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金属组学和金属蛋白质组学技术于生物医药研究的应用

王宇传

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1492-1504

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1492-1504 DOI: 10.7536/PC230301
综述
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金属组学和金属蛋白质组学技术于生物医药研究的应用

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Applications of Metallomics and Metalloproteomics Techniques in Biomedical Research

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摘要

金属是生命过程中必不可少的辅助因子,是许多关键细胞进程中的必需元素。金属组学作为一门新兴的研究领域,旨在了解并揭示基于金属的生命过程的分子机制及金属的生物活性,相关研究在近年来得以蓬勃发展并受到广泛关注。本文详述了金属组学的概念及相关研究技术,重点介绍金属组学的一个重要研究分支——金属蛋白质组学,并对该领域应用于生物医药研究取得的进展进行综述,内容涵盖金属/金属药物在单细胞层面的摄取研究,组织和器官中的金属/金属药物分布研究、及其在细胞内结合靶点蛋白的鉴定及表征,金属蛋白的生物信息学分析等方面。基于以上研究现状,进一步探讨了金属组学技术在生物医药研究中所面临的挑战及发展前景。

Abstract

Metals are recognized as essential cofactors in life processes and are fundamental elements in many key cellular processes. Metallomics, as an emerging research field, aims to understand and reveal the functions of bio-active metals and the molecular mechanisms of metal-based life processes, and the related studies have received growing attention due to its rapid development as a frontier science. In this review, we first introduce the concept of metallomics and the related research technologies, and focuses on an important research branch in this field, metalloproteomics, which aims to recognize the relationships between biometals and cellular proteins in a systematic manner. The development of this field has provided a number of practical research tools. We summarize and highlight the recent applications, major progress and important research findings of metallomics and metalloproteomics in biomedical research, which cover the studies of metals/metallodrugs uptake at the single-cell level, the distributions of metals/metallodrugs in cells, tissues and organs, the identification and characterization of intracellular metal-binding proteins, as well as the bioinformatics analysis of metalloproteins. Based on the current research status, the challenges and prospects of the applications of metallomics techniques in biomedical research are further discussed. Moreover, popularization of the metalloproteomics research would be an innovate and efficient way to obtain a complete understanding of the role of bioactive metals in cells. We believe that the development of new methodologies in metallomics and metalloproteomics, as well as the discovery of novel metal-related biological mechanisms will facilitate, support and expand the research perspectives in biomedicine and clinical research.

Contents

1 Introduction

2 Metallomics and metalloproteomics

2.1 Definition

2.2 Research methods and techniques

3 Applications and progress in biomedical research

3.1 Metals/metallodrugs uptake studies at single cell levels

3.2 Distribution studies of metals/metallodrugs in cells and tissues

3.3 Identification of metallodrug-targeting proteins in cells

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

金属组学 / 金属蛋白质组学 / 金属药物 / 药物靶点蛋白

Key words

metallomics / metalloproteomics / metallodrugs / drug-targeting proteins

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王宇传. 金属组学和金属蛋白质组学技术于生物医药研究的应用[J]. 化学进展, 2023, 35(10): 1492-1504 DOI:10.7536/PC230301
Yuchuan Wang. Applications of Metallomics and Metalloproteomics Techniques in Biomedical Research[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(10): 1492-1504 DOI:10.7536/PC230301

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1 引言

金属在维持细胞和生命个体的正常生理功能方面起着重要作用。例如在包括能量代谢、信号转导和细胞增殖在内的多种重要生化反应中,金属是一些生物酶中不可替代的辅因子[1⇓~3]。金属组学和金属蛋白质组学作为研究生物系统中的金属元素及其相互作用蛋白的新兴学科,为揭示生物活性金属及其配合物的分子机制提供了丰富的研究工具[4,5]。金属组学和金属蛋白质组学作为一种综合性的研究策略,有效地克服了传统方法对金属药物及其潜在分子靶点进行单独表征的局限性,这对于全面理解金属配合物的生物学作用至关重要,为新型金属基药物的设计和开发提供了重要信息[6⇓~8]。

