该CDs成为理想的细胞成像剂。

Feng等[67]以蚕蛹(Bombyx mori L.)为天然碳源,制备了高QY的荧光CDs(SC-CDs)。将SC-CDs与HeLa细胞共孵育6 h后,在340、495和550 nm激发下获得明亮的荧光图像。细胞图像表明SC-CDs具有良好的生物相容性,且与细胞内的蛋白质具有弱相互作用。

Wan等[84]对以咖啡黄葵(Abelmoschus esculentus (Linn.) Moench)为前体合成的CDs在细胞成像方面也进行了探索。CDs通过和HeLa细胞共同孵育3 h后,在细胞质区域可以观察到明亮的蓝色荧光,而少量的CDs可以渗透到细胞核并位于细胞核周围区域。此外,在加入2,4,6-三硝基苯酚(THF)进一步孵育后,细胞的荧光信号显著下降。基于此,该CDs可作为一种有效的荧光探针用于THF的高灵敏检测。

为了证明所合成的枸杞CDs作为生物成像探针的潜在应用,进行了体外细胞摄取实验[29]。用制备的枸杞CDs标记HeLa细胞,在不同的波长下分别在活细胞中观察到明亮的蓝色、蓝绿色和绿色发光。在CDs标记的细胞中加入Fe3+后,其荧光强度明显下降。结果表明枸杞CDs具有膜通透性,可用于细胞多色成像和可视化检测活细胞中的Fe3+。

近日,Liu等[85]以泽泻(Alisma plantago-aquatica Linn.)为原料合成了蓝色荧光CDs,并成功应用于HeLa细胞的生物成像。实验观察到该CDs材料具有良好的细胞渗透性和较强的荧光强度,未来可作为生物发光染料开发。

将中药银杏(Ginkgo biloba Linn.)源所合成的两种CDs(M-N-CDs/H-N-CDs)进行细胞成像研究[69]。通过激光扫描共聚焦显微镜(confocal laser scanning microscopy, CLSM)在405 和488 nm处清楚观察到HeLa细胞和人食管鳞癌(KYSE-410)细胞中明亮的蓝色和绿色荧光图像。且发现在细胞核内的荧光较弱,表明该CDs主要进入细胞质中。因此,该CDs是一种良好的有发展前途的生物成像剂,具有一定的实际应用潜力。类似地,将中药冬瓜(Benincasa hispida (Thunb.) Cogn.)作为碳源合成的冬瓜CDs中和HepG2细胞共同孵育[86]。观察到所有的人肝癌(HepG2)细胞在紫外光的激发下呈现亮蓝色荧光,且该CDs也主要内化到细胞核周围的细胞质区域。

Ma等[87]采用紫叶李(Prunus cerasifera Ehrhart f. atropurpurea (Jacq.) Rehd.)果实合成荧光CDs与HepG2细胞共孵育,经CDs处理的细胞在405和488 nm的激发下,显示出明亮的蓝色和绿色荧光。表明该CDs能穿透细胞膜,扩散到细胞质和细胞核中。

荔枝属于理气药物,在中药治疗中具有行气散结、散寒止痛的功效。Xue等[53]首次尝试以荔枝籽为前体,开发了一种绿色荧光CDs的制备方法。并将该CDs与HepG2细胞共同孵育,在405 nm的激发下,观察到细胞内区域显示出明亮的蓝色荧光。随后,他们[88]又以荔枝的外果皮为碳源开发了一种近红外荧光CDs(NB-CDs),由于NB-CDs具备近红外荧光发射、低毒性、靶向癌细胞的能力和高溶解度,使其能够用于靶向癌细胞的近红外荧光成像。用NB-CDs处理的人肝癌(Bel-7404)细胞的荧光强度明显高于人肝正常(HL-7702)细胞,表明NB-CDs能增强癌细胞对光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)的摄取与有效释放。此外,实验结果表明,肿瘤细胞能吸收NB-CDs,在特定波长光的激发下,参与生物组织中氧的光化学反应,产生单重态氧或自由基,进而导致Ce6浓度降低,荧光强度下降。

人参皂苷Re(Ginsenoside Re)是一类四环三萜类衍生物,作为人参属药用植物中发现多种活性成分,因其具备一定的抗癌作用而备受关注。Yao等[89]以人参皂苷Re为原料所合成的CDs(Re-CDs)进行了人恶性黑色素瘤(A375)细胞成像以研究细胞的凋亡和坏死。如图8所示,随着Re-CDs浓度的增加,细胞凋亡和损伤明显增强。进一步实验证实了Re-CDs的抗癌机制是通过活性氧(ROS)介导的途径或其他途径抑制癌细胞增殖并诱导凋亡。

此外,对正常的人体和动物细胞也进行了相关的体外成像研究。Alam等[49]观察到纯化的甘蓝(Brassica oleracea Linnaeus var. capitata Linnaeus)CDs在高浓度下对人表皮角质(HaCaT)细胞表现出较低的细胞毒性。随后,在体外成像过程中,经CDs处理的细胞在共聚焦显微镜下显示蓝、绿、红三种不同的颜色。该CDs具有绿色合成、高生物相容性、低细胞毒性以及良好的光学性能和细胞成像效果等优势,在生物医学领域具有广阔的应用前景。

Atchudan等[90]以西印度醋栗(Phyllanthus acidus (L.) Skeels)作为碳源,一步水热法合成了高耐久性的荧光N掺杂CDs(FN-CDs)。他们采用CLSM进一步探讨了FN-CDs用于细胞成像的可行性。经FN-CDs处理的大鼠肝脏上皮(Clone9)细胞在激光照射下显示明亮的光照,并保持良好的细胞形态学。细胞分别在405、488和555 nm激光脉冲的不同激发波长下发射蓝色、绿色和红色等多色荧光。这种多色发射显示了FN-CDs的优势(能够提供更广的波长观察区域),这表明FN-CDs作为细胞成像剂的巨大潜力。

毫无疑问,中药CDs在细胞生物成像应用中表现出优异的性能,有利于增强科研人员对细胞的认识和理解。然而,中药CDs与细胞中靶点相互作用的每个具体机制、细胞毒性和生物成像过程的最佳条件都需要进一步深入仔细研究,以对生物学和生物医学做出重大贡献。

3.1.2 细菌成像

Thota等[91]报告了使用柠檬草(Cymbopogon citratus (D. C.) Stapf)作为碳源,通过简单的水热途径实现了CDs的合成,且获得了较高的荧光量子产率(QY = 23.3%)。他们将其成功地应用于多色活细胞(酿酒酵母菌BY4742)成像,证明了制备的CDs具有出色的生物相容性。

Bhatt等[92]使用圣罗勒(Ocimum sanctum Linn.)CDs作为生物友好荧光探针对枯草芽孢杆菌(B. subtilis)和E. coli细菌进行细胞成像(图9)。内化细胞在405、488和561 nm处激发,分别发出蓝色、黄色和红色荧光。细菌细胞分散良好的荧光图像表明CDs成功地穿透了细胞膜。此外,CDs黏附在细菌细胞上以形成细菌-CDs结合物所需的反应时间相当低,这表明CDs可以很容易地迅速渗透到细菌细胞中。

Durrani等[93]以古老植物牙刷树(Salvadora persica)为前体,通过和间苯二胺水热反应得到了一种Ca、N、S多掺杂的绿色荧光CDs(Mis-mPD-CDs)。他们应用CDs对活细胞(A549、白念珠菌(C. albicans)、E. coli和S. aureus)中的刚果红(CR)进行了传感和成像(图10)。实验结果观察到CDs能够在2 min内迅速渗透到所有细胞中显示绿色荧光,且在A549细胞中主要聚集在核仁中。此外,CDs也能快速标记细菌细胞,且具有较长的保留时间。这是首次报道应用CDs在活细胞中快速检测CR,为检测细胞内CR提供了一个新颖高效的平台,拓展了CDs作为染料生物传感器的应用。

Lin等[94]制备了多种中药源CDs(包括洋葱、生姜和大蒜)。其中,洋葱(Allium cepa Linn.)CDs表现出对E.coli和S. aureus细菌的抗菌活性。随后他们采用绿SYTO和红PI荧光染色法评价了暴露于洋葱CDs后脆弱假单胞菌的细胞活力。共孵育4 h后,通过细胞图像观察到随着洋葱CDs的浓度增加,活细胞数减少,而死细胞数增加。这表明经洋葱CDs处理后,细胞膜完整性遭到破坏,脆性假单胞菌的活力降低,细胞形态发生改变。因此,所合成的洋葱CDs具有抑菌剂应用的潜力。

基于中药CDs的细菌生物成像已成功地用于荧光成像。然而,这些研究主要集中在几种细菌的成像上,如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌,其他具有不同影响的细菌类型有待进一步研究。应开发对每种细菌具有特异性亲合力的中药CDs以便有效地应用。并仔细考虑CDs对各种类型细菌的细胞毒性,以便进一步利用。此外,培养液对中药CDs的荧光干扰以及细菌监测的实时性都需要深入研究。

当前对于中药CDs在体外成像的研究,还主要集中在人健康或癌细胞、细菌等常见细胞方面,对于其他重要的器官成像(如干细胞、神经元、细胞核、线粒体以及溶酶体等)还有待进一步深入探索。这些在体外成像中的潜在应用反映出,中药CDs有望在生物医学应用中创造新的成果,并可用作有效的纳米载体用于为癌细胞制造药物输送系统。但是,当前基于CDs的探针在某些方面仍然存在缺点,并且在开发具有更好特性的多功能CDs方面应采取更多的努力,例如出色的靶向能力、易于表面功能、低细胞毒性、高QY以及体外成像的稳定性。例如,CDs的荧光发射通过进一步增加激发波长而显示出红移,而荧光强度通常相当低。同样,应详细研究中药CDs在体内成像和临床诊断中的目标特性和应用。

3.2 体内成像

基于体外研究,许多努力为基于荧光CDs的体内生物医学应用做出了贡献,Yang等[95]首次报道了通过三种注射途径实现了对小鼠体内成像的CDs。随后,越来越多的研究仔细地进行了研究,以探索动物模型对CDs的体内应用。

中药CDs已被证明可成功用于细胞的荧光成像,利用其可见的激发和发射波长、单个点水平的荧光亮度和高光稳定性。中药CDs已被评估用于光学生物成像应用,包括它们的细胞摄取和细胞环境中的荧光亮度,以及它们在小鼠模型中的体内成像[96]。在本节中,我们总结了中药CDs在小鼠和其他动物(如斑马鱼、草履虫)的生物分布、清除和摄取。

3.2.1 小鼠成像

尽管CDs在当前的生物医学研究中起着至关重要的作用,但它们可能具有慢性毒性、低稳定性和器官/组织中潜在的不希望的积累。因此,必须评估CDs的生物分布和体内摄取。

除了体外成像,杧果CDs也被尝试用于体内小鼠成像的研究[79]。基于合成的条件不同,所制备的多色中药CDs的大小存在一定的差异。实验观察到不同颜色的CDs在体内的分布不完全相同,且小颗粒的CDs比大颗粒更易从体内清除(图11)。

在生物传感和生物光子学中,红色/近红外荧光CDs (R-CD)具有高组织穿透性、低光损伤和可忽略的自荧光干扰,值得更多关注。然而,R-CDs的合成和纯化耗时长,阻碍了其大规模工业化生产和应用。Liu等[97]采用抗癌药物紫杉醇的生产原料红豆杉(Taxus chinensis (Pilger) Rehd.)作为反应前体,通过溶剂热法得到具有极窄半峰宽(FWHM≈20 nm)和高量子产率(QY = 59%)的深红色荧光CDs(图12)。通过系列的详细表征,发现CDs具有独特的由碳核和聚合物链壳组成的聚合物特性,并由N个杂环和芳香环形成的π共轭体系控制着单一的光致发光中心,从而解释了该CDs的窄半高宽、深红色发光以及高QY等优良特性的原因。通过细胞成像和活体成像分析,观察到静脉注射的CDs通过血液循环迅速进入小鼠全身,并通过肾脏系统和肝胆系统两种代谢途径从体内迅速排出。因此,CDs可以作为优秀的单光子和双光子生物成像的深红色荧光探针,具有良好的生物兼容性和低细胞毒性,并具有最小的后保留时间。由此,合成的CDs在药物输送、光热治疗和光电子转换等领域具有广阔的应用前景。

