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基于阿霉素纳米共递体系的抗肿瘤联合治疗

包予晗 ,  郭子峰 ,  李金涛 ,  张明祖 ,  何金林 ,  倪沛红

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (8) :1123-1135

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (8) :1123-1135 DOI: 10.7536/PC230114
综述
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基于阿霉素纳米共递体系的抗肿瘤联合治疗

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Combination Antitumor Therapy Based on Codelivery Nanosystems of Doxorubicin

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摘要

肿瘤是当前全球范围内的主要致死病因,而化疗仍是抗肿瘤治疗的重要手段之一。阿霉素(DOX)是一种临床上广泛使用的蒽环类广谱抗肿瘤药物,但是它的治疗效果受到其严重副作用的限制,包括累积性心脏毒性和剂量限制性骨髓抑制。研究人员长期致力于寻找降低DOX毒副作用的方法,而依托于纳米共递体系的抗肿瘤联合治疗策略获得广泛关注。它们能够实现药物在病灶区域的靶向富集和定点释放,通过药物联用降低DOX对正常细胞组织的不良反应,并在一定程度上逆转肿瘤细胞的多药耐药性。本综述将聚焦于近年来基于DOX的纳米共递体系用于抗肿瘤联合治疗策略的构筑,重点介绍DOX联合其他化疗药物、基因药物、气体分子或天然药物进行抗肿瘤治疗的研究进展,并对其面临的挑战和发展趋势进行展望。

Abstract

Tumor has been one of the most common causes of death worldwide, while chemotherapy is still the major tool for antitumor treatment. As a broad-spectrum anthracycline-type antitumor drug, doxorubicin (DOX) has been widely used in different types of tumors in clinical practices. Nevertheless, its serious side effects, including cumulative cardiotoxicity and dose-limiting myelosuppression, present significant challenges to the clinical application. Researchers have long been committed to finding routes to reduce the toxic side effects of DOX, whereas the strategies of combination antitumor therapies based on codelivery nanosystems have received wide attention. They can realize the targeted enrichment and on-demand release of drugs in the lesion area, reducing the adverse reaction of DOX to normal tissues through drug combination and reversing the multi-drug resistance (MDR) of tumor cells to a certain extent. In this review, we focus on the recent progress on the DOX-based combination antitumor therapies together with other chemotherapeutic agents (camptothecin, paclitaxel, cisplatin), genetic drugs (pDNA, siRNA, miRNA), gas molecules (NO, O2, CO, H2S, SO2) or natural medicines (dexrazoxane, berberine, flavonoids). Besides, the current challenges and future trends of DOX-based combination therapies are also prospected.

Contents

1 Introduction

2 Combination therapy of DOX with other chemotherapeutic agents

3 Combination therapy of DOX with genetic drugs

4 Combination therapy of DOX with gas molecules

4.1 DOX in combination with NO

4.2 DOX in combination with O2

4.3 DOX in combination with CO

4.4 DOX in combination with H2S

4.5 DOX in combination with SO2

5 Combination therapy of DOX with natural medicines

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

阿霉素 / 抗肿瘤治疗 / 联合治疗 / 纳米共递体系 / 肿瘤微环境

Key words

doxorubicin / antitumor therapy / combination therapy / codelivery nanosystem / tumor microenvironment

引用本文

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包予晗, 郭子峰, 李金涛, 张明祖, 何金林, 倪沛红. 基于阿霉素纳米共递体系的抗肿瘤联合治疗[J]. 化学进展, 2023, 35(8): 1123-1135 DOI:10.7536/PC230114
Yuhan Bao, Zifeng Guo, Jintao Li, Mingzu Zhang, Jinlin He, Peihong Ni. Combination Antitumor Therapy Based on Codelivery Nanosystems of Doxorubicin[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(8): 1123-1135 DOI:10.7536/PC230114

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1 引言

肿瘤作为一种严重威胁人类健康的疾病,在全球的发病率和死亡率逐年增高,是当前全球范围内主要的致死原因之一[1,2]。在细胞治疗、免疫治疗等新兴方法尚未完全成熟的当下,手术、放射治疗与化学药物治疗(化疗)依旧是目前肿瘤治疗的三种主要手段[3,4]。其中,化疗主要是通过口服、皮下或静脉注射等方式进行抗肿瘤药物的给药,药物经血液循环分布全身并在体内达到一定的血药浓度后产生治疗作用。然而,化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时,对于人体内正常组织细胞的毒副作用也十分明显,而且长期进行化疗容易使肿瘤细胞产生多药耐药性(MDR),对药物产生一定程度耐受的同时甚至可能导致肿瘤的复发和转移,大大降低治疗效果[3,4]。

MDR的产生机制较为复杂,可大致分为细胞机制与非细胞机制[5,6]。细胞机制主要包括药物外排增加、药物摄取减少、凋亡途径缺陷、受损DNA的修复和自噬等,而非细胞机制主要与ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白的过度表达相关。P-糖蛋白(P-gp)是药物外排过程中重要转运蛋白之一,一经发现便得到广泛研究。P-gp在肿瘤细胞膜上过度表达,导致抗肿瘤药物逆浓度梯度外排,细胞内药物浓度降低,同时某一药物的外排也会影响其他化疗药物的治疗效果,使肿瘤细胞产生MDR。研究发现,使用2种或2种以上药物的联合治疗(Combination therapy)逐渐成为肿瘤治疗的一个新趋势,恰当的联合用药可以利用不同机制调节信号通路,恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,逆转肿瘤细胞MDR,在有效减少药物用量的同时降低药物毒副作用,发挥出比单一药物治疗更好的抗肿瘤效果[7]。