尽管调节过渡金属的动态平衡机制的许多组成部分已经被广泛研究,但金属阳离子本身却没有得到太多的关注,关于金属形态等的重要问题仍待研究。在金属离子作为辅因子被结合到目标金属蛋白之前,如何在细胞内被传递?在蛋白质降解过程中金属离子如何被“循环利用”?有毒重金属或治疗性金属络合物等外来金属离子在生物体内的去向是什么?回答这些问题,需要在细胞器、小泡或胞浆等天然细胞环境的背景下识别和量化金属离子[9,10]。质谱作为一种重要的分析工具,自诞生以来在药物化学、环境科学和生命科学中得到了迅速的发展和广泛的应用。近年来,基于电感耦合等离子体质谱的联用分析技术在金属组学和金属蛋白质组学研究中发挥重要作用[11]。此外,本文还介绍了基于激光剥蚀-电感耦合等离子体质谱和X射线荧光的联用分析技术在金属生物成像方面的发展和应用。

随着分析方法的蓬勃发展,基于金属/金属药物与蛋白亲和力的固定化金属亲和色谱和药物下拉法与其他蛋白质检测分析技术的结合也已成功应用于选择性分离与金属稳态、金属相关疾病和金属细胞毒性有关的细胞蛋白[12,13]。除了在药物无机化学领域成功应用金属蛋白质组学来探讨金属基化合物的分子机制外,金属蛋白质组学还被应用于微生物金属稳态以及与金属相关的疾病过程等临床研究。在这篇文章中,我们重点介绍了金属蛋白质组学在技术和应用层面的主要进展,包括对近年来在金属蛋白质组学研究中发现的主要金属药物的分子靶点和作用模式的重要研究成果,对金基、铂基、钌基、砷基和铋基等药物进行了介绍。

2 金属组学与金属蛋白质组学

2.1 定义

金属组学以生物体系中所有金属和类金属元素为研究对象,是研究金属与生物体和生态系统中的基因、蛋白质、代谢物和其他生物分子之间相互作用和功能联系的学科,最初由Williams于2001年提出金属组(metallome)的概念用来描述生物体内的元素分布模式,Haraguchi于2002年提出金属组学(metallomics)以对生物微量元素研究的各个学科领域进行统合[14⇓⇓~17]。金属蛋白质组学(metalloproteomics)作为金属组学的重要研究分支,其主要研究内容为表征生物体内的金属蛋白质组,是探讨具有金属结合能力的蛋白质的生物功能和全面了解生物活性金属在细胞中所发挥作用的重要途径[18,19]。随着金属组学研究技术的不断成熟,对于快速鉴定和表征金属结合蛋白、分析金属蛋白功能机制以及定义金属元素在生物系统中的分布及用途的相关研究亦取得可观进展[20⇓~22]。此外,金属组学的提出为从系统生物学的角度揭示金属药物的分子机制,包括其生理过程(如细胞分布和生物转化)和分子靶点的研究提供了宝贵的实验工具和实施策略[6,23]。

2.2 研究方法与技术

2.2.1 基于电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma-mass spectrometry, ICP-MS)的金属蛋白检测技术