以荔枝为碳源合成的近红外荧光CDs(NB-CDs)的近红外荧光发射特性也适用于活体肿瘤的持续成像[88]。如图13所示,将NBCD-PEG-Ce6-Tf皮下注射到小鼠肿瘤区,然后实时成像。当将NBCD-PEG-Ce6-Tf溶液注射到小鼠的肿瘤区域中时,立即从肿瘤中检测到荧光信号,并且可检测到肿瘤中的近红外荧光信号长达120 h。因此,这些结果表明,NBCD-PEG-Ce6-Tf可作为小鼠肿瘤的近红外荧光成像探针,并可用于荧光图像指导的肿瘤PDT。

为了研究三七CDs(Pn N-CDs)在体内的分布和转运情况,Zheng等[98]以BALB/c小鼠作为动物模型系统,通过观察注射Pn N-CDs的BALB/c小鼠胸部的荧光强度(图14),可以发现3 h后小鼠的胸腹部逐渐观察到清晰的强荧光信号,且9 h后荧光强度逐渐增强。随着时间推移,在注射12 h后,荧光逐渐减弱并最终消失。他们推测注射到小鼠体内的Pn N-CDs可通过血液流至全身,随后逐渐被胃部吸收,最终通过大肠和膀胱排出体外。有趣的是,还观察到在小鼠的大脑中捕捉到少量的荧光信号,说明合成的CDs可以穿过血脑屏障,这可能是由于极小粒径且多官能团的Pn N-CDs与血脑屏障内皮细胞膜的强亲和力。该研究首次证明中药源CDs可以跨越血脑屏障,从而为实时跟踪和诊疗多项脑部疾病提供了潜在的策略。

此外,还有学者以豌豆(Pisum sativum Linn.)为原料,通过简单的水热法制备了豌豆CDs(p-CDs)[99]。p-CDs能够与新型隐球菌病原真菌有特异性结合,显示了对隐球菌染色的潜力。此外,他们利用新生隐球菌感染小鼠,并利用p-CDs追踪真菌的位置,证明了p-CDs的生物成像前景。

总而言之,中药CDs在小鼠体内成像中表现出的各种惊喜的结果为科研人员提供了大量有用的信息。此外,研究中药CDs在靶向作用和药物输送的应用,能够监测治疗作用和其他临床应用。同时,进行其表面修饰以降低体内非特异性吸附到CDs上,并确保CDs的快速提取和转运到靶向组织,以降低诊断中用作癌症成像剂时CD的潜在细胞毒性值得进一步研究。

3.2.2 斑马鱼成像

斑马鱼(Zebrafish)以其遗传筛选和表达容易、胚胎发育迅速和可用于光学活体成像等优点成为CDs实用化研究的热门模型。处于早期发育阶段的鱼类对有毒物质非常敏感,因此用胚胎来评估毒性、转运和生物相容性更为准确和合适。血余炭(Crinis Carbonisatus)作为中药材具有收敛止血的功效,在《医学衷中参西录》记载道:“其性能化瘀血、生新血有似三七,故善治吐血、衄血。”Zhang等[100]创新性地报道了一种血余炭CDs(HCDs)并用于斑马鱼体内胚胎的荧光成像研究。观察到用HCDs孵育8 h后,在12 hpf(hour post fertilization)时观察到强烈的荧光。随着孵育时间的延长,荧光强度在孵育期间保持不变,说明HCDs渗透到胚胎中且对胚胎发育无明显影响,在8 h后达到饱和。72 hpf后,胚胎孵化成发育正常的幼虫,荧光仍然明亮。荧光强度在第5 d开始下降,并且主要集中在斑马鱼幼体的腹部和尾部。幼虫培养15 d后,荧光完全减弱。HCDs可能通过消化系统(腹部和肠道中的荧光)从幼虫体内移除,或者被斑马鱼体内的某些代谢物或物质猝灭。HCDs作为生物探针在斑马鱼体内的光稳定性和衰减过程表明其荧光成像具有剂量依赖性和时间依赖性。结果表明,HCDs在胚胎中的衰减过程较慢,在体内具有光稳定性。

Wei等[57]以绞股蓝为碳源,合成了CDs用于斑马鱼成像分析(图15)。实验观察到胚胎在与CDs孵育22 h后表现出强烈的荧光,表明CDs可以通过绒毛膜进入胚胎。此外,孵育5 d后荧光信号在斑马鱼的消化系统部位(胃肠道)积聚,这可能说明CDs倾向于通过口腔进入斑马鱼体内。基于牙刷树为原料的CDs在体外细胞中引人注目的特性,也对CDs进行了斑马鱼的体内生物成像[93]。与体外细胞成像结果类似,CDs的体内斑马鱼实验同样获得了令人满意的细胞成像。

除了小鼠和斑马鱼以外,草履虫(P. caudatum)作为代表性原生动物,常用于原生动物模型系统的研究。Zheng等[98]用CLSM研究了中药源三七合成的CDs(Pn N-CDs)在原生动物成像中的适用性。观察到在孵育1 h后,整个草履虫细胞膜都显示出均匀的荧光分布。同时,细胞核的核膜上也附着了均匀的Pn N-CDs。Pn N-CDs能够进入草履虫细胞并成功地附着和标记细胞膜和核膜,这可能归因于该CD对细胞膜/膜结构的磷脂双分子层具有特异性识别功能。此外,他们还尝试进行了植物成像。与草履虫类似,观察到洋葱表皮细胞之间有一个清晰的边界,这可能暗示Pn N-CDs附着在细胞膜上或细胞的周质中。这些实验结果同样表明Pn N-CDs具有特异性识别细胞膜的功能。植物成像拓展了中药CDs在生物成像中的应用,为植物标记研究提供了新的视角。

上述研究表明,中药CDs在动物模型的生物成像中具有很大的应用前景,有望支持高效的医学诊断和治疗。开发具有良好生物相容性和高效清除能力的中药CDs,为追踪肿瘤、传递药物、监测疾病和进一步的生物医学应用提供优良的荧光探针更为关键。为了消除中药CDs的非特异性吸收,可能需对CDs进行表面修饰。因此,在今后开发中药CDs时应考虑其在体内靶点的特异性成像。

由于荧光是中药CDs在医学成像中的主要特性,因此要获得最佳的生物成像性能,就必须获得高QY的中药CDs。例如,可以通过杂原子掺杂来实现[101]。尽管对中药CDs毒性的研究已经证实了它们在体内外的生物相容性,但CDs在靶向组织或器官中的长期积累可能会引起机体的刺激性、炎症、肾毒性、肝毒性和免疫系统问题。研究CDs在体内存在的可能性以及CDs在体外释放的能力仍然是科学家们面临的挑战,必须确保中药CDs具有足够的光稳定性才能分析荧光信号的稳定性,以便进一步在体内应用。

总之,CDs现已成为一种新型荧光纳米材料,在基于荧光成像的生物医学中的应用似乎具有进一步临床应用的前景,关于中药CDs在生物成像应用的相关特性已总结在表2中。尽管这些基于CDs图像的生物医学在最初阶段已经被报道,但如果它们的可能性在临床试验中得到成功评估,它们将在临床医学中发挥巨大的潜力。为了进一步发展CDs,需要合成在红色/近红外光谱区域具有明亮荧光发射的CDs,从而更有效地穿透组织。还需要更多研究利用CDs的表面功能化与生物活性物质进行可控耦合,以实现细胞和体内成像和相关生物医学应用中的特异性靶向。尽管基于CDs成像的纳米医学在进一步的临床医学中具有很好的潜力,但在转移到临床环境之前,一些关键的方面需要更多的关注。

4 中药碳点在医学治疗方面的应用

与商业药物相比,传统的中药显示出更多独特且令人满意的功效和低毒性。而中药防病治病的物质基础来自于生物活性部位或活性化学组分。因此,医学研究者通常把注意力集中在寻找中药中具有各种生物活性的组分上。但生物机体对药物的吸收、代谢以及排泄是个较为复杂的过程,由此,药产生的药理作用不应全都归功于该药物特有的化学成分,还与该药物的物理特性等密不可分。这便启发了研究者们:改变物理状态可能是对于中药的新型药物的一种有效研究方法。

纳米医学已成为一个高度活跃的研究领域,CDs的出现为纳米医学的发展贡献了新的力量。中药CDs的关键是在继承和发扬中医药的优势和特色基础上,通过对中药材进行加工、制造出具有特定功能的高新技术。现有的CDs通常只能通过加载药效团或作为药物载体来治疗疾病,且需要昂贵的化学材料和通过复杂的修饰过程。令人兴奋的是,中药作为前体可以通过其特定的功效克服这些限制,这自然引起了研究人员的注意。中药CDs的医学治疗作用及其具体的功能机制主要体现在以下方面。

4.1 抗菌作用

由真菌、细菌、寄生虫或病毒引起的感染会导致许多严重的疾病。由于细菌的多药耐药性(MDR),这些病菌感染导致相关疾病的治疗将变得更具挑战性。传统的抗生素/抗菌类药物已不能满足有效防治大范围的细菌感染的迫切需要,当务之急是寻找和开发替代的抗菌技术,以有效对抗MDR,预防和治疗疾病及其不良副作用。CDs作为一种潜在的荧光纳米材料,已被用于识别和灭活各种光敏剂(PS)中不同类型的细菌物种[102,103]。CDs因其光学特性而表现出强大的光动力学效应,已被用于在可见光照射下杀死细菌和癌细胞[104]。

目前已知的CDs抗菌机制如图16所示[105]。表面带正电荷的CDs与带负电荷的细菌发生静电相互作用,促进CDs内化并杀死细菌。这种CDs行为对于光动力抗菌化学疗法(PACT)的成功尤为关键。细菌也可以通过分解细菌细胞壁来杀死,导致细胞质材料泄漏,这可能会引起继发性副作用。此外,光热疗法(PTT)效应或PACT效应释放ROS引起的较高温度会直接破坏细菌DNA和蛋白质,因而被广泛使用。CDs还因其产生高活性ROS的能力而受到重视。CDs呈现可见和近红外光谱的光吸收,通过经典机制的光诱导产生ROS来破坏细菌。

Yoon等[106]在360 nm UV光的激发下,使用蘑菇(Agaricus bisporus (lang.) Sing)作为原料制备具有高蓝色荧光的CDs(MCDs),在456 nm处发射最为显著。在LED可见光照明下,MCDs可以产生ROS(如OH·和 O 2 · -),它们可以直接黏附在大肠杆菌(E. coli)的表面并诱导细胞膜损伤。扫描电镜(SEM)图像清楚地显示了添加MCDS前后E. coli细胞的形态(图17)。无MCDs的细菌在可见光下显示清晰光滑的细胞表面,具有明确的细菌形态。当用无光照射的MCDs处理时,细菌表面部分受损。相比之下,用MCDs和可见光处理的细菌细胞受到高度损伤。在细胞降解过程中,光激发的MCDs释放出单重态氧等ROS,引起细胞胞质和细胞的破坏。因此,可认为CDs对细菌的生长有抑制作用。

药物可以通过共价键与存在于CDs表面的官能团结合,通过CDs实现药物递送而发挥药效作用。Tejwan等[107]研究了中药红参(Talinum paniculatum (Jacq.) Gaertn.)的水根提取物制备得到的CDs加载芦丁作为药物输送系统,表现出了优异的自由基清除活性以及对革兰氏阴性E.coli和革兰氏阳性S.aureus细菌的剂量依赖性抗菌作用。他们观察到单独的CDs和RUT不能显著抑制细菌生长,而CDs-RUT纳米杂化物在抑制细菌生长方面表现出剂量依赖的协同效应。此外,观察到CDs具有剂量依赖性的DPPH自由基和H2O2清除活性。因此,所合成的CDs不但可以增强细胞的抗氧化防御机制,而且可以通过增加天然生物活性疏水性抗氧化分子的亲水性来增强其药理作用。且与细菌生长抑制类似,相比于对照组,CDs-RUT纳米杂化物在两种细菌中能够使ROS水平显著提高4~5倍。另一方面,游离药物RUT对ROS的诱导作用最小。因此,该CDs可以通过增加其亲水性来提高疏水性抗菌分子的药理作用。

此外,Lin等[94]以各种中药材(洋葱、生姜、大蒜)和其他天然产物(鱼)为碳源制备了4种荧光CDs。其中洋葱CDs(O-CDs)表现出对脆性假单胞菌的最佳抗菌活性,其在较宽的pH范围内具有稳定性。如图18所示,洋葱CD还表现出针对代表性革兰氏阴性(大肠杆菌)和革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌)细菌的抗菌活性。洋葱CDs对脆性假单胞菌的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)分别为2 mg·mL-1和4 mg·mL-1。

