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近红外二区发射AIE材料光动力-光热双模式协同治疗

唐会 ,  李海蓉 ,  刘小春 ,  张亚会 ,  王周玉 ,  余孝其

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (9) :1399-1414

PDF (29364KB)
化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (9) :1399-1414 DOI: 10.7536/PC221230
综述
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近红外二区发射AIE材料光动力-光热双模式协同治疗

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NIR-Ⅱ Aggregation-Induced Emission for PDT-PTT Dual-Mode Synergistic Therapy

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摘要

聚集诱导发光材料因其出色的光学特性、良好的生物相容性、高活性氧产率以及优异的光热转换能力等特点,在光动力、光热治疗领域表现出巨大的应用潜力。然而,传统的荧光材料由于发射波长较短存在组织穿透性差等问题,限制了临床应用。近红外二区发射的聚集诱导发光材料可以极大的解决组织穿透深度等问题,促进了其在临床应用的可行性。本文从分子的构建出发总结了D-π-A和D-A-D结构的近红外二区聚集诱导发光分子在光动力-光热双模式协同治疗方面的应用。

Abstract

Due to the excellent optical properties, good biocompatibility, high reactive oxygen species yield and excellent photothermal conversion ability, aggregation-induced emission (AIE) materials show great potential applications in the fields of photodynamic and photothermal therapy. However, traditional fluorescent materials need light with short wavelength for emission, which has the problem of poor tissue penetration, and further restricts the clinical application. To overcome the problem, AIE materials with emission in the range of second near-infrared (NIR-Ⅱ) emission are employed, which promotes the feasibility of the clinical application. This review summarizes the application of NIR-Ⅱ AIEgens with donor-π-acceptor (D-π-A) and donor-acceptor-donor (D-A-D) structure in photodynamic-photothermal dual-mode synergistic therapy.

Contents

1 Introduction

2 NIR-ⅡAIE molecules with D-π-A and D-A-D structure for dual-mode synergistic therapy

2.1 D-π-A sructure

2.2 D-A-D sructure

3 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

聚集诱导发光材料 / 近红外二区发射 / 光动力-光热双模式协同治疗

Key words

aggregation-induced emission / the second near-infrared emission / photodynamic-photothermal dual-mode synergistic therapy

引用本文

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唐会, 李海蓉, 刘小春, 张亚会, 王周玉, 余孝其. 近红外二区发射AIE材料光动力-光热双模式协同治疗[J]. 化学进展, 2023, 35(9): 1399-1414 DOI:10.7536/PC221230
Hui Tang, Hairong Li, Xiaochun Liu, Yahui Zhang, Zhouyu Wang, Xiaoqi Yu. NIR-Ⅱ Aggregation-Induced Emission for PDT-PTT Dual-Mode Synergistic Therapy[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(9): 1399-1414 DOI:10.7536/PC221230

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1 引言

与手术、化学药物治疗和放射治疗等传统癌症治疗方法相比,光疗具有高选择性和高效肿瘤破坏能力、无耐药性、无创性以及易与其他治疗方法结合等优点[1]。光疗包括但不限于光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)和光热疗法(Photothermal Therapy, PTT)[2,3]。PDT的基本原理是光敏剂(Photosensitizer, PSs)在有氧的情况下产生活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS),杀死特定的肿瘤细胞,具有创伤小、毒性低以及精准度高等优点[4,5];PTT的基本原理是光热剂(Photothermal Agents, PTAs)吸收特定波长的光并将光能转化为热能,从而杀死癌细胞,具有治疗时间短、减少患者疼痛以及治疗效果好等优点[6⇓~8]。

然而,常见的PSs和PTAs由于聚集荧光猝灭效应(Aggregation-Caused Quenching, ACQ)产生的低效率发光问题限制了其在生物体内光疗的应用。ACQ即在稀溶液中有较高的发光效率而在聚集态或固态下发光减弱甚至完全消失[9]。自2001年唐本忠等提出聚集诱导发光(Aggregation-Induced Emission, AIE)概念以来,AIE材料在稀溶液中不发光而在聚集态高效发光的优势引起了人们的广泛关注[10]。AIE材料的出现很好地解决了传统荧光材料因为ACQ而产生的低效率发光的问题[11]。AIE材料由于具有强的荧光发射、良好的生物相容性、高ROS产生能力以及优异的光热转换效率等优点已经广泛应用于PDT和PTT领域[12⇓⇓~15]。