作为金属蛋白质组学的经典方法之一,基于ICP-MS的分析技术主要通过色谱法对生物样品进行分离,然后使用ICP-MS进行金属分析,LC-MS/MS进行蛋白质分析,之后将金属和蛋白质的分析数据分别整合,发现并描述功能性金属蛋白组(图1A)[24,25]。发展而来的基于ICP-MS的一系列分析方法,如凝胶电泳电感耦合等离子体质谱在线联用(GE-ICP-MS)、高效液相色谱电感耦合等离子体质谱(HPLC-ICP-MS)、毛细管电泳电感耦合等离子体质谱(CE-ICP-MS)和蛋白组分预分与电感耦合等离子体质谱离线联用(fractionation-ICP-MS)技术得到了广泛应用(图1B)。GE-ICP-MS将凝胶电泳和金属特异性检测系统相结合,通过使用T型连接将柱状凝胶系统的洗脱液分成两部分,一部分通过ICP-MS进行金属鉴定,另一部分通过生物质谱分析收集的馏分进行蛋白质鉴定[20]。而近期发展的3D打印GE-ICP-MS能够实现在实验室低成本打印凝胶管、凝胶电泳槽和洗脱室,并且能够调节打印精度,实现高效分离金属蛋白[26]。2-D(WAX-GE)ICP-MS系统能够使样品用一级维度的离子交换色谱WAX柱进行细分,收集的部分随后进行二级维度的凝胶电泳分离,最后用ICP-MS进行检测。二维分离为解决复杂的金属蛋白混合物分离提供了有效的技术路径[27]。HPLC-ICP-MS中的高效液相色谱分离的高特异性与ICP-MS检测的高灵敏度相结合对于金属蛋白的检测具有明显优势[28,29]。CE-ICP-MS的优势在于CE装置所使用的毛细管有较大的表面积-体积比,这使得应用电场所产生的焦耳热能够快速消散,对电泳分离无不利影响,而且CE-ICP-MS分析时间短,分离效率高,能够处理非常少的样品(甚至是单个细胞)[30]。另外,PVP共价涂层覆毛细管可防止蛋白质与毛细管表面相互作用,提高分离效率[31]。

虽然ICP-MS与其他技术联合使用过程中可能会出现一些不可避免的缺点,如1D凝胶柱的低分辨率限制、凝胶电泳过程中蛋白质的损失和同位素干扰导致的测量偏差等,但是不可否认它们的便利之处和改良后的潜力。相关技术在分析细胞内金属与蛋白的结合[26]、预富集蛋白[32]和分析细胞内金属蛋白的金属选择性[33]等方面具有很好的应用范例。目前,基于ICP-MS的金属蛋白检测技术已成功用于鉴定大肠杆菌(Escherichia coli, E. coli)内的Ag结合蛋白[32]、NIH-3T3细胞中的Gd结合蛋白[29]、人类血清和血浆样本中Ru(Ⅲ)药物结合蛋白[34]、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)中的Bi结合蛋白谱[20]及细菌和癌细胞中的纳米银结合蛋白[28,35]等。

2.2.2 金属生物成像技术

X射线荧光显微镜(X-ray fluorescence microscopy, XFM)是一种用于元素分析的显微成像技术。使用XFM开辟的研究领域主要分为两大类——研究健康和疾病中的“天然”金属和微量元素分布,以及将金属和微量元素引入生物体或细胞的分布研究。同步辐射X射线荧光显微镜(synchrotron X-ray fluorescence microscopy, SXRF)是一种用于定量绘制生物体内元素分布图的微量分析技术,是用于亚微米分辨率的全细胞定量元素成像的实用分析技术[36,37]。

激光烧蚀-电感耦合等离子体质谱(laser ablation-inductively coupled plasma-mass spectrometry, LA-ICP-MS)作为一种适用于固体生物样本的元素成像技术,能够以毫米级的横向分辨率对元素分布进行定量空间分辨分析。LA-ICP-MS的主要特点包括低检测限、多元素能力、标准样品制备流程,并且有较高分辨率和传出率[38]。在LA装置中的技术进步可使仪器灵敏度、分析速度和样品吞吐量得以显著提高,达到临床样品高通量分析所需的参数[39]。在目前可用的LA系统中,细胞级别的空间分辨率可以在像素采集率 > 250 pixels/s的情况下实现[38]。在金属生物成像相关方面,LA-ICP-MS主要应用于癌症、单细胞、金属元素吸收与积累和神经成像等方面的研究。

2.2.3 基于亲合力的金属螯合亲和层析技术(immobilized metal affinity chromatography, IMAC)和药物下拉法(drug pull-down assay)

固定化金属亲合色谱IMAC是一种基于具有金属结合能力的蛋白与固定在固体基质材料上的特定金属离子的相互作用的亲和分离方法。通过实验条件的改变,如pH和洗脱液组成,IMAC可以高效地分离金属结合蛋白,以便进一步进行特定的金属蛋白质组表征[40]。IMAC的操作流程包括4个关键步骤:(1) 依据需分离鉴定的金属结合蛋白的性质,选择相对应的固相配体(如IDA和NTA);(2) 将提取出的蛋白样品装柱与固定化金属进行孵育;(3) 使用缓冲液洗涤,除去非目标金属结合蛋白;(4) 改变缓冲液的pH或使用高浓度的咪唑,洗脱得到目标金属结合蛋白(图1C)[41,42]。