4.2 抗炎作用

炎症是一个包括损伤、抗损伤和修复的动态过程,是机体对于各种损伤因子刺激所产生的一种反应。而凡是能引起组织和细胞损伤的因子均能引起炎症,致炎因子种类繁多,包括物理性因子、化学性因子、生物性因子、组织坏死和变态反应等。中药CDs因其良好的生物相容性、光稳定性和对功能基团的固有靶向性等独特优势,在生物医学治疗炎症方面也引起了广泛的研究兴趣。

异常ROS的产生是炎症发生的重要介质之一。因此,开发纳米催化药物来催化病理区域的ROS清除反应,在抗炎治疗中具有广阔的应用前景。如图19所示,所合成的中药CDs是一种抗氧化多酶[108]。它能直接清除过量的ROS,包括H2O2、 O 2 · -、OH·等,并通过其固有的被动靶向性有效地减轻肝组织的炎症反应,在纳米催化药物抗炎治疗中具有很高的应用前景。

关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病。枳实(Aurantii fructus ymulturus, AFI)是一种药食兼用的植物,AFI的碳化加工药物AFI Carbonisatas(AFIC)长期以来一直被用于治疗炎症和代谢性疾病。然而,AFIC的物质基础和作用机制尚不清楚。在前人研究的基础上,Wang等[109]通过热解法碳化加工AFI后产生了一种新型的物质枳实CDs(AFIC-CDs),并探讨了AFIC-CDs抗高尿酸血症和抗痛风性关节炎的作用。研究表明AFIC-CDs通过抑制炎症因子(IL-1β和TNF-α)的产生,有效地减轻了单钠尿酸盐(MSU)晶体诱导的炎症反应,在急性痛风性关节炎的病理过程中起重要作用。随后,他们又基于桑蚕茧(Mulberry Silkworm Cocoon, MSC)通过热解法合成了新型的桑蚕茧源CDs(MSC-CDs)进行了抗炎性能研究[110]。桑蚕茧用于炎症性疾病的治疗已有数百年的历史。然而,经过多年的研究,关于其抗炎成分和潜在机制的信息很少。在该研究中,他们创新性地使用了三种经典的炎症实验模型来评价MSC-CDs的抗炎生物活性。结果表明,MSC-CDs具有明显的抗炎活性,可能与抑制炎症因子IL-6和TNF-α表达有关,为进一步研究MSC-CDs潜在的有效物质基础提供了依据。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病。CDs具有多方面的优势,为开发治疗棘手疾病的全新纳米药物提供了希望。Zhang等[111]基于黄柏皮(Phellodendri Cortex, PCC)建立了一种绿色、简便的煅烧法制备新型无毒的PCC-CDs方法,具有明显的抗银屑病作用。他们利用银屑病样皮肤小鼠模型,首次证明了所制备的PCC-CDs对改善IMQ诱导小鼠背部皮肤和右耳的外观、银屑病面积以及组织病理学形态均有明显的抗银屑病活性。其抗银屑病作用的潜在机制可能与抑制巨噬细胞M1极化和相对促进M2极化有关。以上结果表明PCC-CDs有可能作为抗银屑病的候选药物应用于银屑病的临床治疗,这不仅为进一步拓宽CDs的生物学应用提供了依据,也为应用纳米药物治疗棘手疾病提供了潜在的希望。

急性肺损伤(ALI)是指由非心脏病变引起的肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的损害。脂多糖(LPS)是导致ALI的关键性致病原因。在LPS的刺激下,中性粒细胞迅速侵入肺组织,导致相关炎症细胞被激活并释放一系列炎症因子。MPO、MDA、SOD和GSH是反映肺组织中氧化应激水平的重要指标。苦杏仁炭(Armeniacae Semen Amarum Carbonisata, AsAC)是苦杏仁的木炭炮制品,长期以来一直用于抗炎。根据组织学观察和细胞因子数据的变化,Zhao等[112]使用苦杏仁通过一步简单热解法所合成的ASAC-CDs能有效抑制炎症因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)的表达水平,表现出令人满意的抗炎作用。且在一定程度上可以减少血液中中性粒细胞的增加,降低中性粒细胞对炎症部位的趋化作用,从而减少炎症介质的释放,抑制LPS引起的肺组织损伤和恶化。研究结果表明,ASAC-CDs一方面可以降低大鼠肺组织中MDA和MPO的含量,另一方面可以通过提高抗氧化剂的作用来减轻炎症对肺的损害。另一方面,ASAC-CDs能在一定程度上提高大鼠肺组织内抗氧化活性物质SOD活性和GSH的含量,表明ASAC-CDs还具有较好的抗氧化活性(图20)。

金银花(Lonicerae japonicae Flos,LJF)通常用于治疗发热、疖痈和肿瘤等。排毒解毒、缓解痢疾及其相关症状的首选是碳化LJF(LJFC)。Wu等[113]基于合成的LJFC衍生CDs(LJFC-CDs)探讨了对LPS所致大鼠发热和低温模型的影响。实验结果表明,LJFC-CDs能明显减轻LPS诱导的炎症反应,表现为肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6的表达和正常体温的恢复。因此,LJFC-CDs可能具有一定的抗炎作用,并有可能减轻炎症引起的发热和体温过低等症状。

综上所述,这些发现有助于理解中药CDs作为一种有效的纳米催化药物,控制ROS诱导的氧化损伤和抑制抗炎因子表达等抗炎机制。然而,要直接识别反应中间体,弄清中药CDs与催化活性和复杂表面功能化修饰之间的关系,还存在一些挑战。

4.3 止血作用

中药中一种从木炭中提取出的炭药也被认为是从天然产物中提取的CDs。中药炭药在用于治疗出血性疾病方面具有悠久的历史和丰富的临床积累[114]。特别是对于其突出的止血作用更是为历代医家所重视,经过大量的临床实践之后,逐渐形成了“炒炭止血”的伟大理论。“炒炭止血”,顾名思义即不同碳源的中药,如血余炭[115]、荆芥[116]、黄柏[111]、大蓟[117]等等,经过炮制成炭后,均具有了止血作用。通过对荆芥炭[118]、大蓟炭[117]、炭化蒲黄[119]等炭药中CDs的研究,发现CDs存在于大多数炭药中,且具有低毒性、良好的水溶性和生物相容性等特点。此外,所有提取的纯CDs均显示出良好的止血效果。从秦汉以来到现今,历经2000多年的中药CDs依旧活跃在各种出血性疾病的治疗上,其根本原因在于基于炭药的中药CDs既安全又有确切的止血疗效。

凝血系统通过产生和防止血栓来保护加压的循环系统,这个复杂的过程被称为止血。常规用的凝血参数包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)。其中,PT值与外源性凝血途径的总体效率有关,而APTT与内源性凝血途径有关。共同凝血途径和促进血浆中FIB向纤维蛋白转化的活动与TT和FIB水平有关。

木炭类药物中的CDs可通过影响糖苷酸而提高糖苷在水中的溶解度。Luo等[120]研究了新型水溶性CDs对黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)中主要成分黄芩苷的影响,发现纯CDs能显著提高黄芩苷在水中的溶解度。实验结果发现,黄芩苷CDs使用的口服生物利用度比纯黄芩苷高1.7倍。此外,黄芩中的黄芩苷和汉黄芩苷经碳化转化为易吸收的炭化黄芩素和汉黄芩苷,具有较强的止血作用。在高温碳化过程中,CDs是起到止血作用的关键物质之一,可直接应用于血热出血症状的治疗。同时能促进糖苷的吸收,间接增强止血效果。

此外,大蓟(Cirsii Japonici, CJ)的止血效果也十分明显,而关于大蓟止血作用的活性成分和相关机制尚不清楚。因此,Wang等[117]合成了新型的大蓟CDs(CJ-CDs),并对其进行体内药效学实验和大鼠凝血参数的评估。结果表明CJ-CDs对小鼠断尾或肝损伤所致的出血有明显的抑制作用,该止血作用可能涉及共同凝血途径FIB系统。

黄柏炭(Phellodendri Cortex Carbonisatus, PCC)在古方《五十二病房》中用于治疗多种疾病(如贫血、肠炎、腹泻等)已有1000多年的历史。但这种经过炭烧处理后,生物作用转变的物质基础成分和作用机制尚不清楚。于是,学者们从黄柏水提物中发现了一种新物质黄柏CDs(PCC-CDs)的存在,并通过小鼠剪尾出血和肝损伤模型研究了PCC-CDs的止血活性[121]。实验结果指出PCC-CD组处理的小鼠表现出令人满意的止血效果(与止血剂相当),并首次发现了其止血机制是通过激活了FIB系统从而发挥止血功效。合成PCC-CDs具有优异的稳定性,适合长期保存,可成为急性创伤出血的补充和替代治疗药物。

蒲黄(Ptollen Typhae Carbonisata,PTC)是一种煅烧的草药药物,几千年来一直被用作止血药物,以促进止血。Yan等[119]从PTC的水提物中发现并分离出新型的水溶性CDs(PTC-CDs)。药效研究表明,PTC-CDs具有抑制小鼠剪尾出血和肝损伤模型的出血能力。此外,根据血液凝结参数的评估,这些作用可能与纤维蛋白原系统的内在抗凝活性和激活有关。这些结果不仅为药物的材料基础研究提供了新的思路,还为CDs的潜在生物医学和医疗保健应用提供了新的见解,并为未来的药物发现奠定了坚实的基础。

小蓟炭(Cirsium Setosum Carbonisata, CSC)在传统中医中具有凉血、止痛、清热的功效,可以治疗疮痈肿痛。基于小蓟炭合成的CSC-CDs在小鼠剪尾出血和肝损伤模型中表现出中等程度的止血活性。对小鼠凝血参数进行了评价,观察到用CSC-CDs组处理的小鼠体内的PT值降低且FIB值增加,表明CSC-CDs的止血作用可能与刺激外源性凝血活性和激活FIB系统有关[122]。

荆芥炭(Schizonepetae Herba Carbonisata, SHC)用于中医治疗出血性疾病已有1000多年的历史。然而,关于其止血成分和机制的研究尚不多见[123]。在该研究中,Zhang等[116]以荆芥(SH)为唯一前体,采用改进的热解方法制备了SHC,并首次在SHC水提物中开发了新型的水溶性CDs。药效实验表明,SHC-CDs在小鼠剪尾出血和肝损伤模型中具有明显的抑制出血效果。此外,根据小鼠凝血参数的评估结果,这些作用可能与外源凝血活性和FIB系统的激活有关。这项研究是对SHC-CDs的止血活性的初步评估,需要进一步研究以阐明这些作用的潜在机制。于是,他们又开发了一种新型的小鼠断尾模型和针状毒素模型来评价SHC-CDs的止血生物活性[118]。实验结果表明SHC-CDs通过PLT升高抑制尖角锥虫毒液的出血活性。由此,SSC-CDs不仅具有潜在的抗针状毒素所致出血的作用,还在PLT降低所致疾病中也有很好的应用前景。

炭化蒲黄(Pollen Typhae Carbonisata, PTC)也是一种炭化的草药药物,在中医药治疗失血性疾病中已被广泛使用数千年。Yan等[119]从PTC的水溶液中发现并分离了新的水溶性CDs(PTC-CDs),通过刺激内源性凝血途径和激活FIB系统从而发挥止血功效。此外,通过药理学实验还揭示了PTC-CDs的显著抗肿瘤作用。经PTC-CDs治疗后,大鼠的APTT、FIB和PLT的增加程度显著降低。

灯心草(Juncus effusus L.)是灯心草科多年生草本植物,入药有利尿、清凉、镇静作用。其炭加工材料Junci Medulla Carbonisata(JMC)在传统中医中被用于治疗出血性疾病已有近900年的历史,尽管应用已久,但其潜在的生物活性成分和作用机制尚未确定。Cheng等[124]首次在JMC中发现了新型CDs(JMC-CDs),通过测定大鼠的凝血参数探讨了JMC-CDs的止血机制。实验结果表明JMC-CDs通过外源性凝血途径和激活FIB系统显示出出色的止血效果。

蛋黄油(Egg yolk oil, EYO)是通过精炼Gallus gallus fimderus brisson获得的。它在中国已被用作传统医学有一千多年。EYO具有镇痛、抗氧化和抗衰老特性,目前被广泛用于治疗各种烧伤,以及诊所中的急性和慢性湿疹。Zhao等[125]从EYO中分离出一种新物质并经过热解处理得到了EYO-CDs。实验结果表明,EYO-CDs的主要止血机制是刺激内源性凝血系统和FIB系统的激活。