经过长期的发展,研究人员已经开发出许多具有PDT和PTT效应的AIE探针并用于体内光疗。Zhang等[16]在2014年设计并合成了一种具有典型AIE特性的发光探针TPE-red-2AP2H,用于特异性PDT消除溶酶体跨膜蛋白过表达的癌细胞。TPE-red-2AP2H对癌细胞的PDT治疗效果可以根据溶酶体跨膜蛋白的表达水平和肿瘤生长状态进行调节,而对正常细胞没有光毒性。Tang和Gu等[17]首先报道了通过增强粒子内限域微环境的方法来指导合成具有高ROS产量和高荧光量子产率的AIE探针(Cor-AIE)。在腹膜癌小鼠模型中,Cor-AIE产生的大量ROS成功抑制了腹膜瘤的转移和生长,取得了良好的治疗效果,延长了小鼠的寿命。Yin等[7]合成了一种具有AIE特性的噻吩异靛衍生物TⅡ-TPE,将其制备成纳米颗粒后,光热转换效率达到36.2%。在肿瘤小鼠模型中,四个治疗期后,TⅡ-TPE纳米颗粒显著抑制肿瘤生长,表明TⅡ-TPE具有优异的光热转换性能,是一种良好的光热治疗剂。Tang等[18]设计合成了具有PTT效应的AIE活性纳米颗粒NIRb14-PEG,并将其用于小鼠肿瘤的光热治疗。在激光照射下,肿瘤部位温度明显升高,成功地抑制了肿瘤的生长。以上这些AIE材料用于PDT和PTT都取得了良好的治疗效果。

然而,以上报道的光疗例子都是使用的单一光疗(PDT或PTT)手段,这就会导致肿瘤消除不彻底,达不到最佳的治疗效果[19,20]。这是因为肿瘤周围缺氧的微环境严重影响了ROS的生成效率,从而严重抑制了PDT效率。除此之外,一些肿瘤经过PTT处理后,由于残余癌细胞具有耐热性,这些残余癌细胞可能会引起肿瘤复发,使得PTT在肿瘤疾病治疗中受到限制[21,22]。PDT和PTT双模式联合治疗(PDT-PTT)可以克服单模式治疗的缺点并实现增强协同治疗的效果,其原因在于PTT可以通过增加血液流速来提高氧浓度,从而增强PDT效果,同时反向促进PTT中耐热肿瘤的消除[23]。Wu等[24]设计和合成了一种具有AIE特性的有机分子(BODIPY-TPA)。自组装成纳米颗粒后,发射波长为683 nm。BODIPY-TPA纳米颗粒在激光照射下能同时产生ROS和热,通过PDT-PTT效应有效地使癌细胞消融。

与此同时,AIE材料在光学治疗领域还面临着另一个亟需解决的问题与挑战。那就是目前开发的光疗剂的发射波长大多处于可见光(400~700 nm)和近红外一区(NIR-Ⅰ, 700~900 nm)。其发射波长较短,导致在生物体内的组织穿透深度受到限制,从而影响深层组织肿瘤疾病的治疗。相比之下NIR-Ⅱ(1000~1700 nm)的光疗剂具有明显的优势,如图1所示。因为其在增加组织穿透深度的同时提高了成像分辨率,从而为深层生物组织成像和治疗带来了良好的机遇[25]。

NIR-Ⅱ的荧光成像由于具有较少的光子吸收和光子散射、较低的组织自发荧光等优点能够显著提高成像清晰度、穿透深度和信噪比[25,26]。此外,NIR-Ⅱ与短波长光相比显示出较小的光毒性和较高的耐受性[27]。迄今为止,NIR-Ⅱ光疗剂已经广泛用于生物体内的组织成像,如脑血管成像[28]、肿瘤成像[29]和肠道成像[30]等。

基于此,同时具有PDT-PTT效应的NIR-Ⅱ AIE分子能够实现深层组织协同治疗,大大提高肿瘤治疗效果。因此,开发具有双模式协同治疗的NIR-Ⅱ AIE分子在未来癌症治疗领域具有很大的发展前景。

本文总结了NIR-Ⅱ AIE分子在PDT-PTT双模式协同光疗中的研究进展,从分子的构建出发,总结和归纳了用于PDT-PTT双模式协同治疗的NIR-Ⅱ AIE分子的供体-π共轭-受体(D-π-A)和供体-受体-供体(D-A-D)结构特点。