阿霉素(Doxorubicin, DOX),也称多柔比星,是一种具有广谱抗肿瘤活性的蒽环类抗生素,于1969年在诱变处理生产柔红霉素的波赛链霉菌(Streptomyces peucetius)时被首次分离得到,目前已成为临床上治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等疾病的常用化疗药物之一[8,9]。据ClinicalTrials网站统计,截至2023年1月,全球共有2457项有关DOX的临床试验并有多个产品(如Adriamycin®、Doxil®、Myocet®等)在不同国家获批上市。DOX是一种橘红色结晶粉末,密度为1.61 g/cm3,熔点为205 ℃,可溶于二甲亚砜、四氢呋喃,不溶于丙酮、苯、氯仿、乙醚,常温常压下能够稳定存在,但需在避光阴凉处储存。DOX的水溶性很低(~1.18 mg/mL),将它转变成盐酸盐形式(DOX·HCl)后可大幅提高其水溶性(50.0 mg/mL)[9]。如图1所示,DOX具有两亲性的化学结构,包含水不溶性阿霉酮单元和水溶性氨基糖单元。

据报道,DOX主要通过两种机制作用于分裂细胞的核酸以达到治疗目的[8,9]:(1)插入DNA链的碱基对之间通过阻断复制和转录过程来抑制快速增殖细胞中的DNA和RNA合成;(2)产生铁介导的自由基以对细胞膜、蛋白质和DNA造成氧化损伤。然而,DOX等蒽环类药物不仅会导致骨髓抑制,还会损伤人体的正常心肌细胞组织,引发剂量累积性心脏毒性,造成心肌的不可逆损伤[10,11]。同时,也有报道指出DOX会造成正常细胞的线粒体功能紊乱,产生大量的活性氧物种(ROS),导致氧化应激、神经炎症和细胞凋亡,最终诱发认知功能障碍[12]。这些毒副作用在很大程度上限制了DOX的临床应用。由于目前尚未找到可以完全替代蒽环类药物的其他化疗药物,研究人员长期以来致力于寻找降低蒽环类药物毒副作用的方法,而近年来纳米技术的飞速发展为解决这些问题提供了有力工具。越来越多的研究表明,将DOX与其他化疗药物、基因药物、气体分子或天然药物等进行联用,能减少药物对正常细胞组织的毒副作用,并能在一定程度上逆转肿瘤细胞的MDR,有望实现“1+1>2”的协同治疗效果[13⇓~15]。通过在共递载体中引入靶向分子和刺激响应性基团,可以提高药物递送系统在肿瘤部位的富集和特定细胞的内化,并对肿瘤部位内源性(pH、乏氧、氧化还原、酶)或外源性(光、热、超声)刺激作出响应,在病灶区域实现药物的快速释放[16⇓⇓⇓~20]。本文将综述近年来DOX与其他化疗药物、基因药物、气体分子及天然药物联合治疗肿瘤的研究进展,并对其发展趋势进行展望。

2 DOX与其他化疗药物联用

单一化疗药物治疗通常只能暂时延缓肿瘤生长,且易使肿瘤产生MDR而降低疗效,由此促进了联合化疗克服MDR的研究。治疗艾滋病的鸡尾酒疗法便是药物联合治疗疾病的成功案例,表明联合使用药物能够有效控制疾病。DOX作为目前最为常用的化疗药物之一,常与其他化疗药物联合使用,能够同时调控肿瘤细胞中的不同信号通路,在有效克服肿瘤 MDR的同时,通过降低单一药物使用剂量减少全身毒性,起到协同治疗效果[21]。

喜树碱(CPT)和紫杉醇(PTX)是最初从植物中提取的天然抗肿瘤药物,也是目前临床上常用的一线化疗药物,并具有不同于DOX的抗肿瘤机制[22⇓⇓~25]。因此,DOX与这两种药物的联用可以同时运用不同机理进行协同治疗。本课题组[26]设计合成了侧链型还原敏感性CPT-葡聚糖前药(Dex-ss-CPT)和酸敏感性DOX-葡聚糖前药(Dex-hyd-DOX)(图2a),有效地改善了CPT和DOX的水溶性,利用两种前药共组装形成的混合纳米胶束能到达协同治疗的效果,在一定程度上抑制了肿瘤细胞的MDR。随后,我们[27]进一步将CPT和DOX分别偶联至生物可降解聚磷酸酯的端基和侧链上,制备出一种pH/还原双重刺激响应前药纳米粒子,同样能够在肿瘤微环境(TME)中同时释放DOX和CPT。这种聚合物前药策略有效提高了药物在血液循环中的稳定性,解决了药物泄漏问题,并能在TME中实现药物的定点控制释放[28,29]。采用相似的策略,Li等[30]利用还原敏感性二硫键分别将DOX和PTX连接至聚乙二醇的末端制得两种聚合物前药,再通过共组装形成混合胶束实现药物的共载及响应性释放。此外,通过调整聚合物链结构控制载药比例,可实现不同比例药物的协同控制释放,进一步提升治疗效果[31]。