上述研究表明,基于炭药的特性,中药CDs在止血治疗中应用极为广泛。中药经高温碳化后,会产生大量的碳。其止血作用可能是由于中药碳化后生成的中药CDs收敛性增强,药物的吸附和收敛作用增强。其结构上产生许多疏松的孔洞,可引起物理吸附加速止血。此外,由于碳表面的特殊结构,它能激活血浆凝血因子和分裂血小板,释放血小板因子促进凝血。同时释放物质以增强平滑肌的张力,并引起血管收缩,有利于止血。有学者认为,高温碳化是中药CDs产生止血药效物质基础的关键。近年来,学者们通过纳米学科的表征技术引入到炭药中,以研究木炭类药物止血作用的物质基础。结果发现CDs存在于许多炭药中且不同炭药中CDs的结构特征、理化性质和生物活性不同。这些中药CDs来源于多种天然产物,具有不同的生物活性,值得进一步研究。

4.4 抗氧化作用

氧化应激是指体内氧化和抗氧化系统失衡,氧化产生大量ROS中间体的趋势。ROS是含氧物质的总称,包括 O 2 · -、OH·、H2O2、O3和1O2,与细胞内氧化还原平衡和酶抗氧化有关。正常水平的ROS在细胞的信号调节和稳态中起着决定性的作用,但过多的ROS积累可能导致氧化损伤、炎症以及各种疾病,甚至癌症。基于此,Wei等[57]对合成的绞股蓝荧光CDs展开了体外(HeLa细胞)和体内(斑马鱼)的由H2O2诱导的CDs的抗氧化应激研究。实验结果表明,H2O2诱导组ROS含量显著升高,表明外源H2O2改变了正常代谢,引起体内外的氧化应激。而CDs加入的基团中的ROS含量显著降低,说明荧光CDs对ROS的生成有影响。他们随后评估了斑马鱼体内的氧化应激相关的基因,观察到CDs可以通过增加与ROS相关的酶来保护斑马鱼免受氧化应激的影响,从而通过补偿机制降低ROS的含量。因此,绞股蓝CDs可以作为抗氧化剂,有效地降低HeLa细胞和斑马鱼体内ROS的损伤。

丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)是中药中常见的丹参属植物。由于其表面存在酚羟基或邻二酚羟基,有研究指出丹参酚酸作为丹参的主要活性成分,具有较强的抗氧化作用[126]。因此,丹参受到科研人员们的高度重视,作为抗氧化剂被广泛研究。受此启发,Li等[44]以丹参为碳源,采用一步水热法合成了多功能抗氧化剂CDs。与天然丹参提取物相比,制备的CDs具有较好的抗氧化活性以及较强的抗氧化清除ROS的能力。CDs可以模拟植物细胞的抗氧化防御过程,如图21所示。CDs由于其独特的超氧化物歧化酶(SOD)活性,可以催化 O 2 · -生成H2O2,然后通过Fenton反应将H2O2进一步转化为OH·。由于CDs对OH·有较强的清除能力,可以将OH·还原为H2O。在体外,CDs具有优异的清除细胞内ROS和保护细胞免受氧化应激的能力。由于这些CDs具有抗氧化的特性,可以清除ROS,从而缓解植物的非生物胁迫,因此在植物学领域具有广泛的应用前景。随后,他们又合成了一种丹参衍生的CDs[127]。基于其表面丰富的官能团(-OH和-COOH),CDs水培促进了Ca2+信号传导和植物在盐度和营养缺乏条件下的环境适应性,进而触发了植物根系中与ROS无关的Ca2+激活。因此,该CDs可以同时作为Ca2+信号放大器和ROS清除剂用于作物改良。

4.5 抗癌作用

癌症,即恶性肿瘤,现已成为危害人类健康的最重要问题之一,对癌症的有效防治已成为全球研究学者的主攻方向。而中药具有较好的、独特的抗肿瘤效应。目前已有100多种中药在临床上被证实具有抗肿瘤作用,且部分中药还可以与放化疗联合进行应用,具有减毒增效的作用。此外,生物相容性的CDs具有作为临床生物医学应用的巨大潜力。通过中药和CDs的结合有望有效提高生物相容性和降解性,减少抗癌的副作用、增加肿瘤积聚和提高药物疗效来克服传统方法的许多局限性。

生姜(Zingiberis rhizoma)被用作传统药材已有很久的历史,含有丰富的抗癌活性组分。姜黄素(一种疏水性多酚)作为生姜的一种主要成分,它具有抗菌、抗癌、保肝等多种生物活性。姜黄素能抑制人肝癌细胞(HepG2)的生长并改变细胞的表面形态,触发促凋亡因子从而促进细胞凋亡,但对其他细胞毒性较低。6-姜酚是生姜中另一种丰富的成分,同样具有抗肿瘤细胞转移和抗肿瘤细胞侵袭的药理活性。此外,6-姜辣素还可通过调节基质金属肽蛋白酶9(MMP-9)和金属肽酶抑制剂1(TIMP1)的组织从而对HepG2具有抗肿瘤细胞侵袭的作用。受此启发,Li等[38]基于生姜制备了新型CDs(G-CDs),用于抗癌作用研究。实验结果发现G-CDs可以通过上调癌细胞中p53基因的表达,并诱导细胞内ROS的水平,对HepG2细胞的生长有极高的抑制作用,而对正常乳腺上皮细胞(MCF-10A)和小鼠肝细胞(FL83B)的毒性较低。同时,体内研究发现,G-CDs具有明显的抗肝癌活性,它能够通过实体瘤的增强渗透滞留效应(EPR)而累积在肿瘤部位,进而对肿瘤生长产生抑制作用。此外,G-CDs在1 h内随尿液排出,并且不会大量存储在体内,从而避免了潜在的生物毒性。

Yao等[89]合成了直径约为4.6 nm的人参皂苷Re源的CDs(Re-CDs)。与人参皂苷Re原材料相比,合成的Re-CDs表现出对正常细胞的低毒性和更高的抑制癌细胞增殖效率。此外,科研人员还发现Re-CDs的抗癌活性与大量ROS和CASPASE-3相关细胞凋亡的产生有关。

由于具有治疗肝炎、水肿、胃癌和乳腺癌等疾病的药用价值,猕猴桃(Actinidia deliciosa)深受人们关注和喜爱。Arul等[128]以猕猴桃果实提取物作为碳前体,NH3·H2O作为氮源,采用简单的水热法制备了氮掺杂CDs(N-CDs)。合成的N-CDs具有蓝色荧光,平均粒径为3.59 nm,且具有层间距约为0.21 nm的石墨化性质。当对小鼠成纤维(L-929)细胞和人乳腺癌(MCF7)细胞进行测试时,发现N-CDs显示出一定水平的抗癌活性。此外,在NaBH4存在下,N-CDs对罗丹明B的还原反应还具有显著的催化活性。

即便中药CD在抗癌和肿瘤生物成像取得了一定的进展,但截至目前,关于中药CDs的肿瘤生物成像与治疗应用的报道仍少之又少。原因可能归结于生物成像所需的红色CDs的关键条件因素。因此,合成近红外波段的红光发射中药CDs对于其在抗癌治疗和肿瘤生物成像方面的应用至关重要。此外,将中药CDs与光动力和光热疗法等方法相结合的新疗法方法有望提高癌症治疗效果。

4.6 其他治疗作用

(1)抗胃溃疡 甘草(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, GRR)是临床常用的胃食管反流病治疗的十大核心中药之一,应用于消化系统疾病治疗已有数百年历史。Liu等[129]以GRR为前体,采用环境友好的一步热解工艺合成了甘草CDs(GRR-CDs)。实验结果证实GRR-CDs能减轻酒精对胃黏膜和组织的氧化损伤,恢复小鼠血清和组织中丙二醛、超氧化物歧化酶和一氧化氮的表达,表明GRR-CDs具有明显的抗溃疡活性,为研究GRR的有效物质基础提供了新的思路。

(2)镇痛 除了具有抗癌作用,生姜用作止疼药也有上千年的历史,可被用于各种原因的疼痛治疗。Zhang等[130]以ZR为原料,采用直接热解法制备了一种新型的生态友好型生姜CDs(ZR-CDs)。他们通过经典热板法、尾浸法和醋酸扭体法证实了ZR-CDs具有明显的镇痛作用,并首次证明ZR-CDs的镇痛作用是通过调节脑组织阿片药物类的系统机制和血清中5-羟色胺水平介导的。

(3)降血糖 焦三仙(Charred Triplet, JSX)是一种促进食欲和消化的木炭类中药,在我国被广泛用于消化不良的治疗。有研究指出消化过程中碳水化合物降解率与餐后血糖和胰岛素水平的调节之间有一定的联系。Sun等[131]通过热解法研制得到了平均直径为4.4~6.4 nm的焦三仙衍生CDs(JSX-CDs)。由于表面基团丰富,JSX-CDs具有明显的溶解性和生物活性,且不需要进一步的改性或外表面钝化剂。药效学研究结果表明,JSX-CDs具有良好的降血糖作用,并具有安全的降血糖活性,是一种具有广阔前景的新型降血糖药物。

(4)补血 红枣(Ziziphus jujuba Mill.)是临床上一种常用的补气药物,能够补中益气、增强肌力,通过促进骨髓造血以达到治疗贫血的功效。近日,Xu等[132]基于红枣成功制备了具有优异贫血治疗效果的J-CDs(图22)。该CDs具有激发依赖特性,在405、488和 561 nm 处的激发可分别产生明亮的蓝色、绿色和红色荧光发射,合成的J-CDs可用于在广泛的可检测波长范围内进行细胞成像。它能够在体外和体内刺激红系祖细胞的自我更新,通过调节缺氧反应途径和上调STAT5的磷酸化水平来特异性地增强红系细胞的增殖。因此,它们作为治疗相关性贫血癌症药物具有巨大的应用潜能。

(5)抗过敏 黄芩炭(Scutellariae Radix Carbonisata, SRC)是一种可用于治疗过敏性疾病的煅烧黄芩得到的中药。然而,到目前为止,SRC碳化部分的功能和作用机理尚未阐明。Kong等[133]从SRC水提物中分离出2~9 nm的新型水溶性黄芩CDs(SRC-CDs)。他们在细胞水平上进行了SRC-CDs的抗炎作用研究。结果表明抗炎作用与其稳定肥大细胞促动作用密切相关,可能与降低肥大细胞功能促动、抑制RBL-2H3细胞脱颗粒、降低组胺和炎症因子水平有关。由此,SRC-CDs对过敏反应有积极的作用。该篇对SRC-CDs抗过敏活性及相关机制的论证,填补了这一研究领域的空白,为今后的新药研发奠定了基础,SRC-CDs有可能成为治疗过敏性疾病的潜在药物。

总的来说,中药CDs作为一种新兴的纳米材料,由于具有良好的光致发光性能、良好的化学稳定性和低毒性、水分散性和生物相容性等优点,其显著的治疗效果在医学领域得到了广泛的应用。但值得注意的是,对中药CDs自身生物活性的研究越来越受到人们的关注,有望揭示其各种药理和活性作用。但是,目前对中药CDs的治疗机制还没有深入研究,有待科学家们继续探索。此外,作为纳米材料,阐明中药CDs在体内的代谢过程也是另一重要挑战。

5 结论与展望

在过去的十年里,CDs作为一种新型的荧光碳纳米材料,已经从其基本光学特性到潜在应用中取得了许多重大突破,备受科研工作者们的重视。作为CDs的一个新分支,中药CDs已被深入应用于疾病治疗和生物成像等领域。潜在的治疗效果和荧光特性是区分中药CDs与其他CDs的有意义的标志。中药的药用价值可能使中药CDs含有药用物质而无需进行药物装载,可以有效避免有害影响。此外,中药CDs在生物成像中的应用为治疗诊断奠定了坚实的基础,有望在不久的将来取得重大突破。尽管中药CDs在短时间内取得了巨大进展,但其目前仍有许多问题尚待解决。

(1)中药CDs的发光机制。CDs的光致发光是最令人信服的特征之一。而中药CDs的发光机制仍不清楚,通常由于确定所合成的中药CDs结构困难而导致缺乏普遍适用的发光机制,从而制约了中药CDs的结构改性和发光性能的改善以满足临床需要。因此,基于中药源合成的CDs结构组成和与之相关的发光机制还有待分析。