2 近红外二区AIE分子用于双模式协同治疗

NIR-Ⅱ AIE分子由于具有低细胞毒性、高ROS产生能力以及优异的光热转换效率等特点在PDT和PTT治疗方面具有突出的优势[23]。因此,设计和合成同时具有PDT-PTT效应的NIR-Ⅱ AIE分子用于癌症治疗是十分重要的。目前,研究人员提出了以下几种构建NIR-Ⅱ AIE光疗剂的策略,如侧链工程策略[31]、聚合策略[32]、扭曲的分子内电荷转移机制策略[18]、供体(D)-受体(A)结构策略[33]以及延长共轭长度策略[34]等。例如,聚合策略是将含有π-共轭结构单元的小分子通过聚合形成大分子,这种大分子由于具有电子高度离域的共轭骨架,吸收和发射能显著红移。同时由于强的光捕获能力,能有效提高光敏性能[32]。在这些策略中,D-A结构策略以及延长共轭长度策略不仅能有效地将AIE分子的发射波长红移到NIR-Ⅱ区,还能增强ROS的产生能力以及提高光热转换效率[35,36],在PDT-PTT双模式协同治疗中具有突出的优势。因此,本文主要讨论了通过D-A结构和延长共轭长度这两种策略来获得NIR-Ⅱ AIE光疗剂。

这两种策略均存在着一定的优势和不足。如D-A结构策略使AIE分子具有强的分子内电荷转移效应,有利于降低HOMO-LUMO能隙,从而使吸收和发射波长红移[37,38]。随着电子能隙的减小,激发态能量耗散会逐渐倾向于非辐射衰变和系间窜越等过程,这就会导致荧光量子产率降低、ROS产量增加[39]。延长共轭长度策略可以增加耦合分子轨道的数量并加强π离域,导致HOMO-LUMO能隙减小,从而实现吸收和发射红移[37]。

依据以上两种策略,到目前为止,研究人员主要通过D-π-A或D-A-D这两种结构来实现NIR-Ⅱ AIE分子用于PDT-PTT双模式协同治疗[35,40]。D-A-D和D-π-A在有效红移发射波长的同时,还可以确保探针的AIE性能。这两种结构大多选用的是具有扭曲结构的四苯基乙烯(TPE)、三苯胺(TPN)、咔唑、吡咯等作为D,同时这些扭曲的结构单元在分子内也可以作为转子或振子能够有效地避免聚集态下的π-π堆积引起的ACQ效应[41]。此外,还选择了缺电子性能的苯并噻唑、苯并双噻二唑(BBTD)、吡啶、喹啉、吖啶等作为A。双键、噻吩环和咔唑环等π共轭结构引入分子中来结合供体和受体,可以有效延长共轭长度和增强D-A效应。

2.1 D-π-A结构

将D和A基团通过双键、噻吩、咔唑等共轭单元连接起来,就构成了D-π-A结构。并且随着给电子能力和吸电子能力的增强以及共轭的延长,AIE分子的发射波长逐渐红移到NIR-Ⅱ,同时也能显著提高ROS的产率,为PDT-PTT双模式协同治疗提供了保障。在此,将常见的NIR-Ⅱ的D-π-A型AIE小分子荧光探针的分子结构以及光物理性质(激发波长λex、发射波长λem、荧光量子产率Фf、活性氧ROS、光热转换效率PCE)总结于表1中。