顺铂(CDDP),又称顺式二氯二氨合铂,对乳腺癌、鼻咽癌、骨肉瘤等多种肿瘤均有疗效,DOX与顺铂的联合治疗也得到较为广泛的研究。顺铂在肿瘤治疗过程中会诱导生物烷基化反应,对DNA造成损伤,而DOX可作为蒽环类拓扑异构酶Ⅱ(TOP2)抑制剂,在一定程度上阻止DNA的有效修复,从而体现出协同治疗效果[32⇓~34]。然而,两种药物的毒副作用及药代动力学差异仍是实现联合治疗需要克服的重要问题。对此,研究人员提出纳米粒子体系对于改善当前存在的问题具有潜力。Zhang等[35]在水相体系中构建了一种基于天然透明质酸(HA)的交联型纳米凝胶用于共载DOX和顺铂,DOX通过静电吸附作用负载于HA上,而顺铂则可以与HA上的羧基发生配位交联来稳定纳米粒子(图2b)。这种自交联纳米凝胶表现出良好的血液循环稳定性和瘤内富集能力,能将DOX和顺铂同时运送至肿瘤细胞内部并且在胞内弱酸性环境下释放药物。小鼠抑瘤实验显示,相比于空白组和两种游离药物的组合,自交联纳米凝胶表现出更加优异的抑制骨肉瘤增长的性能。Yang等[36]同样采用静电吸附和配位作用将DOX和顺铂与温敏性三嵌段共聚物连接形成纳米凝胶,顺铂在DOX内核周围形成紧密的三维交联网络壳层,使DOX和顺铂能够平行释放,最大限度地发挥二者的协同治疗作用。此外,由于所设计的三嵌段共聚物具有良好的温敏性,将纳米凝胶进行瘤内注射后能够形成宏观水凝胶,进一步提高了DOX和顺铂的瘤内保留时间。

3 DOX与基因药物联用

长期使用DOX导致的MDR和毒副作用限制了药物治疗的进一步发展。随着人们对肿瘤发生的相关生理机制和细胞活动的深入认识,抗肿瘤治疗方法变得更加多元化,并且更具针对性[37]。基因治疗(Gene therapy)是指利用适当载体将外源基因导入肿瘤细胞中,通过沉默调控肿瘤细胞功能的基因和下调相关蛋白的表达达到消除肿瘤组织的目的。但是基因治疗同时具有基因易降解、细胞转染效率低和血液循环时间短等限制因素,所以其应用需要依托于更加高效的纳米载体体系[38⇓⇓⇓⇓⇓~44]。使用单一药物化疗通常只能对肿瘤生长进程中的一条信号通路进行阻断,难以实现持续且完全的抗肿瘤作用。而将化疗与基因治疗用于联合抗肿瘤,利用特殊修饰的纳米载体同时将化疗药物和基因运输至肿瘤病灶部位,能有效抑制肿瘤 MDR、减少药物使用剂量、降低致癌蛋白表达,提高抗癌效果,具有良好发展前景[45]。用于共载化疗药物和基因的纳米体系有多种类型,常见的包括脂质体、纳米粒和聚合物胶束等[38,39],这些纳米载体可通过增强渗透性与滞留(EPR)效应或者主动靶向来增加化疗药物和基因在肿瘤组织的富集,然后在病灶部位选择性释放。

肿瘤细胞相较于正常细胞的一大特点是无法正常进行细胞凋亡,这是由于肿瘤细胞中抑癌基因的表达往往会被抑制或下调,而诱导细胞凋亡需要抑癌基因的表达。p53基因是最先发现的一类重要抑癌基因,对细胞分裂具有减缓或监视的作用,而它的受损或突变与许多肿瘤的发生密切相关,因此利用质粒DNA(pDNA)成为一种经典的基因疗法,该类疗法能纠正人体自身基因结构或功能的紊乱,抑制致病遗传物质的复制,以达到治疗疾病的目的。Zhang等[46]利用酸敏感性腙键将DOX接至聚乙烯亚胺(PEI)上制得PEI-hyd-DOX前药,并加入pGL-3质粒得到PEI-hyd-DOX/pGL-3共载纳米颗粒,研究发现该共载系统能在降低DOX毒性的同时,提高pGL-3的转染效率。Nie等[47]用氧化石墨烯(GO)固定PEI形成GO-PEI骨架,再将DOX通过π-π键堆叠在GO的表面,而带负电荷的p53基因可通过静电作用与带正电荷的PEI链段实现共载,最终得到 DOX/GO-PEI/p53复合物。研究表明该共载体系在酸性条件下释放DOX的速度比中性条件下更快,而且与PEI/DNA纳米颗粒相比具有更低的毒性,并且该复合物能按顺序释放DOX和表达p53。本课题组[48]利用开环聚合、可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合和“点击”化学等多种反应,构建了基于聚磷酸酯的多功能性载体,用于共载DOX和p53(图3a),结果表明载体具有良好的生物相容性,能够起到协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。由于肿瘤细胞表面通常过度表达某些特异性受体,对载体表面进行靶向分子键接将进一步增加抗肿瘤疗效。Chen等[49]设计合成一种酰胺化细胞穿膜肽(aTAT)修饰的壳聚糖/聚赖氨酸接枝共聚物,用于p53和DOX的靶向递送。研究结果表明靶向修饰载体可以有效主动靶向肿瘤部位,增加载体的肿瘤富集,实现高基因转染效率和药物递送,在体内也有较高的抗肿瘤效果。