(2)中药CDs的体内毒性评估。与传统QDs相比,CDs显示出低毒性,但其对人体的潜在影响尚不清楚,仍有广泛的关注CDs在治疗应用中的风险。且近日有文献报道指出CDs光降解后所产生的小分子产物会引起一定的毒性[134]。另一方面,一些CDs具有新的细胞毒性,如ROS生成毒性、剂量依赖性毒性等。即使在不同细胞和动物体内进行了各种相关研究,也已经报道了中药CDs的出色生物相容性,但对中药CDs的体内毒性仍需进行系统地评估,以用于临床诊断和治疗。因此,中药CDs在临床治疗应用中的风险仍需进一步关注和研究。由此,为中药CDs今后的合成在实际应用中提出了更高的要求。

(3)基于红外/近红外发射的中药CDs的开发与应用。中药CDs在生物成像中的应用越来越受到人们的重视。应该注意的是,大多数已报道的中药CDs在生物体中显示出与背景生物荧光重叠的蓝色或绿色发射,由此,在生物成像方面受到了一定的限制。而红外/近红外发射CDs对生物基质、深层组织渗透和生物样品的最小自发荧光背景几乎没有损害。此外,红光CDs具有长的吸收和发射波长,可以克服生物体系中自体荧光产生的干扰,有效提高荧光检测的信噪比。因此,稳定高效地合成红外/近红外发射的中药CDs是生物成像应用所必需的。而这一重要挑战对于中药CDs在生物成像和临床诊断治疗中都具有深远潜在价值。

(4)中药CDs在其他亚细胞生物成像中的应用。当前对于中药CDs在体外细胞成像的研究,还主要集中在癌细胞以及细菌等细胞方面,对于其他重要的器官成像还有待进一步探索。如在神经元细胞方面,具有自发渗透能力的中药CDs以及基于独特的神经膜脂质和蛋白质的特殊功能修饰,在中枢神经系统中开发有影响力的方法用于临床诊断和治疗。核的染色对于揭示其形态及其在细胞代谢、生长、分化和遗传性中的作用至关重要。由于其小纳米尺寸,中药CDs作为新开发的纳米材料可以渗入细胞核中以结合DNA和RNA。此外,作为重要的亚细胞器之一,线粒体是产生细胞中ATP和代谢中心的动力体。线粒体的功能障碍导致许多疾病,包括炎症、神经退行性疾病、糖尿病和心脏功能障碍。因此,跟踪线粒体的状态和行为对于调节细胞染料和线粒体疾病至关重要。另一个重要的亚细胞器,作为细胞中消化系统的溶酶体在细胞信号转导、内吞和自噬中起着至关重要的作用。通过荧光CDs溶酶体成像能够了解异常溶酶体与相关疾病之间的关系。这些研究将为开发基于CDs的荧光探针用于亚细胞标记提供新途径。但是,开发有效的CDs探针来进行亚细胞细胞器的荧光成像以及对活细胞中动态变化的分析还有很长的路要走。

(5)中药与CDs结合的减毒增效功能。传统的中药大多数具有一定的毒副作用。由此,鉴于纳米材料CDs的引入,有望改善传统中药的治疗效果,提高生物相容性从而减少用药量,节约有限的重要资源,并降低中药的毒副作用。基于加工过程中的主要活性成分和化学性质的改变,将有毒中药源制备成中药CDs也有望达到减毒增效的目的,这可能会极大地推动该类中药在临床上的推广与应用。

(6)治疗诊断的实现。由于中医药学的特点,方剂的成分复杂,中药的作用机制通常难以解释。由于治疗效果,中药CDs诊治一体化的研究似乎是无穷无尽的。根据现有研究,生物成像和治疗效果是相互独立的。此外,中药CDs在活体中的代谢还有待进一步分析。与经典医学相比,中药CDs在活体和器官中的循环不明确,与活体分子的相互作用复杂,导致CDs在临床上的应用受到限制。此外,生物成像的研究仍处于非常初级的阶段。生物成像与治疗的结合将为实现诊断治疗提供无限的可能性,这也成为一个巨大的挑战。

总而言之,即使仍然存在一些争议和挑战,基于中药源合成的荧光CDs作为一种新颖的纳米材料,在生物成像和医疗治疗等方面具有许多机遇和光明的未来。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Xu X Y, Ray R, Gu Y L, Ploehn H J, Gearheart L, Raker K, Scrivens W A. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126(40): 12736.

[2]

Ai L, Shi R, Yang J, Zhang K, Zhang T R, Lu S Y. Small, 2021, 17(48): 2007523.

[3]

Fatahi Z, Esfandiari N, Ranjbar Z. J. Anal. Test., 2020, 4(4): 307.

[4]

Tang Z J, Li G K, Hu Y L. Prog. Chem., 2016, 28: 1455.
[5]

(唐志姣, 李攻科, 胡玉玲. 化学进展, 2016, 28: 1455.).

[6]

Li C H, Liu Y M, Lu B, Sana U, Ren X Y, Sun Y P. Prog. Chem., 2022, 34(3): 499.
[7]

(李程浩, 刘亚敏, 卢彬, 萨拉乌拉, 任先艳, 孙亚平. 化学进展, 2022, 34(3): 499.).

[8]

Zhai Y P, Zhang B W, Shi R, Zhang S Y, Liu Y, Wang B Y, Zhang K, Waterhouse G I N, Zhang T R, Lu S Y. Adv. Energy Mater., 2022, 12(6): 2103426.

[9]

Semeniuk M, Yi Z H, Poursorkhabi V, Tjong J, Jaffer S, Lu Z H, Sain M. ACS Nano, 2019, 13(6): 6224.

[10]

Wei Y Y, Chen L, Wang J L, Yu S P, Liu X G, Yang Y Z. Prog. Chem., 2020, 32: 381.
[11]

(卫迎迎, 陈琳, 王军丽, 于世平, 刘旭光, 杨永珍. 化学进展, 2020, 32: 381.).

[12]

Hutton G A M, Martindale B C M, Reisner E. Chem. Soc. Rev., 2017, 46(20): 6111.

[13]

Xiong W, Zhao Y, Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Luo J, Zhu Y F, Zhang Y X, Kong H, Qu H H. Chinese Traditional and Herbal Drugs, 2019, 50: 1388.
[14]

(熊威, 赵琰, 成金俊, 张美龄, 孙紫薇, 罗娟, 朱雅凡, 张亚雪, 孔慧, 屈会化. 中草药, 2019, 50: 1388.).
[15]

He C, E S, Yan H H, Li X J. Prog. Chem., 2022, 34: 356.
[16]

(何闯, 鄂爽, 闫鸿浩, 李晓杰. 化学进展, 2022, 34: 356.).

[17]

Chen S T, Chen C Q, Wang J, Luo F, Guo L H, Qiu B, Lin Z Y. J. Anal. Test., 2021, 5(1): 84.

[18]

Wang J L, Wang Y L, Zheng J X, Yu S P, Yang Y Z, Liu X G. Prog. Chem., 2018, 30: 1186.
[19]

(王军丽, 王亚玲, 郑静霞, 于世平, 杨永珍, 刘旭光. 化学进展, 2018, 30: 1186.).

[20]

Sharma A, Das J. J. Nanobiotechnology, 2019, 17(1): 92.

[21]

Zhang H J, Qiao X, Cai T P, Chen J, Li Z, Qiu H D. Anal. Bioanal. Chem., 2017, 409(9): 2401.

[22]

Yang Y L, Zhang H J, Chen J, Li Z, Zhao L, Qiu H D. Analyst, 2020, 145(3): 1056.

[23]

Chen J, Gong Z J, Tang W Y, Row K H, Qiu H D. Trac Trends Anal. Chem., 2021, 134: 116135.

[24]

Chen J, Yuan N, Jiang D N, Lei Q, Liu B, Tang W Y, Row K H, Qiu H D. Chin. Chem. Lett., 2021, 32(11): 3398.

[25]

Egorova M N, Tomskaya A E, Kapitonov A N, Alekseev A A, Smagulova S A. J. Struct. Chem., 2018, 59(4): 780.

[26]

Liu Y S, Zhao Y N, Zhang Y Y. Sens. Actuat. B Chem., 2014, 196: 647.

[27]

Kong L Y, Tan R X. Nat. Prod. Rep., 2015, 32(12): 1617.

[28]

Miao R, Meng Q, Wang C, Yuan W. Evid. Based Complementary Altern. Med., 2022, 2022: 8075344.
[29]

Zhang Y, Wang S N, Lu F, Zhang M L, Kong H, Cheng J J, Luo J, Zhao Y, Qu H H. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 257.

[30]

Wu D, Huang X M, Deng X, Wang K, Liu Q Y. Anal. Methods, 2013, 5(12): 3023.

[31]

Yu J, Song N, Zhang Y K, Zhong S X, Wang A J, Chen J R. Sens. Actuat. B Chem., 2015, 214: 29.

[32]

Zhao X Y, Liao S, Wang L M, Liu Q, Chen X Q. Talanta, 2019, 201: 1.

[33]

Zuo G C, Xie A M, Li J J, Su T, Pan X H, Dong W. J. Phys. Chem. C, 2017, 121(47): 26558.

[34]

Tang S Y, Chen D, Guo G Q, Li X M, Wang C X, Li T T, Wang G. Sci. Total Environ., 2022, 825: 153913.

[35]

Sun X H, He J, Yang S H, Zheng M D, Wang Y Y, Ma S, Zheng H P. J. Photochem. Photobiol. B Biol., 2017, 175: 219.

[36]

Sharma V, Tiwari P, Mobin S M. J. Mater. Chem. B, 2017, 5(45): 8904.

[37]

Humaera N A, Fahri A N, Armynah B, Tahir D. Luminescence, 2021, 36(6): 1354.

[38]

Luo W K, Zhang L L, Yang Z Y, Guo X H, Wu Y, Zhang W, Luo J K, Tang T, Wang Y. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 320.

[39]

Li D, Xu K Y, Zhao W P, Liu M F, Feng R, Li D Q, Bai J, Du W L. Front. Pharmacol., 2022, 13: 815479.

[40]

Wu X C, Liang W H, Cai C X. Prog. Chem., 2021, 33: 1059.
[41]

(吴星辰, 梁文慧, 蔡称心. 化学进展, 2021, 33: 1059.).

[42]

Yan F Y, Zhou Y, Wang M, Dai L F, Zhou X G, Chen L. Prog. Chem., 2014, 26: 61.
[43]

(颜范勇, 邹宇, 王猛, 代林枫, 周旭光, 陈莉. 化学进展, 2014, 26: 61.).

[44]

Liu Y S, Li W, Wu P, Liu S X. Prog. Chem., 2018, 30: 349.
[45]

(刘禹杉, 李伟, 吴鹏, 刘守新. 化学进展, 2018, 30: 349.).

[46]

Rong M C, Wang D R, Li Y Y, Zhang Y Z, Huang H Y, Liu R F, Deng X Z. J. Anal. Test., 2021, 5(1): 51.

[47]

Li C L, Ou C M, Huang C C, Wu W C, Chen Y P, Lin T E, Ho L C, Wang C W, Shih C C, Zhou H C, Lee Y C, Tzeng W F, Chiou T J, Chu S T, Cang J S, Chang H T. J. Mater. Chem. B, 2014, 2(28): 4564.

[48]

Mewada A, Pandey S, Shinde S, Mishra N, Oza G, Thakur M, Sharon M, Sharon M. Mater. Sci. Eng. C, 2013, 33(5): 2914.

[49]

Zhao S J, Lan M H, Zhu X Y, Xue H T, Ng T W, Meng X M, Lee C S, Wang P F, Zhang W J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7(31): 17054.

[50]

Zhu S J, Meng Q N, Wang L, Zhang J H, Song Y B, Jin H, Zhang K, Sun H C, Wang H Y, Yang B. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(14): 3953.

[51]

Bhattacharyya S, Ehrat F, Urban P, Teves R, Wyrwich R, Döblinger M, Feldmann J, Urban A S, Stolarczyk J K. Nat. Commun., 2017, 8: 1401.

[52]

Kwon W, Lee G, Do S, Joo T, Rhee S W. Small, 2014, 10(3): 506.

[53]

Li Y J, Li W, Yang X, Kang Y Y, Zhang H R, Liu Y L, Lei B F. ACS Appl. Nano Mater., 2021, 4(1): 113.

[54]

Yuan F L, Wang Z B, Li X H, Li Y C, Tan Z A, Fan L Z, Yang S H. Adv. Mater., 2017, 29(3): 1604436.

[55]

Shen Y L, Wu H Y, Wu W H, Zhou L, Dai Z F, Dong S P. Mater. Express, 2020, 10(7): 1135.