目前,噻吩基团已被广泛用于构建NIR-Ⅱ AIE小分子的D-π-A结构中。引入噻吩来结合供体和受体有两种原因,一是它可以有效延长共轭长度;二是能增加电子供体强度,这两者都能使发射波长红移。此外,随着分子中噻吩个数的增加,分子内强D-A相互作用与扩展的π共轭相结合会促进分子内电荷转移,从而不仅能够使发射波长红移到NIR-Ⅱ区,还能显著提高具有细胞毒性的ROS产生能力从而提高PDT效率。Wang等[42]基于D-π-A结构策略,通过引入TPA(D)、噻吩片段(D和π)、双键(π)和季铵盐单元(A)设计合成了一系列新型的两性离子型化合物ITT、BITT、ITB、BITB(图2a),荧光光谱结果表明四种化合物具有典型的AIE性质(图2b)。其中BITT分子内的强D-A作用以及长共轭效应使BITT固态下的荧光发射光谱在818 nm处达到峰值,部分尾部位于NIR-Ⅱ区,如图2c所示。BITT分子在溶液中的发射较弱,聚集体中的发射显著增强。这主要是因为TPN单元的存在使BITT具有更多的转子以及更为扭曲的分子构象,有效阻止了分子间的π-π堆积,使分子具有AIE性质。为了高效地进行生物应用,通过纳米沉淀法制备了水溶性的BITT纳米颗粒,首先,通过使用二氯荧光素(DCFH-DA)作为指示剂来评估BITT的细胞内ROS生成。如图2d所示,用BITT和DCFH-DA孵育的小鼠乳腺癌细胞(4T1)在660 nm激光照射下显示出亮绿色荧光,但在对照实验中未观察到明显荧光。说明在激光的照射下BITT能有效产生ROS。接着研究了BITT纳米颗粒在小鼠体内的光热转换性能,将BITT纳米颗粒瘤内注射到4T1荷瘤裸鼠体内后,将小鼠置于光强为0.3 W/cm2的660 nm激光下照射2 min,肿瘤部位的温度从34.7 ℃上升到52.4 ℃(图2e),光热转换效率达到35.76%。最后评估了BITT纳米颗粒在4T1荷瘤小鼠体内的实际治疗效果,将小鼠随机分为四组,分别进行以下治疗:(1)生理盐水、(2)生理盐水+660 nm激光、(3)BITT纳米颗粒+避光、(4)BITT纳米颗粒+660 nm激光。如图2f-2g所示,“BITT纳米颗粒+660 nm激光”组的肿瘤在观察期内完全消除,表明具有良好生物相容性的D-π-A结构的BITT纳米颗粒通过协同PDT-PTT治疗显示出优异的抗癌效果。

为了进一步研究噻吩结构对分子光学性质的影响,Tang等[44]基于D-π-A策略以及对分子内运动的调控,制备了三种由1,3-双(二氰亚甲基)茚(A)、噻吩(D)和TPA(D)组成的新型NIR-Ⅱ AIE分子TI、TSI、TSSI,其结构如表1所示。在这三个分子中,噻吩数量的增加使TSSI分子中的D-A效应和共轭效应显著增强,TSSI分子表现出更强的NIR-Ⅱ发射。TPA基团的高度扭曲构象不仅可以阻止分子间π-π堆积引起的聚集荧光猝灭,确保分子具有AIE性质(图3a),还可以在聚集状态下增加相对松散的分子间堆积,有助于分子内旋转,从而有利于提高分子在聚集态下的热产生效率。两个丙二腈修饰的茚作为受体,不但具有强吸电子能力,而且碳氮键的强烈拉伸振动有助于聚集态内的分子内运动来保证良好的产热性能。噻吩的引入不仅增强TSSI分子的D-A相互作用、红移发射波长、提高ROS产生效率,还扩大了TPA与大体积电子受体之间的分子内距离,使转子在纳米颗粒内部能有效转动,从而有利于光热转换效率。随后,将合成的三个分子用DSPE-PEG2000包裹成纳米颗粒,如图3b、3c所示,TI、TSI、TSSI这三种纳米颗粒的吸收和发射波长逐渐红移。研究人员选用具有优异光物理性能的TSSI纳米颗粒用于体内PDT-PTT双模式联合治疗以得到最佳的治疗效果。如图3d、3e所示,在660 nm的激光照射下,TSSI纳米颗粒与DCFH-DA共孵育的4T1细胞中产生了明亮的绿色荧光信号,这证明了TSSI纳米颗粒高效的产ROS能力;在激光照射2 min后肿瘤区域的温度从37.3 ℃上升到49.5 ℃,能够有效破坏肿瘤组织,显示了TSSI纳米颗粒优异的光热转换能力。最后,评估了TSSI纳米颗粒的体内治疗性能。如图3f、3g所示,在接种肿瘤体积达到100 mm3时,将24只小鼠随机分为四组,分别进行不同治疗。在治疗过程中,只进行一次注射和照射,实验组在治疗后第15天肿瘤完全消失,有力地证实了D-π-A结构的TSSI纳米颗粒在体内出色的PDT-PTT双模式协同治疗效率。