小干扰RNA(siRNA)通常为一段长度为20~25个核苷酸的双链RNA,能通过阻碍特定基因的翻译或转录抑制其表达。肿瘤的主要特征在于基因突变引发的异常导致的不受控细胞生长,部分基因的过度表达也是肿瘤产生的原因之一[50]。此外,药物外排过程中重要转运蛋白P-gp主要由mdr1基因编码产生,而P-gp的过度表达是肿瘤细胞产生MDR的主要原因。因此,选用特定的siRNA与化疗药物进行联用,通过靶向递送促进化疗与基因治疗的协同作用,下调特定基因或转运蛋白的表达,增加细胞内化疗药物积累,带来更强的细胞杀伤效果[42,51]。Shuai等[52,53]设计合成了一类由两种嵌段共聚物聚乙烯亚胺-聚(ε-己内酯)和叶酸-聚乙二醇-聚谷氨酸组成的复合物胶束,用于疏水性DOX和亲水性BCL-2 siRNA的靶向共递送,在人肝癌细胞Bel-7402和鼠脑胶质瘤C6中都发挥了良好的协同疗效。Yin和Tang等[54,55]也结合疏水作用和静电作用构建了基于改性壳聚糖的多功能复合载体用于共载DOX和siRNA,在细胞和动物实验上都取得良好的协同抗肿瘤效果。Cheng等[56]通过纳米沉淀技术制备mPEG-PCL-g-PDMAEMA胶束用于共递送DOX和Cy5-siRNA(图3b),共聚焦图像显示二者不仅出现在肿瘤细胞质中还存在于细胞核中,证明该胶束有巨大潜力作为高效递送DOX和siRNA的载体。Li等[57]利用PEI和PEG修饰具有较高近红外光热转换效率的二硫化钼纳米片,并共载DOX和siRNA来获得一种兼具化学、基因、光热疗法的多功能纳米共递体系。结果表明该系统具有良好的生物相容性、光响应性和稳定性,在低pH和近红外光触发条件下更快实现药物释放,对耐药肿瘤细胞具有更强的杀伤作用。以上文献报道都需要借助疏水作用和静电作用来共载DOX和siRNA,所涉及的载体合成路线相对复杂。近期,Wang和Yang等[58]开发了一种由酸敏感腙键连接PEG和DOX的前药(PEG-hyd-DOX)与siRNA组成的无载体纳米组装体PEG@D:siRNA。PEG-hyd-DOX前药可以通过π-π堆积和静电作用负载siRNA,形成药物含量较高的无载体纳米组装体(siRNA含量为4.13%,DOX含量为21.67%)。研究结果表明,这种装载siRNA的纳米组装体可以显著增加肿瘤浸润T淋巴细胞并增强干扰素-γ的表达,从而增强DOX前药的免疫原性细胞死亡效应,最终显著增强抗肿瘤免疫反应并有效抑制肿瘤生长。此外,这种纳米组装体的合成路线简便,有望成为一种高效制备共载化疗药物和基因的通用策略。

微小RNA(miRNA)是一种长度为19~24个核苷酸的非编码微小RNA,能通过结合目标信使RNA(mRNA)的互补序列并促使其翻译抑制或降解,进而参与肿瘤细胞动态过程的调控。具有特定序列的miRNA与小分子化疗药物联用能促进肿瘤细胞凋亡和自噬,逆转肿瘤上皮细胞-间充质转化,抑制肿瘤血管生成,下调ABC转运蛋白的表达,进而表现出协同抗肿瘤效果[59]。Gao等[60]制备了一种二硫键交联的两亲性聚氨基酸共聚物,用于共载DOX和miR-34a来协同治疗前列腺癌。该嵌段共聚物结构外侧的聚精氨酸具有优良的细胞内吞和基因压缩能力,疏水性十八烷基链用于负载DOX,而结构中间的pH敏感性聚组氨酸可以在细胞质内发生质子化而有利于药物的释放。结果表明,该复合胶束体系不仅降低了DOX的心脏毒性,还能下调沉默信息调节因子1(SIRT1)的表达,抑制人前列腺癌细胞DU145和PC3的增殖,表现出比单独DOX或miR-34a给药更好的抗肿瘤效果。Torchilin等[61]设计了一种兼具基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和还原双重敏感性前药胶束用于输送DOX和miR-34a。该复合前药胶束主要由三部分组成:MMP-2敏感肽键接的DOX和PEG2k,二硫键键接的miR-34a和磷脂,以及细胞穿透肽TAT修饰的PEG-PE。研究结果显示,该胶束在过表达MMP-2的HT1080细胞中表现出很强的细胞毒性,并能够在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽(GSH)还原条件下释放出miR-34a分子,促进Bcl2、notch1、survivin等致癌基因的下调。Shi等[62]最近报道了一种共载DOX和miR-21i的两亲性含磷树枝状分子胶束用于三阴乳腺癌的联合治疗(图3c),在细胞和动物试验中验证了共载体系的协同疗效。利用天然或仿生细胞膜材料修饰纳米粒子表面,得到的细胞膜包裹纳米粒不仅会保留纳米粒子原有的物化性质,同时还能借助细胞膜表面蛋白质和多糖的功能使其免受免疫系统的攻击,使得修饰后的纳米粒子具有更长的体内循环时间和肿瘤靶向能力[63⇓⇓~66]。Paulmurugan等[67]利用从乳腺癌细胞和血小板中提取的细胞膜构建了一种癌细胞-血小板融合膜囊泡(CPMV),并结合微流控技术负载miRNA(antimiR-10b和antimiR-21)来治疗三阴乳腺癌。研究发现,CPMVs能高效识别它们的源细胞,并避免被巨噬细胞吞噬。经小鼠全身给药后,CPMVs表现出更长的循环时间和位点特异性积累效应,所递送的miRNA能提高三阴乳腺癌对DOX的敏感性,进而提升协同治疗效果。