[56]

Raveendran V, Suresh Babu A R, Renuka N K. RSC Adv., 2019, 9(21): 12070.

[57]

Xu H, Yang X P, Li G, Zhao C, Liao X J. J. Agric. Food Chem., 2015, 63(30): 6707.

[58]

Alam A M, Park B Y, Ghouri Z K, Park M, Kim H Y. Green Chem., 2015, 17(7): 3791.

[59]

Atchudan R, Edison T N J I, Aseer K R, Perumal S, Lee Y R. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2018, 169: 321.

[60]

Huang Q Q, Bao Q Q, Wu C Y, Hu M R, Chen Y N, Wang L, Chen W D. J. Pharm. Anal., 2022, 12(1): 104.

[61]

Wang S, Wu S H, Fang W L, Guo X F, Wang H. Dyes Pigments, 2019, 164: 7.

[62]

Xue M Y, Zou M B, Zhao J J, Zhan Z H, Zhao S L. J. Mater. Chem. B, 2015, 3(33): 6783.

[63]

Xue M Y, Zhan Z H, Zou M B, Zhang L L, Zhao S L. New J. Chem., 2016, 40(2): 1698.

[64]

Zhu L L, Yin Y J, Wang C F, Chen S. J. Mater. Chem. C, 2013, 1(32): 4925.

[65]

Praneerad J, Neungnoraj K, In I, Paoprasert P. Key Eng. Mater., 2019, 803: 115.

[66]

Wei X J, Li L, Liu J L, Yu L D, Li H B, Cheng F, Yi X T, He J M, Li B S. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(10): 9832.

[67]

Aji M P, Susanto, Wiguna P A, Sulhadi. J. Theor. Appl. Phys., 2017, 11(2): 119.

[68]

Chen Y Q, Lian H Z, Wei Y, He X, Chen Y, Wang B, Zeng Q G, Lin J. Nanoscale, 2018, 10(14): 6734.

[69]

Wang N, Wang Y, Guo T, Yang T, Chen M, Wang J. Biosens. Bioelectron., 2016, 85: 68.

[70]

Moreira V A, Toito Suarez W, de Oliveira Krambeck Franco M, Gambarra Neto F F. Anal. Methods, 2018, 10(37): 4570.

[71]

Sim L C, Wong J L, Hak C H, Tai J Y, Leong K H, Saravanan P. Beilstein J. Nanotechnol., 2018, 9: 353.

[72]

Qiu Y, Gao D, Yin H G, Zhang K L, Zeng J, Wang L J, Xia L, Zhou K, Xia Z N, Fu Q F. Sens. Actuat. B Chem., 2020, 324: 128722.

[73]

Shi Y P, Liu J J, Zhang Y, Bao J F, Cheng J L, Yi C Q. Chin. Chem. Lett., 2021, 32(10): 3189.

[74]

Chatzimitakos T, Kasouni A, Sygellou L, Leonardos I, Troganis A, Stalikas C. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 267: 494.

[75]

Architha N, Ragupathi M, Shobana C, Selvankumar T, Kumar P, Lee Y S, Kalai Selvan R. Environ. Res., 2021, 199: 111263.

[76]

Feng J, Wang W J, Hai X, Yu Y L, Wang J H. J. Mater. Chem. B, 2016, 4(3): 387.

[77]

Isnaeni, Rahmawati I, Intan R, Zakaria M. J. Phys.: Conf. Ser., 2018, 985: 012004.
[78]

Li L L, Li L Y, Chen C P, Cui F L. Inorg. Chem. Commun., 2017, 86: 227.

[79]

Tejwan N, Sharma A, Thakur S, Das J. Inorg. Chem. Commun., 2021, 134: 108985.

[80]

de Medeiros T V, Manioudakis J, Noun F, Macairan J R, Victoria F, Naccache R. J. Mater. Chem. C, 2019, 7(24): 7175.

[81]

Singh R K, Kumar R, Singh D P, Savu R, Moshkalev S A. Mater. Today Chem., 2019, 12: 282.

[82]

Lu M C, Duan Y X, Song Y H, Tan J S, Zhou L. J. Mol. Liq., 2018, 269: 766.

[83]

Sahu S, Behera B, Maiti T K, Mohapatra S. Chem. Commun., 2012, 48(70): 8835.

[84]

Shahid S, Mohiyuddin S, Packirisamy G. J. Nanosci. Nanotechnol., 2020, 20(10): 6305.

[85]

Atchudan R, Edison T N J I, Lee Y R. J. Colloid Interface Sci., 2016, 482: 8.

[86]

Atchudan R, Edison T N J I, Sethuraman M G, Lee Y R. Appl. Surf. Sci., 2016, 384: 432.

[87]

Mazrad Z A I, Kang E B, In I, Park S Y. Luminescence, 2018, 33(1): 40.

[88]

Jeong C J, Roy A K, Kim S H, Lee J E, Jeong J H, In I, Park S Y. Nanoscale, 2014, 6(24): 15196.

[89]

Sachdev A, Gopinath P. Anal., 2015, 140(12): 4260.

[90]

Chai C F, Qiao X H, Zheng L L, Duan H B, Bian W, Choi M M F. Fuller. Nanotub. Carbon Nanostructures, 2022, 30(5): 534.

[91]

Raveendran V, Kizhakayil R N. ACS Omega, 2021, 6(36): 23475.

[92]

Li L S, Jiao X Y, Zhang Y, Cheng C, Huang K, Xu L. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 263: 426.

[93]

Wan Y Y, Wang M, Zhang K L, Fu Q F, Gao M J, Wang L J, Xia Z N, Gao D. Microchem. J., 2019, 148: 385.

[94]

Liu M J, Hao X L, Dai S J, Wang S Y, Wang Y, Zhang H. Chem. Res. Chin. Univ., 2022, 39: 234.

[95]

Feng X. Jiang Y, Zhao J. RSC Adv., 2015, 5: 31250.

[96]

Ma H P, Sun C C, Xue G, Wu G L, Zhang X H, Han X, Qi X H, Lv X, Sun H J, Zhang J B. Spectrochimica Acta A Mol. Biomol. Spectrosc., 2019, 213: 281.
[97]

Xue M Y, Zhao J J, Zhan Z H, Zhao S L, Lan C Q, Ye F G, Liang H. Nanoscale, 2018, 10(38): 18124.

[98]

Yao H, Li J, Song Y B, Zhao H, Wei Z H, Li X Y, Jin Y R, Yang B, Jiang J L. Int. J. Nanomed., 2018, 13: 6249.

[99]

Atchudan R, Edison T N J I, Aseer K R, Perumal S, Karthik N, Lee Y R. Biosens. Bioelectron., 2018, 99: 303.

[100]

Thota S P, Thota S M, Srimadh Bhagavatham S, Sai Manoj K, Sai Muthukumar V S, Venketesh S, Vadlani P V, Belliraj S K. IET Nanobiotechnol., 2018, 12(2): 127.

[101]

Bhatt S, Bhatt M, Kumar A, Vyas G, Gajaria T, Paul P. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2018, 167: 126.

[102]

Durrani S, Zhang J, Yang Z, Pang A P, Zeng J, Sayed S M, Khan A, Zhang Y Q, Wu F G, Lin F M. Anal. Chim. Acta, 2022, 1202: 339672.

[103]

Lin R, Cheng S S, Tan M Q. Food Funct., 2022, 13(4): 2098.

[104]

Yang S T, Cao L, Luo P G, Lu F S, Wang X, Wang H F, Meziani M J, Liu Y F, Qi G, Sun Y P. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131(32): 11308.

[105]

Luo P G, Sahu S, Yang S T, Sonkar S K, Wang J P, Wang H F, LeCroy G E, Cao L, Sun Y P. J. Mater. Chem. B, 2013, 1(16): 2116.

[106]

Liu J J, Geng Y J, Li D W, Yao H, Huo Z P, Li Y F, Zhang K, Zhu S J, Wei H T, Xu W Q, Jiang J L, Yang B. Adv. Mater., 2020, 32(17): 1906641.

[107]

Zheng X D, Qin K H, He L P, Ding Y F, Luo Q, Zhang C T, Cui X M, Tan Y, Li L N, Wei Y L. Analyst, 2021, 146(3): 911.

[108]

Su Q, Gan L L, Liu J, Yang X M. Anal. Biochem., 2020, 589: 113476.

[109]

Zhang J H, Niu A P, Li J, Fu J W, Xu Q, Pei D S. Sci. Rep., 2016, 6: 37860.

[110]

Phan L M T, Cho S. Bioinorg. Chem. Appl., 2022, 2022: 9303703.
[111]

Sun Y N, Zhang M, Bhandari B, Yang C H. Food Rev. Int., 2022, 38(7): 1513.

[112]

Dong X L, Liang W X, Meziani M J, Sun Y P, Yang L J. Theranostics, 2020, 10(2): 671.

[113]

Wu Y Y, Li C, van der Mei H C, Busscher H J, Ren Y J. Antibiotics, 2021, 10(6): 623.

[114]

Ghirardello M, Ramos-Soriano J, Galan M C. Nanomaterials, 2021, 11(8): 1877.

[115]

Venkateswarlu S, Viswanath B, Reddy A S, Yoon M. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 258: 172.

[116]

Tejwan N, Kundu M, Sharma A, Das J, Sil P C. Research Square,Preprint, (2020-05-19). DOI:10.21203/rs.3.rs-28922/v1.

[117]

Kong B, Yang T, Cheng F, Qian Y, Li C M, Zhan L, Li Y F, Zou H Y, Huang C Z. J. Colloid Interface Sci., 2022, 611: 545.

[118]

Wang S N, Zhang Y, Kong H, Zhang M L, Cheng J J, Wang X K, Lu F, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2019, 14(22): 2925.

[119]

Wang X K, Zhang Y, Kong H, Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Wang S N, Liu J X, Qu H H, Zhao Y. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 2020, 48(1): 68.

[120]

Zhang M L, Cheng J J, Hu J, Luo J, Zhang Y, Lu F, Kong H, Qu H H, Zhao Y. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 105.

[121]

Zhao Y S, Zhang Y, Kong H, Cheng G L, Qu H H, Zhao Y. Int. J. Nanomed., 2022, 17: 1.

[122]

Wu J S, Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Luo J, Liu Y H, Kong H, Qu H H, Zhao Y. Int. J. Nanomed., 2020, 15: 4139.

[123]

Zhao Y S, Li W Y, Cao T Y, Zhao Y, Qu H H, Guid. J.. Tradit. Chin. Med. Pharm, 2021, 27: 56.
[124]

(赵玉升, 李伟洋, 曹天佑, 赵琰, 屈会化. 中医药导报, 2021, 27: 56.).
[125]

Guo Y M, Zhang L F, Cao F P, Leng Y M. Sci. Rep., 2016, 6: 35795.

[126]

Zhang M, Zhao Y, Cheng J, Liu X, Wang Y, Yan X, Zhang Y, Lu F, Wang Q, Qu H. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 2018, 46: 1562.
[127]

Wang Y Z, Kong H, Liu X M, Luo J, Xiong W, Zhu Y F, Zhang Y X, Zhang Y H, Zhao Y, Qu H H. J. Biomed. Nanotechnol., 2018, 14(9): 1635.

[128]

Sun Z W, Lu F, Cheng J J, Zhang M L, Zhang Y, Xiong W, Zhao Y, Qu H H. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 2018, 46(sup3): 308.

[129]

Yan X, Zhao Y, Luo J, Xiong W, Liu X M, Cheng J J, Wang Y Z, Zhang M L, Qu H H. J. Nanobiotechnology, 2017, 15(1): 60.

[130]

Luo J, Kong H, Zhang M L, Cheng J J, Sun Z W, Xiong W, Zhu Y F, Zhao Y, Qu H H. J. Biomed. Nanotechnol., 2019, 15(1): 151.

[131]

Liu X M, Wang Y Z, Yan X, Zhang M L, Zhang Y, Cheng J J, Lu F, Qu H H, Wang Q G, Zhao Y. Nanomedicine, 2018, 13(4): 391.

[132]

Luo J, Zhang M L, Cheng J J, Wu S H, Xiong W, Kong H, Zhao Y, Qu H H. RSC Adv., 2018, 8(66): 37707.

[133]

Chen Z, Ye S Y, Yang Y, Li Z Y. Pharm. Biol., 2019, 57(1): 498.

[134]

Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Lu F, Xiong W, Luo J, Kong H, Wang Q G, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2019, 14(4): 431.