同年,Tang等[46]基于延长共轭和增强D-A效应相结合的策略,通过引入TPA(D)、吖啶(A)、噻吩(D和π)合成了一系列具有NIR-Ⅱ发射的AIE分子TAM、TSAM、TSSAM,结构如表1所示。荧光图谱结果表明三个分子具有典型的AIE性质(图4a),且三个分子的发射波长部分尾部位于NIR-Ⅱ(图4b)。三个分子中的TPA基团不仅能作为电子供体,还能通过其非平面结构延长分子间的距离来保证聚集体中的强发射。苯环的自由旋转促进了溶液中的非辐射弛豫,使这三个分子具有AIE特性。N-甲基化后,吖啶的吸电子能力显著增强。噻吩作为富电子的杂元环单元参与TSAM、TSSAM,以增加D-A强度和延长π共轭,这两者都能有效红移其发射波长。此外,噻吩的杂原子S还可以促进分子间和分子内的相互作用以防止发射猝灭。随后,他们将具有最强D-A效应和最强分子内运动的TSSAM制备成纳米颗粒,进一步研究了TSSAM纳米颗粒在细胞水平上的ROS产生性能和光热转换效率。如图4d、4e所示,TSSAM纳米颗粒处理的4T1细胞在光照下观察到强烈的绿色荧光,同时通过光热图像观察到激光照射肿瘤区域后,肿瘤部位的温度在2 min内从37.1 ℃上升到57.6 ℃,这些实验结果表明TSSAM纳米颗粒在癌细胞内具有高效的ROS产生能力和光热转换能力。最后评估了在4T1荷瘤小鼠内的PDT-PTT双模式联合治疗效果,如图4f,g所示,单独的激光照射和TSSAM纳米颗粒均不会抑制肿瘤生长,而在激光照射下TSSAM纳米颗粒治疗组显著抑制了肿瘤的生长,并在第三天肿瘤完全消除,通过协同PDT-PTT表现出优异的杀瘤能力。

Wang等[43]基于强D-A效应和共轭体系通过引入三苯胺衍生物(D)、噻吩片段(D和π)、碳碳双键(π)以及吲哚衍生物(A)合成了一系列新型的NIR-Ⅱ AIE分子TTT-1、TTT-2、TTT-3和TTT-4。荧光光谱结果表明TTT-4分子具有较佳的光物理性能(图5a~c)。TTT-4分子由于具有最强的D-A相互作用以及最大的扩展π共轭使得其荧光发射光谱部分尾部位于NIR-Ⅱ区域,在聚集体中同时具有强荧光发射以及高ROS产生效率和优异的光热转换性能。为了更好地研究TTT-4在生物体内的应用,将其制备成纳米颗粒。如图5d所示,在“TTT-4纳米颗粒+660 nm激光”组中观察到绿色荧光,这表明激光照射可以诱导TTT-4纳米颗粒在4T1细胞内产生ROS。此外,活死细胞染色结果显示,“TTT-4纳米颗粒+660 nm激光”组中几乎所有的4T1细胞都被杀死,对照组中的4T1细胞未被杀死,仍显示出绿色荧光,这些实验结果表明PDT-PTT的协同作用可使TTT-4纳米颗粒具有优异的杀癌效果。随后研究了TTT-4纳米颗粒在4T1小鼠体内的光热性能。如图5e所示,在660 nm激光照射3 min后肿瘤区域表面温度从37.3 ℃上升至55 ℃,能有效破坏肿瘤组织,实验结果表明TTT-4纳米颗粒具有高效的光热转换性能。最后,在同一小鼠模型上研究了TTT-4纳米颗粒的体内光疗活性,如图5f所示,对照组小鼠肿瘤体积在研究期间增加,而在实验组“TTT-4纳米颗粒+660 nm激光”中,几乎所有小鼠的实体瘤都被完全消除,并且在治疗过程中所有小鼠的体重都正常增加,如图5g所示,显示出TTT-4纳米颗粒优异的生物相容性以及低毒性。这些实验表明具有D-π-A结构的TTT-4纳米颗粒通过PDT-PTT双模式协同治疗能有效抑制和消除肿瘤。