自杀基因是指能在靶细胞中表达不同来源有毒物质的外源基因片段,将合适的自杀基因靶向递送至肿瘤细胞或周围组织能有效致其死亡[68]。Hajitou等[69]开发了一种外壳含人体腺相关病毒DNA的非致病性噬菌体载体来联合DOX进行抗肿瘤治疗,研究结果表明DOX可以通过破坏核膜的稳定性促进自杀基因在细胞核内的积累,从而改变载体在细胞内的运输。基因除了可以用于肿瘤治疗外,也能被设计成药物递送载体,为开发新型药物递送系统提供了新思路。Yang等[70]首先使用滚环扩增方法由肿瘤细胞相关的TK1 mRNA获得长单链DNA(lsDNA),然后将lsDNA、荧光指示探针HP和DOX自组装为DNA纳米球(图3d),该纳米球可与细胞内mRNA两步反应来释放DOX,并能够有效克服耐药细胞的外排作用,从而提高DOX的治疗效果。Li等[71]利用DNA四面体作为载体来共载DOX和用于免疫治疗的CpG寡核苷酸,形成的纳米颗粒在增强免疫刺激活性和提高抗肿瘤效率方面表现出协同作用。

4 DOX与气体治疗联用

气体治疗(Gas therapy)作为一种新兴的治疗策略,在肿瘤治疗中受到越来越多的重视。许多气体分子,如O2、CO、NO、H2S和SO2,在细胞、组织或有机体的各种生理过程中发挥着重要的调控作用,因此在治疗包括肿瘤在内的多种疾病中表现出巨大的潜力[72⇓⇓⇓⇓~77]。研究表明,适当浓度的生理相关气体分子可有效降低肿瘤细胞的Warburg效应,在不损伤正常细胞的同时抑制肿瘤细胞增殖并加速其凋亡,以达到肿瘤治疗效果。此外,研究发现部分具有生理活性的气体分子可通过不同的作用机理与其他常规肿瘤治疗方法协同作用以提升疗效。多种纳米体系也被设计用于共载DOX和气体分子(或者能够产生气体的供体分子),以实现联合治疗肿瘤。

4.1 DOX联合NO治疗

NO是被发现的第一种气体信号分子,与生物体的大量生理代谢过程相关。内源性NO主要是由生物体中的L-精氨酸在一氧化氮合酶的催化下产生,生理浓度的NO可以调节蛋白激酶信号通路、调控ATP依赖性钾离子通道等。肿瘤细胞膜上的ABC转运蛋白过度表达或功能异常是产生MDR的重要原因之一,例如,P-gp会利用水解ATP释放的能量将疏水性化疗药物从细胞质泵出到细胞外。大量研究表明,一定浓度的NO能通过与亚铁血红素基团结合来下调P-gp表达,减少药物分子外泄,从而有效逆转MDR以提高抗肿瘤效果[76,78]。因此,将NO用于肿瘤治疗的策略之一就是向病灶部位定点释放较高浓度的NO,并利用纳米粒子体系共载化疗药物与各种NO给体[76]实现抗肿瘤联合治疗。Chen等[79]利用具有生物相容性的聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)嵌段共聚物(mPEG-PLGA)共载紫外-可见光响应性 NO 供体N, N'-二仲丁基-N, N'-二亚硝基-1, 4-苯二胺(BNN6)和DOX,获得新型纳米载药系统mPEG-PLGA-BNN6-DOX,并研究其克服肿瘤细胞MDR性能。mPEG-PLGA-BNN6-DOX在生理条件下保持良好稳定性,而在紫外-可见光的刺激下能够释放出NO,产生的气泡进一步破坏纳米颗粒的外壳从而释放DOX。NO通过逆转肿瘤细胞的MDR来增强DOX的化疗作用,大大提高了协同抗肿瘤效率。Yao等[80]提出一种基于温敏性S-亚硝酸硫醇(SNO)的光热响应性NO释放体系用于共载DOX,通过NO诱导线粒体功能障碍,从而阻断ATP的合成,以减少依赖ATP的药物泵出过程,最终提升DOX化疗效果。此外,联合治疗也可以采取前药策略,将NO供体集成于高分子上。Hu等[81]利用缩聚反应构建了一类主链含有N, N'-二亚硝基-对苯二胺(DNP)基元的两亲性三嵌段共聚物PEG-b-PNORM-b-PEG用于共载DOX。在可见光的照射下,DNP基元可以释放出NO来抑制P-gp的活性并逆转肿瘤细胞MDR,与此同时胶束发生解离释放出DOX(图4a),表现出对肿瘤细胞的联合杀伤效应。Dong等[82]将侧链含有SNO基元的聚氨基酸共聚物与聚多巴胺纳米粒子相结合,制备了一种共载NO供体和DOX的近红外/pH双重响应纳米复合物。在近红外光照射下,PDA产生光热效应使得SNO基元释放出NO,从而下调P-gp表达,逆转肿瘤细胞MDR,提升DOX疗效。体内实验显示,DOX和NO联合治疗在耐阿霉素型MCF-7/ADR乳腺癌细胞的小鼠模型中表现出优良的抗肿瘤效果。