[135]

Zhao Y, Zhang Y, Liu X M, Kong H, Wang Y Z, Qin G F, Cao P, Song X X, Yan X, Wang Q G, Qu H H. Sci. Rep., 2017, 7: 4452.

[136]

Wang W H, Hsuan K Y, Chu L Y, Lee C Y, Tyan Y C, Chen Z S, Tsai W C. Evid. Based Complementary Altern. Med., 2017, 2017: 1.
[137]

Li Y J, Tang Z H, Pan Z Y, Wang R G, Wang X, Zhao P, Liu M, Zhu Y X, Liu C, Wang W C, Liang Q, Gao J, Yu Y C, Li Z Y, Lei B F, Sun J. ACS Nano, 2022, 16(3): 4357.

[138]

Arul V, Sethuraman M G. Opt. Mater., 2018, 78: 181.

[139]

Liu Y H, Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Kong H, Zhao Y, Qu H H. Molecules, 2021, 26(6): 1512.

[140]

Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Kong H, Wang S N, Luo J, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2020, 15(9): 851.

[141]

Sun Z W, Lu F, Cheng J J, Zhang M L, Zhu Y F, Zhang Y X, Kong H, Qu H H, Zhao Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2018, 14(12): 2146.

[142]

Xu Y L, Wang B Y, Zhang M M, Zhang J X, Li Y D, Jia P J, Zhang H, Duan L L, Li Y, Li Y T, Qu X L, Wang S H, Liu D H, Zhou W P, Zhao H Z, Zhang H C, Chen L X, An X L, Lu S Y, Zhang S J. Adv. Mater., 2022, 34(19): 2200905.

[143]

Kong H, Zhao Y S, Cao P, Luo J, Liu Y H, Qu H H, Zhang Y, Zhao Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2021, 17(12): 2485.

[144]

Liu Y Y, Yu N Y, Fang W D, Tan Q G, Ji R, Yang L Y, Wei S, Zhang X W, Miao A J. Nat. Commun., 2021, 12: 812.