Zheng等[45]通过电子受体工程策略设计了三种具有不同电子受体的AIE光疗剂TPEDCPy、TPEDCQu、TPEDCAc,如表1所示。首先,在三个分子中引入富电子和π共轭咔唑环将发射扩展到近红外区域并提高荧光量子产率,然后选择TPE和二苯胺(DPA)作为转子来加强分子内激发态运动以及确保分子具有AIE性质;最后,通过电子受体工程策略,将具有较强吸电子能力的吡啶、喹啉、吖啶分别引入TPEDCPy、TPEDCQu、TPEDCAc分子中,使其具有逐渐增强的分子内电荷转移效应和更加剧烈的分子内运动。荧光光谱结果表明TPEDCAc分子具有优异的光学性能(图6a~c)。为了进一步研究TPEDCAc纳米颗粒在激光照射下的体内光疗效果,首先在细胞水平上研究了其ROS生成能力,如图6d所示,通过使用荧光素二乙酸酯(FDA)和碘化丙啶(PI)指示剂进行活/死细胞染色实验。对照组(单独光照和单独TPEDCAc纳米颗粒)观察到强烈的绿色荧光信号,表明TPEDCAc纳米颗粒和激光对癌细胞的杀伤作用可忽略不计。相反,当用660 nm激光照射含有TPEDCAc纳米颗粒的癌细胞时,通过共聚焦成像检测到细胞内绿色信号明显减少,且明亮的红色荧光显著增强,显示出TPEDCAc纳米颗粒对癌细胞高效的杀伤能力。此外,在660 nm激光照射下,指示剂的亮绿色荧光有效证实了细胞内ROS的产生。这些实验结果证实了TPEDCAc纳米颗粒在细胞水平上具有优异的癌细胞杀伤作用。接着进一步评估了TPEDCAc纳米颗粒在活体内的光热转换效果。如图6e所示,将TPEDCAc纳米颗粒皮下注射到MCF-7荷瘤小鼠体内,随后用660 nm的激光照射肿瘤部位5 min,通过光热图像监测到肿瘤部位的温度从34.1 ℃上升到53.8 ℃,能有效杀伤癌细胞,TPEDCAc纳米颗粒在活体内表现出优异的光热转换能力。最后测试了TPEDCAc纳米颗粒在体内的协同治疗效果。将MCF-7荷瘤裸鼠随机分为四组,分别在小鼠体内皮下注射TPEDCPy、TPEDCQu、TPEDCAc纳米颗粒,6 h后用660 nm激光照射各组小鼠的肿瘤区域10 min,如图6f所示,对照组的肿瘤体积在激光照射14 d内显著增加,而TPEDCAc组在PDT-PTT的协同作用下肿瘤生长明显受到抑制。以上实验结果表明具有D-π-A结构的TPEDCAc纳米颗粒通过PDT-PTT双模式协同治疗成功抑制了肿瘤转移。此外,所有实验组的体重下降都可忽略不计,如图6g所示,证明三个分子的毒副作用较低。

2.2 D-A-D结构

通过供电子基团(D)和受电子基团(A)构筑的D-A-D结构是获得NIR-Ⅱ AIE分子最有效的方法之一。因为NIR-Ⅱ发射需要更窄的能隙,而强D-A结构可以缩小能隙使发射波长显著红移。在此,将近年来NIR-Ⅱ 的D-A-D型AIE小分子荧光探针的结构以及光物理性质总结于表2中。

苯并双噻二唑(BBTD)作为一种强受体基团已广泛应用于构筑NIR-Ⅱ AIE小分子荧光探针中。Sun等[47]基于D-A策略设计合成了以BBTD为核心的NIR-Ⅱ AIE荧光探针ZSY-TPE,其结构如表2所示。分子中BBTD与两侧的强供体基团3,4-乙烯二氧噻吩和咔唑组成典型的D-A-D结构。其中,该分子两侧还连有一个经典的AIE单元TPE分子使ZSY-TPE具有较大的扭转空间以阻止分子间的π-π堆积防止聚集诱导猝灭,确保分子具有AIE性质。荧光光谱结果表明ZSY-TPE具有典型的AIE性质和NIR-Ⅱ发射(图7a、7b)。随后用聚乙二醇将ZSY-TPE包裹成水溶性的ZSY-TPE纳米颗粒,首先分析了其在细胞水平上的PDT效应。如图7c所示,用可渗透细胞的指示剂DCFH-DA处理4T1癌细胞,用808 nm激光照射5 min后,在4T1癌细胞内检测到明亮的绿色荧光,这表明ZSY-TPE纳米颗粒在激光照射下能有效产生ROS。接着又研究了ZSY-TPE纳米颗粒在小鼠体内的光热性能。如图7d、7e所示,尾静脉注射ZSY-TPE纳米颗粒到小鼠体内后用808 nm激光照射肿瘤区域5 min,肿瘤表面温度迅速升高到53.5 ℃,这足以消融肿瘤,表明ZSY-TPE纳米颗粒在激光照射下显示出优异的光热转换能力。此外,还研究了ZSY-TPE纳米颗粒在小鼠肿瘤模型中的PDT-PTT协同治疗效果。在4T1肿瘤移植小鼠组中尾静脉注射ZSY-TPE纳米颗粒和磷酸盐缓冲液(PBS),注射24 h后用激光照射肿瘤区域。每2天监测对照组和试验组的肿瘤体积,观察到对照组的肿瘤持续生长16 d,而实验组的小鼠肿瘤体积显著减小(图7f)。此外,在治疗期间小鼠体重保持正常增长(图7g)。这些实验结果表明在激光照射下具有D-A-D结构的ZSY-TPE纳米颗粒优异的体内光疗性能。