4.2 DOX联合O2治疗

乏氧是TME的主要特征之一,本质上是由于局部供氧量与耗氧量的失衡所造成的。由于肿瘤部位的新生血管结构异常,无法调节血液流速,同时持续性的乏氧使得血管分布不均,血管间距超过O2的扩散距离,导致O2的运输存在困难。与此同时,肿瘤细胞的快速增殖消耗大量O2,使得TME持续处于乏氧状态(<5 mmHg)[83]。该特性使肿瘤部位的乏氧诱导因子1α(HIF-1α)上调,导致P-gp的过度表达和MDR的产生[84]。因此,为提升化疗药物递送能力与治疗效果,研究人员提出共载O2供体与DOX靶向递送于肿瘤组织细胞后释放,希望通过增加病灶部位的O2浓度以提升化疗效果。Xiang等[85]设计了一种共载DOX和可产生O2的纳米粒子体系(DOX-CaO2/MnO2),经肿瘤细胞内高表达脂肪酶对表层单硬脂酸甘油酯的破坏,可以暴露对水敏感的内核,释放DOX并由CaO2/MnO2体系产生O2,提升局部O2浓度以下调HIF-1α水平,抑制P-gp表达。进一步促使肿瘤细胞凋亡并释放出已暴露内核的纳米粒子,从而更加完全地释放DOX与O2。游离DOX可通过细胞外基质扩散,而O2则能通过减少细胞外基质胶原沉降来促进药物渗透,二者到达肿瘤深层区域后加速诱导肿瘤细胞凋亡。

光动力疗法(PDT)作为另一常规肿瘤治疗策略,常通过共同递送药物和光敏剂与化疗联合使用。PDT的作用机理是由光敏剂消耗O2,生成具有细胞毒性的单线态氧(1O2)以杀死肿瘤细胞,因此PDT的治疗效果也与肿瘤部位O2含量密切相关。Zhang等[86]设计了一种由全氟碳链(PFC)、光敏剂IR780和亲水性PEG链组成的两亲性分子(F-IR780-PEG)用于共载DOX和O2,所形成的纳米粒子在病灶部位聚集后能够释放出O2,起到下调HIF-1α和降低P-gp表达的作用。同时通过近红外光照射产生的1O2不仅能够杀伤肿瘤细胞,还可以引发IR780断裂释放DOX,实现PDT与化疗的协同抗肿瘤效果(图4b)。然而,这种基于PFC的O2递送过程主要是由浓度梯度所驱动,可控性较差且很难达到高O2浓度。最近,Li等[87]设计了一种集PDT、光热治疗和化疗于一体的光热控制型“氧炸弹”(PSPP-Au980-D)用于乏氧原位胰腺癌的程序化级协同治疗。在PSPP-Au980-D载体的结构中,内核PFC可以携带高浓度的O2(2.25 ± 0.22 mg/g),中间层由可用于PDT的光敏剂酞菁硅和聚苯乙烯组成,而外壳则是由近红外Ⅱ区响应光热试剂金纳米棒、温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺和DOX组成。他们首先利用980 nm激光照射PSPP-Au980-D,其产生的光热会触发O2释放并注入乏氧的TME,同时伴有局部充血和DOX释放;随后再利用680 nm激光进行照射以产生1O2来实现PDT。实验结果表明,这种基于多功能载体的程序化级联治疗策略能够在较低光强和DOX用量的条件下有效抑制乏氧肿瘤的生长。