[1]
Xu X Y, Ray R, Gu Y L, Ploehn H J, Gearheart L, Raker K, Scrivens W A. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126(40): 12736.
[2]
Ai L, Shi R, Yang J, Zhang K, Zhang T R, Lu S Y. Small, 2021, 17(48): 2007523.
[3]
Fatahi Z, Esfandiari N, Ranjbar Z. J. Anal. Test., 2020, 4(4): 307.
[4]
Tang Z J, Li G K, Hu Y L. Prog. Chem., 2016, 28: 1455.
[4]
(唐志姣, 李攻科, 胡玉玲. 化学进展, 2016, 28: 1455.).
[5]
Li C H, Liu Y M, Lu B, Sana U, Ren X Y, Sun Y P. Prog. Chem., 2022, 34(3): 499.
[5]
(李程浩, 刘亚敏, 卢彬, 萨拉乌拉, 任先艳, 孙亚平. 化学进展, 2022, 34(3): 499.).
[6]
Zhai Y P, Zhang B W, Shi R, Zhang S Y, Liu Y, Wang B Y, Zhang K, Waterhouse G I N, Zhang T R, Lu S Y. Adv. Energy Mater., 2022, 12(6): 2103426.
[7]
Semeniuk M, Yi Z H, Poursorkhabi V, Tjong J, Jaffer S, Lu Z H, Sain M. ACS Nano, 2019, 13(6): 6224.
[8]
Wei Y Y, Chen L, Wang J L, Yu S P, Liu X G, Yang Y Z. Prog. Chem., 2020, 32: 381.
[8]
(卫迎迎, 陈琳, 王军丽, 于世平, 刘旭光, 杨永珍. 化学进展, 2020, 32: 381.).
[9]
Hutton G A M, Martindale B C M, Reisner E. Chem. Soc. Rev., 2017, 46(20): 6111.
[10]
Xiong W, Zhao Y, Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Luo J, Zhu Y F, Zhang Y X, Kong H, Qu H H. Chinese Traditional and Herbal Drugs, 2019, 50: 1388.
[10]
(熊威, 赵琰, 成金俊, 张美龄, 孙紫薇, 罗娟, 朱雅凡, 张亚雪, 孔慧, 屈会化. 中草药, 2019, 50: 1388.).
[11]
He C, E S, Yan H H, Li X J. Prog. Chem., 2022, 34: 356.
[11]
(何闯, 鄂爽, 闫鸿浩, 李晓杰. 化学进展, 2022, 34: 356.).
[12]
Chen S T, Chen C Q, Wang J, Luo F, Guo L H, Qiu B, Lin Z Y. J. Anal. Test., 2021, 5(1): 84.
[13]
Wang J L, Wang Y L, Zheng J X, Yu S P, Yang Y Z, Liu X G. Prog. Chem., 2018, 30: 1186.
[13]
(王军丽, 王亚玲, 郑静霞, 于世平, 杨永珍, 刘旭光. 化学进展, 2018, 30: 1186.).
[14]
Sharma A, Das J. J. Nanobiotechnology, 2019, 17(1): 92.
[15]
Zhang H J, Qiao X, Cai T P, Chen J, Li Z, Qiu H D. Anal. Bioanal. Chem., 2017, 409(9): 2401.
[16]
Yang Y L, Zhang H J, Chen J, Li Z, Zhao L, Qiu H D. Analyst, 2020, 145(3): 1056.
[17]
Chen J, Gong Z J, Tang W Y, Row K H, Qiu H D. Trac Trends Anal. Chem., 2021, 134: 116135.
[18]
Chen J, Yuan N, Jiang D N, Lei Q, Liu B, Tang W Y, Row K H, Qiu H D. Chin. Chem. Lett., 2021, 32(11): 3398.
[19]
Egorova M N, Tomskaya A E, Kapitonov A N, Alekseev A A, Smagulova S A. J. Struct. Chem., 2018, 59(4): 780.
[20]
Liu Y S, Zhao Y N, Zhang Y Y. Sens. Actuat. B Chem., 2014, 196: 647.
[21]
Kong L Y, Tan R X. Nat. Prod. Rep., 2015, 32(12): 1617.
[22]
Miao R, Meng Q, Wang C, Yuan W. Evid. Based Complementary Altern. Med., 2022, 2022: 8075344.
[23]
Zhang Y, Wang S N, Lu F, Zhang M L, Kong H, Cheng J J, Luo J, Zhao Y, Qu H H. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 257.
[24]
Wu D, Huang X M, Deng X, Wang K, Liu Q Y. Anal. Methods, 2013, 5(12): 3023.
[25]
Yu J, Song N, Zhang Y K, Zhong S X, Wang A J, Chen J R. Sens. Actuat. B Chem., 2015, 214: 29.
[26]
Zhao X Y, Liao S, Wang L M, Liu Q, Chen X Q. Talanta, 2019, 201: 1.
[27]
Zuo G C, Xie A M, Li J J, Su T, Pan X H, Dong W. J. Phys. Chem. C, 2017, 121(47): 26558.
[28]
Tang S Y, Chen D, Guo G Q, Li X M, Wang C X, Li T T, Wang G. Sci. Total Environ., 2022, 825: 153913.
[29]
Sun X H, He J, Yang S H, Zheng M D, Wang Y Y, Ma S, Zheng H P. J. Photochem. Photobiol. B Biol., 2017, 175: 219.
[30]
Sharma V, Tiwari P, Mobin S M. J. Mater. Chem. B, 2017, 5(45): 8904.
[31]
Humaera N A, Fahri A N, Armynah B, Tahir D. Luminescence, 2021, 36(6): 1354.
[32]
Luo W K, Zhang L L, Yang Z Y, Guo X H, Wu Y, Zhang W, Luo J K, Tang T, Wang Y. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 320.
[33]
Li D, Xu K Y, Zhao W P, Liu M F, Feng R, Li D Q, Bai J, Du W L. Front. Pharmacol., 2022, 13: 815479.
[34]
Wu X C, Liang W H, Cai C X. Prog. Chem., 2021, 33: 1059.
[34]
(吴星辰, 梁文慧, 蔡称心. 化学进展, 2021, 33: 1059.).
[35]
Yan F Y, Zhou Y, Wang M, Dai L F, Zhou X G, Chen L. Prog. Chem., 2014, 26: 61.
[35]
(颜范勇, 邹宇, 王猛, 代林枫, 周旭光, 陈莉. 化学进展, 2014, 26: 61.).
[36]
Liu Y S, Li W, Wu P, Liu S X. Prog. Chem., 2018, 30: 349.
[36]
(刘禹杉, 李伟, 吴鹏, 刘守新. 化学进展, 2018, 30: 349.).
[37]
Rong M C, Wang D R, Li Y Y, Zhang Y Z, Huang H Y, Liu R F, Deng X Z. J. Anal. Test., 2021, 5(1): 51.
[38]
Li C L, Ou C M, Huang C C, Wu W C, Chen Y P, Lin T E, Ho L C, Wang C W, Shih C C, Zhou H C, Lee Y C, Tzeng W F, Chiou T J, Chu S T, Cang J S, Chang H T. J. Mater. Chem. B, 2014, 2(28): 4564.
[39]
Mewada A, Pandey S, Shinde S, Mishra N, Oza G, Thakur M, Sharon M, Sharon M,. Mater. Sci. Eng. C, 2013, 33(5): 2914.
[40]
Zhao S J, Lan M H, Zhu X Y, Xue H T, Ng T W, Meng X M, Lee C S, Wang P F, Zhang W J. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7(31): 17054.
[41]
Zhu S J, Meng Q N, Wang L, Zhang J H, Song Y B, Jin H, Zhang K, Sun H C, Wang H Y, Yang B. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(14): 3953.
[42]
Bhattacharyya S, Ehrat F, Urban P, Teves R, Wyrwich R, D?blinger M, Feldmann J, Urban A S, Stolarczyk J K. Nat. Commun., 2017, 8: 1401.
[43]
Kwon W, Lee G, Do S, Joo T, Rhee S W. Small, 2014, 10(3): 506.
[44]
Li Y J, Li W, Yang X, Kang Y Y, Zhang H R, Liu Y L, Lei B F. ACS Appl. Nano Mater., 2021, 4(1): 113.
[45]
Yuan F L, Wang Z B, Li X H, Li Y C, Tan Z A, Fan L Z, Yang S H. Adv. Mater., 2017, 29(3): 1604436.
[46]
Shen Y L, Wu H Y, Wu W H, Zhou L, Dai Z F, Dong S P. Mater. Express, 2020, 10(7): 1135.
[47]
Raveendran V, Suresh Babu A R, Renuka N K. RSC Adv., 2019, 9(21): 12070.
[48]
Xu H, Yang X P, Li G, Zhao C, Liao X J. J. Agric. Food Chem., 2015, 63(30): 6707.
[49]
Alam A M, Park B Y, Ghouri Z K, Park M, Kim H Y. Green Chem., 2015, 17(7): 3791.
[50]
Atchudan R, Edison T N J I, Aseer K R, Perumal S, Lee Y R. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2018, 169: 321.
[51]
Huang Q Q, Bao Q Q, Wu C Y, Hu M R, Chen Y N, Wang L, Chen W D. J. Pharm. Anal., 2022, 12(1): 104.
[52]
Wang S, Wu S H, Fang W L, Guo X F, Wang H. Dyes Pigments, 2019, 164: 7.
[53]
Xue M Y, Zou M B, Zhao J J, Zhan Z H, Zhao S L. J. Mater. Chem. B, 2015, 3(33): 6783.
[54]
Xue M Y, Zhan Z H, Zou M B, Zhang L L, Zhao S L. New J. Chem., 2016, 40(2): 1698.
[55]
Zhu L L, Yin Y J, Wang C F, Chen S. J. Mater. Chem. C, 2013, 1(32): 4925.
[56]
Praneerad J, Neungnoraj K, In I, Paoprasert P. Key Eng. Mater., 2019, 803: 115.
[57]
Wei X J, Li L, Liu J L, Yu L D, Li H B, Cheng F, Yi X T, He J M, Li B S. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(10): 9832.
[58]
Aji M P, Susanto, Wiguna P A, Sulhadi. J. Theor. Appl. Phys., 2017, 11(2): 119.
[59]
Chen Y Q, Lian H Z, Wei Y, He X, Chen Y, Wang B, Zeng Q G, Lin J. Nanoscale, 2018, 10(14): 6734.
[60]
Wang N, Wang Y, Guo T, Yang T, Chen M, Wang J. Biosens. Bioelectron., 2016, 85: 68.
[61]
Moreira V A, Toito Suarez W, de Oliveira Krambeck Franco M, Gambarra Neto F F. Anal. Methods, 2018, 10(37): 4570.
[62]
Sim L C, Wong J L, Hak C H, Tai J Y, Leong K H, Saravanan P. Beilstein J. Nanotechnol., 2018, 9: 353.
[63]
Qiu Y, Gao D, Yin H G, Zhang K L, Zeng J, Wang L J, Xia L, Zhou K, Xia Z N, Fu Q F. Sens. Actuat. B Chem., 2020, 324: 128722.
[64]
Shi Y P, Liu J J, Zhang Y, Bao J F, Cheng J L, Yi C Q. Chin. Chem. Lett., 2021, 32(10): 3189.
[65]
Chatzimitakos T, Kasouni A, Sygellou L, Leonardos I, Troganis A, Stalikas C. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 267: 494.
[66]
Architha N, Ragupathi M, Shobana C, Selvankumar T, Kumar P, Lee Y S, Kalai Selvan R. Environ. Res., 2021, 199: 111263.
[67]
Feng J, Wang W J, Hai X, Yu Y L, Wang J H. J. Mater. Chem. B, 2016, 4(3): 387.
[68]
Isnaeni, Rahmawati I, Intan R, Zakaria M. J. Phys.: Conf. Ser., 2018, 985: 012004.
[69]
Li L L, Li L Y, Chen C P, Cui F L. Inorg. Chem. Commun., 2017, 86: 227.
[70]
Tejwan N, Sharma A, Thakur S, Das J. Inorg. Chem. Commun., 2021, 134: 108985.
[71]
de Medeiros T V, Manioudakis J, Noun F, Macairan J R, Victoria F, Naccache R. J. Mater. Chem. C, 2019, 7(24): 7175.
[72]
Singh R K, Kumar R, Singh D P, Savu R, Moshkalev S A. Mater. Today Chem., 2019, 12: 282.
[73]
Lu M C, Duan Y X, Song Y H, Tan J S, Zhou L. J. Mol. Liq., 2018, 269: 766.
[74]
Sahu S, Behera B, Maiti T K, Mohapatra S. Chem. Commun., 2012, 48(70): 8835.
[75]
Shahid S, Mohiyuddin S, Packirisamy G. J. Nanosci. Nanotechnol., 2020, 20(10): 6305.
[76]
Atchudan R, Edison T N J I, Lee Y R. J. Colloid Interface Sci., 2016, 482: 8.
[77]
Atchudan R, Edison T N J I, Sethuraman M G, Lee Y R. Appl. Surf. Sci., 2016, 384: 432.
[78]
Mazrad Z A I, Kang E B, In I, Park S Y. Luminescence, 2018, 33(1): 40.
[79]
Jeong C J, Roy A K, Kim S H, Lee J E, Jeong J H, In I, Park S Y. Nanoscale, 2014, 6(24): 15196.
[80]
Sachdev A, Gopinath P. Anal., 2015, 140(12): 4260.
[81]
Chai C F, Qiao X H, Zheng L L, Duan H B, Bian W, Choi M M F. Fuller. Nanotub. Carbon Nanostructures, 2022, 30(5): 534.
[82]
Raveendran V, Kizhakayil R N. ACS Omega, 2021, 6(36): 23475.
[83]
Li L S, Jiao X Y, Zhang Y, Cheng C, Huang K, Xu L. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 263: 426.
[84]
Wan Y Y, Wang M, Zhang K L, Fu Q F, Gao M J, Wang L J, Xia Z N, Gao D. Microchem. J., 2019, 148: 385.
[85]
Liu M J, Hao X L, Dai S J, Wang S Y, Wang Y, Zhang H. Chem. Res. Chin. Univ., 2022, 39: 234.
[86]
Feng X,. Jiang Y, Zhao J. RSC Adv., 2015, 5: 31250.
[87]
Ma H P, Sun C C, Xue G, Wu G L, Zhang X H, Han X, Qi X H, Lv X, Sun H J, Zhang J B. Spectrochimica Acta A Mol. Biomol. Spectrosc., 2019, 213: 281.
[88]
Xue M Y, Zhao J J, Zhan Z H, Zhao S L, Lan C Q, Ye F G, Liang H. Nanoscale, 2018, 10(38): 18124.
[89]
Yao H, Li J, Song Y B, Zhao H, Wei Z H, Li X Y, Jin Y R, Yang B, Jiang J L. Int. J. Nanomed., 2018, 13: 6249.
[90]
Atchudan R, Edison T N J I, Aseer K R, Perumal S, Karthik N, Lee Y R. Biosens. Bioelectron., 2018, 99: 303.
[91]
Thota S P, Thota S M, Srimadh Bhagavatham S, Sai Manoj K, Sai Muthukumar V S, Venketesh S, Vadlani P V, Belliraj S K. IET Nanobiotechnol., 2018, 12(2): 127.
[92]
Bhatt S, Bhatt M, Kumar A, Vyas G, Gajaria T, Paul P. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2018, 167: 126.
[93]
Durrani S, Zhang J, Yang Z, Pang A P, Zeng J, Sayed S M, Khan A, Zhang Y Q, Wu F G, Lin F M. Anal. Chim. Acta, 2022, 1202: 339672.
[94]
Lin R, Cheng S S, Tan M Q. Food Funct., 2022, 13(4): 2098.
[95]
Yang S T, Cao L, Luo P G, Lu F S, Wang X, Wang H F, Meziani M J, Liu Y F, Qi G, Sun Y P. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131(32): 11308.
[96]
Luo P G, Sahu S, Yang S T, Sonkar S K, Wang J P, Wang H F, LeCroy G E, Cao L, Sun Y P. J. Mater. Chem. B, 2013, 1(16): 2116.
[97]
Liu J J, Geng Y J, Li D W, Yao H, Huo Z P, Li Y F, Zhang K, Zhu S J, Wei H T, Xu W Q, Jiang J L, Yang B. Adv. Mater., 2020, 32(17): 1906641.
[98]
Zheng X D, Qin K H, He L P, Ding Y F, Luo Q, Zhang C T, Cui X M, Tan Y, Li L N, Wei Y L. Analyst, 2021, 146(3): 911.
[99]
Su Q, Gan L L, Liu J, Yang X M. Anal. Biochem., 2020, 589: 113476.
[100]
Zhang J H, Niu A P, Li J, Fu J W, Xu Q, Pei D S. Sci. Rep., 2016, 6: 37860.
[101]
Phan L M T, Cho S. Bioinorg. Chem. Appl., 2022, 2022: 9303703.
[102]
Sun Y N, Zhang M, Bhandari B, Yang C H. Food Rev. Int., 2022, 38(7): 1513.
[103]
Dong X L, Liang W X, Meziani M J, Sun Y P, Yang L J. Theranostics, 2020, 10(2): 671.
[104]
Wu Y Y, Li C, van der Mei H C, Busscher H J, Ren Y J. Antibiotics, 2021, 10(6): 623.
[105]
Ghirardello M, Ramos-Soriano J, Galan M C. Nanomaterials, 2021, 11(8): 1877.
[106]
Venkateswarlu S, Viswanath B, Reddy A S, Yoon M. Sens. Actuat. B Chem., 2018, 258: 172.
[107]
Tejwan N, Kundu M, Sharma A, Das J, Sil P C. Research Square,Preprint, (2020-05-19). DOI:10.21203/rs.3.rs-28922/v1.
[108]
Kong B, Yang T, Cheng F, Qian Y, Li C M, Zhan L, Li Y F, Zou H Y, Huang C Z. J. Colloid Interface Sci., 2022, 611: 545.
[109]
Wang S N, Zhang Y, Kong H, Zhang M L, Cheng J J, Wang X K, Lu F, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2019, 14(22): 2925.
[110]
Wang X K, Zhang Y, Kong H, Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Wang S N, Liu J X, Qu H H, Zhao Y. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 2020, 48(1): 68.
[111]
Zhang M L, Cheng J J, Hu J, Luo J, Zhang Y, Lu F, Kong H, Qu H H, Zhao Y. J. Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 105.
[112]
Zhao Y S, Zhang Y, Kong H, Cheng G L, Qu H H, Zhao Y. Int. J. Nanomed., 2022, 17: 1.
[113]
Wu J S, Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Luo J, Liu Y H, Kong H, Qu H H, Zhao Y. Int. J. Nanomed., 2020, 15: 4139.
[114]
Zhao Y S, Li W Y, Cao T Y, Zhao Y, Qu H H, Guid. J.. Tradit. Chin. Med. Pharm, 2021, 27: 56.
[114]
(赵玉升, 李伟洋, 曹天佑, 赵琰, 屈会化. 中医药导报, 2021, 27: 56.).
[115]
Guo Y M, Zhang L F, Cao F P, Leng Y M. Sci. Rep., 2016, 6: 35795.
[116]
Zhang M, Zhao Y, Cheng J, Liu X, Wang Y, Yan X, Zhang Y, Lu F, Wang Q, Qu H. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 2018, 46: 1562.
[117]
Wang Y Z, Kong H, Liu X M, Luo J, Xiong W, Zhu Y F, Zhang Y X, Zhang Y H, Zhao Y, Qu H H. J. Biomed. Nanotechnol., 2018, 14(9): 1635.
[118]
Sun Z W, Lu F, Cheng J J, Zhang M L, Zhang Y, Xiong W, Zhao Y, Qu H H. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 2018, 46(sup3): 308.
[119]
Yan X, Zhao Y, Luo J, Xiong W, Liu X M, Cheng J J, Wang Y Z, Zhang M L, Qu H H. J. Nanobiotechnology, 2017, 15(1): 60.
[120]
Luo J, Kong H, Zhang M L, Cheng J J, Sun Z W, Xiong W, Zhu Y F, Zhao Y, Qu H H. J. Biomed. Nanotechnol., 2019, 15(1): 151.
[121]
Liu X M, Wang Y Z, Yan X, Zhang M L, Zhang Y, Cheng J J, Lu F, Qu H H, Wang Q G, Zhao Y. Nanomedicine, 2018, 13(4): 391.
[122]
Luo J, Zhang M L, Cheng J J, Wu S H, Xiong W, Kong H, Zhao Y, Qu H H. RSC Adv., 2018, 8(66): 37707.
[123]
Chen Z, Ye S Y, Yang Y, Li Z Y. Pharm. Biol., 2019, 57(1): 498.
[124]
Cheng J J, Zhang M L, Sun Z W, Lu F, Xiong W, Luo J, Kong H, Wang Q G, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2019, 14(4): 431.
[125]
Zhao Y, Zhang Y, Liu X M, Kong H, Wang Y Z, Qin G F, Cao P, Song X X, Yan X, Wang Q G, Qu H H. Sci. Rep., 2017, 7: 4452.
[126]
Wang W H, Hsuan K Y, Chu L Y, Lee C Y, Tyan Y C, Chen Z S, Tsai W C. Evid. Based Complementary Altern. Med., 2017, 2017: 1.
[127]
Li Y J, Tang Z H, Pan Z Y, Wang R G, Wang X, Zhao P, Liu M, Zhu Y X, Liu C, Wang W C, Liang Q, Gao J, Yu Y C, Li Z Y, Lei B F, Sun J. ACS Nano, 2022, 16(3): 4357.
[128]
Arul V, Sethuraman M G. Opt. Mater., 2018, 78: 181.
[129]
Liu Y H, Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Kong H, Zhao Y, Qu H H. Molecules, 2021, 26(6): 1512.
[130]
Zhang M L, Cheng J J, Zhang Y, Kong H, Wang S N, Luo J, Qu H H, Zhao Y. Nanomedicine, 2020, 15(9): 851.
[131]
Sun Z W, Lu F, Cheng J J, Zhang M L, Zhu Y F, Zhang Y X, Kong H, Qu H H, Zhao Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2018, 14(12): 2146.
[132]
Xu Y L, Wang B Y, Zhang M M, Zhang J X, Li Y D, Jia P J, Zhang H, Duan L L, Li Y, Li Y T, Qu X L, Wang S H, Liu D H, Zhou W P, Zhao H Z, Zhang H C, Chen L X, An X L, Lu S Y, Zhang S J. Adv. Mater., 2022, 34(19): 2200905.
[133]
Kong H, Zhao Y S, Cao P, Luo J, Liu Y H, Qu H H, Zhang Y, Zhao Y. J. Biomed. Nanotechnol., 2021, 17(12): 2485.
[134]
Liu Y Y, Yu N Y, Fang W D, Tan Q G, Ji R, Yang L Y, Wei S, Zhang X W, Miao A J. Nat. Commun., 2021, 12: 812.

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