为了进一步研究分子结构对光学性能的影响。Ji等[50]设计合成了一种相同A不同D的NIR-Ⅱ AIE活性荧光探针CTBT和DCTBT,结构如表2所示。两个分子都是以BBTD作为受体,CTBT分子中BBTD两侧与噻吩衍生物以及咔唑相连组成典型的D-A-D结构,而DCTBT分子是通过在CTBT骨架两端引入DPN基团得到的,这就使DCTBT分子具有更多的转子、更强的D-A相互作用以及更小的单线态-三线态能隙。为了更好地研究CTBT和DCTBT的光物理性质,使用两亲共聚物DSPE-mPEG2000将两个分子封装成水溶性纳米颗粒。荧光光谱结果表明DCTBT纳米颗粒具有较佳的光物理性能(图8a~c)。为了使DCTBT纳米颗粒能有效地用于体内实验,通过掺杂表皮生长因子靶向肽修饰的两亲性聚合物作为包封基质,将其组装到脂质体中制备成脂质型的DCTBT纳米颗粒(靶点)和非脂质型的DCTBT纳米颗粒(非靶点)。接着评估了脂质型DCTBT纳米颗粒在人胰腺癌细胞(PANC-1)中ROS的生成能力。PANC-1癌细胞分别与脂质型DCTBT纳米颗粒和非脂质型DCTBT纳米颗粒孵育后,用PBS缓冲液洗涤并用808 nm激光照射,两者都在细胞内显示出绿色荧光(图8d),这表明在激光照射下,DCTBT纳米颗粒可以有效地在PANC-1癌细胞中产生ROS。为了验证脂质型DCTBT纳米颗粒的光热治疗潜力,对PANC-1荷瘤小鼠进行体内光热实验。静脉注射脂质型DCTBT纳米小鼠肿瘤区域的温度迅速从39.2 ℃升高到59.6 ℃,能有效杀伤癌细胞,显示出DCTBT纳米颗粒优异的光热转换能力。最后,在皮下肿瘤模型上评估了DCTBT纳米颗粒的光疗效果。将肿瘤体积大致相同的PANC-1荷瘤裸鼠经过不同处理:(1)单独PBS,(2)PBS+808 nm激光,(3)单独脂质型DCTBT纳米颗粒,(4)非脂质型DCTBT纳米颗粒+808 nm激光,如图8f、8g所示,三个对照组(第1、2、3组)的肿瘤体积在治疗期间持续增加,实验组对肿瘤生长的抑制作用优于对照组。此外,脂质型DCTBT纳米颗粒治疗组的肿瘤抑制效果远高于非脂质型DCTBT纳米颗粒治疗组。此外,脂质型DCTBT纳米颗粒治疗组的肿瘤抑制效果远高于非脂质型DCTBT纳米颗粒治疗组。这些实验结果表明了D-A-D结构的DCTBT纳米颗粒具有优异的PDT-PTT双模式协同抗瘤作用。