4.3 DOX联合CO治疗

CO作为一种稳定的自由扩散性气体信号分子,其生理作用与浓度密切相关:低浓度时通过血红素氧合酶-1/CO系统参与肿瘤细胞的生长、血管生成与代谢过程[88];而高浓度时则会与血红蛋白结合产生羧基血红蛋白,进而降低血液的携氧能力,导致组织缺氧。有报道提出,一定浓度的CO可通过加强线粒体呼吸,提升O2消耗,从而产生大量ROS以杀灭肿瘤细胞[89]。因此,适当浓度的CO可有效治疗炎症、肿瘤等疾病。但考虑到CO作为药物使用时会对其他正常组织产生细胞毒性,因此如何定点释放及定量使用CO成为研究的关键[90]。Wang等[91]创新性地提出了一种基于生物正交点击化学的“富集激活”(Enrichment-triggered activation)前药策略,用于实现CO和DOX在目标部位的特异性释放。简单地说,在血液循环过程中参与点击反应的双组分浓度较低,使得二者之间的反应非常慢,相应母体药物的非特异性释放也就非常少;而当靶向分子将双组分反应物富集到目标部位后,由于反应物局部浓度的显著增加使得二者之间的反应速率增加,导致大量母体药物能特异性地在目标部位释放。研究发现,CO可以在有效保护正常细胞的同时提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。Shen等[92]报道了一种基于羰基锰修饰的磁性碳纳米粒子用于负载DOX,利用五羰基溴化锰进行CO的储存与可控释放,实现了近红外响应的CO和DOX联合治疗,显著提升了DOX的药效。Yang等[93]采用近红外响应的介孔碳纳米粒子共载DOX和十二羰基三铁(FeCO),纳米载体吸收近红外光后发热刺激温敏性FeCO释放出CO,进而通过铁死亡通路[94]提高了肿瘤细胞对DOX的敏感性,提升了协同治疗效果。近期,Zheng等[95]构建了一种含有硝基苯醚与3-羟基黄酮(3-HF)衍生物的自组装纳米载体用于包载DOX,该共载体系可在光照下触发3-HF衍生物释放CO并实现DOX的可控释放(图4c),达到联合治疗肿瘤的效果。

4.4 DOX联合H2S治疗

H2S是一种内源性气体信号分子,通常存在于各种哺乳动物组织和细胞中,主要通过胱硫醚-γ裂合酶、胱硫醚-β-合酶和3-巯基丙酮酸硫转移酶来产生,具有抗氧化、消炎、促进血管扩张等多种生理功能[96⇓~98]。与CO和NO类似,低浓度的H2S具有诱导血管舒张、降低血压和抗炎等作用;而高浓度的H2S则会通过抑制线粒体、激活细胞凋亡信号和酸化细胞内环境等多种机制损害细胞的活力,进而导致细胞凋亡[99]。此外,有研究发现H2S具有减少心肌再灌注损伤、促进血管生成和治疗心脏纤维化等作用[100,101],是一种极具潜力的气体心脏保护剂。作为内源性气体,肿瘤部位会产生一定浓度的H2S,但由于含量较低而表现出促癌作用,因此需要向病灶部位输送更多的H2S以达到肿瘤治疗的效果。Fruttero等[102]合成了一系列由DOX和H2S供体组成的小分子前药(H2S-DOXOs),发现它们表现出比单独使用DOX更低的心脏毒性,而对过度表达P-gp的U-2OS骨肉瘤细胞具有更高的杀伤效率。后续,为了进一步增强小分子前药的肿瘤靶向性能,他们[103]将H2S-DOXOs与具有CD44靶向功能的透明质酸钠进行偶联,制得主动靶向型聚合物前药(HA-Lsdox),该前药能够逆转MDR并表现出非常好的协同抗肿瘤能力。Lukesh等[104]设计出一种H2O2响应的H2S/DOX共载体系,通过羰基硫水解释放的H2S用于心脏保护及协同抗肿瘤治疗。Chen等[105]开发了一种肿瘤特异性脂肪酶响应的DOX药物载体,可通过二烯丙基三硫醚与病灶部位的GSH反应释放出H2S(图4d),提升了DOX的治疗效果。此外,肿瘤部位存在的H2S也可以作为刺激响应性抗肿瘤药物运输载体的触发器来参与化疗[106]。

4.5 DOX联合SO2治疗

SO2是传统认知中大气主要污染物之一,会对呼吸系统造成严重损害。而近期研究表明,哺乳动物可以通过天冬氨酸转氨酶的转氨作用在含硫氨基酸的代谢过程中产生SO2,使其成为又一种重要的气体信号分子[107]。低浓度的SO2可以发挥正面的生理调控作用,而高浓度的SO2对细胞有较高毒性,并且与多种疾病的发生密切相关。SO2在生理条件下会发生一系列与自由基相关的氧化还原过程,其中有部分自由基具有较强的氧化性,会引起严重的氧化损伤甚至诱导细胞凋亡,因此SO2近年来在抑制肿瘤生长方面得到了广泛关注[108]。利用TME中GSH浓度高的特点,Chen和Xiao等[109,110]将一种GSH响应性小分子SO2前体药物2, 4-二硝基苯磺酰胺分别键接到PEG化聚(L-谷氨酸)(图4e)或葡聚糖的侧链,制得两亲性聚合物前药,并在水中包载DOX共组装成载药纳米粒子,体外药物释放结果表明,载药纳米粒子能在还原条件下同时释放SO2和DOX。而在肿瘤细胞内原位释放的SO2提升了细胞内的ROS浓度,导致肿瘤细胞的氧化损伤,从而可以与DOX协同杀伤肿瘤细胞。这两种载药纳米粒子分别在MCF-7/ADR小鼠模型与小鼠皮下和转移性黑色素瘤的治疗中显示出高效的联合治疗效果,为对抗肿瘤MDR提供了新的技术。

5 DOX与天然药物联用

如上所述,DOX自身的抗肿瘤作用已得到认可,但剂量累积性心脏毒性限制了它在临床上的广泛应用。因此,寻找合适的心脏保护药物也成为拓展DOX临床应用的一条途径。右雷佐生(Dexrazoxane)作为一种临床获批的心脏毒性保护药物,可在预防蒽环类化疗药物产生心脏毒性的同时保持药物的抗肿瘤活性[111]。然而,由于DOX的心脏毒性具有剂量累积的特性,右雷佐生的治疗介入时间仍然存在争议,且存在一些副作用[112],因此对于DOX等蒽环类化疗药物的心脏保护药物的研究仍在进行。