Lou等[48]基于强D-A策略设计合成了以BBTD作为受体的具有AIE活性的NIR-Ⅱ荧光探针DDTB,分子中BBTD与两侧的强给电子基团TPE和DPN组成典型的D-A-D结构。结构如表2所示。荧光光谱结果表明DDTB分子具有典型的AIE性质和NIR-Ⅱ发射(图9a,b)。TPE和DPN由于结构高度扭曲和分支构象多可以有效抑制DDTB分子间π-π堆积从而防止聚集诱导猝灭,使分子具有AIE性质。由于DDTB不溶于水性介质,因此很难在生物体内应用。通过纳米沉淀法将DDTB封装在聚合物基质中制备成DDTB纳米颗粒来提高水分散性和生物相容性。如图9c、9d、9e所示,DCFH-DA和DDTB纳米颗粒与癌细胞共孵育后,在660 nm激光照射下细胞内出现明显的绿色荧光,同时通过尾静脉注射DDTB纳米颗粒24 h后,用660 nm激光照射肿瘤区域,小鼠肿瘤区域表面温度在5 min左右升高至约60 ℃,能有效杀死癌细胞,以上实验结果表明DDTB纳米颗粒在激光照射下显示出高效的ROS产生能力和光热转换能力。为了更好地评估DDTB纳米颗粒在小鼠体内抗肿瘤效果,将三组荷瘤小鼠接受不同治疗。如图9f所示,对照组中的小鼠肿瘤生长较快,实验组的小鼠肿瘤生长被有效抑制,这表明DDTB纳米颗粒可以有效抑制肿瘤活性。此外,如图9g所示,在治疗过程中,三组小鼠体重变化均正常,证明DDTB纳米颗粒不会对小鼠产生明显的副作用。以上这些实验进一步证实了具有D-A-D结构的DDTB纳米颗粒在活体内出色的光疗效果和显著的生物安全性。

3 结论及展望

综上所述,构建NIR-Ⅱ AIE荧光探针最常采用的方法是D-A结构和延长共轭长度,两种方法主要是通过减小HOMO-LUMO能隙以使发射波长红移。目前研究者开发的NIR-Ⅱ AIE荧光探针大部分是D-π-A和D-A-D结构,在这些分子中通常以富电子的TPN或TPE单元作为供体和转子来增强分子扭曲度以确保分子具有AIE性质,引入富电子的噻吩可以延长分子的共轭长度,使AIE分子的发射波长红移到NIR-Ⅱ,强缺电子的BBTD有利于降低带隙红移吸收和发射波长。本文主要总结了近几年NIR-Ⅱ AIE荧光探针的结构设计策略以及在PDT-PTT双模式协同治疗方面的研究进展。这些研究都表明基于NIR-Ⅱ AIE分子在肿瘤疾病光疗方面表现出优异的治疗效果,非常具有潜在的临床应用价值。尽管用于肿瘤治疗的NIR-Ⅱ AIE小分子取得了很大的进展,但仍存在一些亟待解决的问题与挑战。(1)目前开发的大多数用于PDT-PTT双模式协同治疗的NIR-Ⅱ AIE荧光探针的荧光峰值位于NIR-Ⅰ区域,部分尾部位于NIR-Ⅱ区域,光学工作区域的荧光量子产率非常低。因此迫切需要设计和合成在NIR-Ⅱ区域具有最强发射波长和高荧光量子产率的AIE探针,以进一步提高组织穿透深度,实现深层次的组织疾病治疗。(2)在大多数报道的病例中,实体瘤的高度通透性和滞留效应,会导致NIR-Ⅱ AIE纳米颗粒与非特异性组织或器官结合,可能增加剂量需求,最终可能会对肝、脾、肾功能造成负担。因此,设计具有靶向能力或对肿瘤微环境有响应能力的NIR-Ⅱ AIE荧光探针用于体内PDT-PTT双模式协同治疗具有巨大的临床应用前景。(3)结合其他治疗模式,从双模式协同治疗拓展到多模式协同治疗。如,癌症免疫疗法已经成为一种新兴的治疗技术[51,52],因为它能利用先天免疫系统攻击肿瘤细胞。然而在实践中,癌症免疫疗法的疗效一直受到复杂肿瘤微环境内在免疫抑制性的限制。通过光疗法将肿瘤相关巨噬细胞重新编程为抗肿瘤表型,能克服肿瘤微环境免疫抑制以促进癌症免疫治疗,并且有望进一步提高肿瘤疾病的治疗效果。因此,将光疗与免疫治疗相结合为癌症治疗提供了新的机遇。综上所述,开发具有PDT-PTT双模式协同治疗特点的NIR-Ⅱ AIE荧光探针,将推动癌症光疗学的快速发展并取得新的突破,也将为临床治疗带来新的机遇。

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基金资助

国家自然科学基金项目(21905021)

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