随着研究的不断深入,天然化合物的心脏保护效果逐渐受到关注。部分植物中含有的天然化合物对于DOX具有增强疗效、降低心脏毒性的作用,与DOX联用可提升其临床应用价值。亚麻籽(Flaxseed)是一种常见的保健食品,其被证明对于DOX引发的心脏毒性与培哚普利(Perindopril)具有相同水平的预防效果[113]。Costantini等[114]研究发现,利用从亚麻籽油中提取出的由阿魏酸(Ferulic Acid)、香草酸(Vanillic acid)以及对羟基苯甲酸组成的酚类物质(PEFSO)与DOX联合使用,可以同时对MCF-7和MDA-B231乳腺癌细胞起到抑制增殖作用,并减少DOX的有效剂量以降低其毒副作用。中药材黄连的主要成分小檗碱(Berberine)自身具有抗肿瘤与心脏保护效果,与DOX联用可对其引发的心脏损伤起到预防作用[115],但是其作用机理尚未明确。目前已有的实验表明小檗碱的心脏保护效果可能涉及多种机理,Su等[115]认为小檗碱可能是通过升高细胞内Ca2+水平,减少线粒体功能障碍以表现心脏保护作用;Xiong等[116]发现小檗碱可通过SIRT1/p66Shc介导的通路保护心肌细胞。Zhang等[117]最近指出低剂量小檗碱通过稳定受DOX影响的Bcl-xL蛋白水平和解离Bcl-xL及Beclin1以恢复心肌细胞线粒体自噬,从而达到心脏保护的效果。

氧化应激(Oxidative stress)是目前所知DOX诱导心脏毒性的主要机理之一[118]。DOX通过活化心脏内三磷酸吡啶核苷酸氧化酶(NADPH oxidase,NOX)产生过量ROS,造成DNA损伤、p53蛋白磷酸化及心肌细胞凋亡,最终造成不同程度的心肌疾病[119]。Karimi等[120]研究发现,木犀草素(Luteolin)、槲皮素(Quercetin)、芍药苷(Paeoniflorin)等天然黄酮类小分子可通过生成稳定自由基并阻止NOX亚基(主要为NOX2、NOX4)聚集,减少ROS的生成,最终有效减弱DOX产生的心脏毒性,从而成为一类较优的“抗氧化剂”参与化疗的辅助治疗。然而,黄酮类药物与DOX联用是否会产生药物之间的相互作用尚未可知。研究人员通过药物代谢酶体外实验检测该类疗法的药代动力学特征,发现药物相互作用的后果取决于酶抑制剂是否可逆,即使用Ⅰ类和Ⅱ类化疗相关的CYP代谢酶产生的药物相互作用不尽相同[121]。同时,当前研究表明黄酮类药物在人体中的生物利用率较低,与投入临床使用尚有一段距离[120]。

6 结论与展望

抗肿瘤联合治疗是近年来广受关注的研究方向,有望克服传统化疗中常见的肿瘤异质性、复杂性、耐药性等问题,在达成协同治疗作用的基础上最大限度地降低对正常组织器官的毒副作用。本文以广谱抗肿瘤药物DOX作为核心,总结其与其他化疗药物、基因药物、气体分子和天然药物的联合抗肿瘤治疗体系。这些联合治疗策略中的不同组分能通过各自的机制清除肿瘤细胞,而且可借助TME的特性设计刺激响应性靶向治疗体系,实现在病灶部位的定点药物释放。

然而,目前的联合治疗策略取得了一定的发展的同时,也面临着许多挑战。(1)除了前文总结的联合治疗策略以外,还有很多其他可选方案。例如DOX与蛋白药物、抗血管治疗药物、免疫治疗药物、光动力治疗试剂等组合[122⇓~124],能够分别靶向原发性肿瘤和转移瘤的药物组合,能够靶向肿瘤组织和循环肿瘤细胞的药物组合等;(2)共载药物载体如何在血液循环中保持较高的稳定性和较少的药物泄漏,而在抵达肿瘤部位后如何能克服致密的细胞外基质和较高的组织间渗透压等障碍高效渗透进入肿瘤组织释放药物[125⇓~127];(3)抗肿瘤联合用药并不是药物的简单叠加,而是需要充分考虑不同药物自身的作用机制、细胞动力学、药物毒性以及给药的联合时序、剂量优化、药物相互作用等问题,进行严密的分析与实验,得到联合用药策略的最优解;(4)随着联合治疗的快速发展,出现了许多功能各异的纳米体系。然而,考虑到生物系统的复杂性和纳米材料的代谢问题,需要发展具有简单结构和较少组分的纳米体系以降低它们在生物体内的不确定性,由此也有利于下一步的临床转化[128]。抗肿瘤联合治疗是一个有广阔应用前景的新兴领域,尽管目前仍然面临许多难点,相信随着肿瘤生物学、纳米技术和靶向药物递送等多学科交叉融合的蓬勃发展,在不久的将来会取得更多突破。

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