虽然IMAC在富集过程中,由于低丰度和疏水性蛋白未被鉴定[41],会导致一些蛋白信息的缺失或获得一些假阳性的蛋白信息。但是,作为最广泛使用的色谱方法之一,通过对树脂和配体材料生产程序的优化,IMAC的性能可得到较大提升[42]。另外,IMAC与蛋白质分析鉴定技术相结合,已经成功用于表征肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae, S. pneumoniae)中Co和Ni以及幽门螺杆菌中Bi的结合蛋白和具体结合肽段、氨基酸选择性和蛋白结合基序等[43,44]。金属结合蛋白和金属结合基序数据库将能够为药物作用的分子机制提供合理的基础,为新型药物开发提供有价值的信息[44]。

与IMAC技术类似,药物下拉法以亲和色谱法为基础,结合猎枪蛋白质组学和生物信息学的应用,用以确定金属抗癌剂的靶向蛋白。金属药物下拉实验通过非竞争性和竞争性两种途径,以明确主要的药物结合靶点蛋白。非竞争性下拉是将生物素/链霉菌素修饰珠暴露在细胞裂解液中;而竞争性下拉是将生物素/链霉菌素修饰珠和金属类抗癌药物共同暴露在细胞裂解液中,此举使药物的选择性结合位点饱和,在此条件下与药物结合的蛋白可能为主要药物靶点蛋白。然后,根据非竞争和竞争性两种实验条件下药物结合蛋白丰度的变化绘制富集图,可初步确定变化最大的可能为药物的主要靶向蛋白(图1D)。之后,通过将药物下拉实验富集分析结果和药物作用下差异表达蛋白实验数据整合,能够进一步准确分析药物的靶点蛋白[13,45]。

2.2.4 单细胞金属研究技术

针对多个细胞的常规分析方法测得的结果通常无法保留细胞的个体差异信息,单细胞分析引起越来越多的关注。然而由于单细胞体积小、对金属等物质积累量低等特点,定量分析单个细胞中的金属或金属蛋白含量相对来说比较复杂。近年来探索更高效、灵敏度更高的单细胞金属分析方法成为研究热点,现就单细胞金属分析常用的两种方法进行介绍。

电感耦合等离子体质谱因其高灵敏度和干扰少等特点被公认地用于获取元素的定量信息。以四极杆质谱仪(ICP-QMS)为例,被分析的样品通常以水溶液或者气溶胶的形式进入等离子体中心,经过离子化后进入质谱仪,按照各离子的质荷比,在四极杆中进行分配,然后进入检测器计算离子数量。

该技术常用于对多细胞内金属元素含量的整体分析,但通过降低细胞悬液浓度、加长质谱仪停留时间或改进进样系统等方法可以达到研究单个细胞的目的。在对单个四膜虫体内的汞含量的追踪实验中证实了该方法的可行性[46]。进样系统采用带有注射器的微注射泵,将样品通过100 μm石英毛细管引入喷雾器,保证实验的可行性。同样地,在对小鼠血液中的AuNP动态检测中也通过改进进样系统达到在较低浓度下分析单细胞中的金属纳米微粒的目的[47]。

然而,由于采用一个特定的金属标签标记细胞不能同时测量不同的目标分子,且ICP-MS不能区分金属信号与来自细胞的其他相关元素,该方法存在一定的局限性。与之相比,流式细胞术(flow cytometry, FCM)正在成为一种更加有效的单细胞研究方法。流式细胞仪由液流系统、光学系统和电子系统组成,液流系统中通过激光扫描单细胞悬液达到了分析单细胞的目的,而电子系统可以把光学系统中接收的信号进一步转化为电子信号,最终反映细胞的相对大小和颗粒复杂程度。

流式细胞术结合ICP-MS和飞行时间质谱(ICP-TOF-MS),可以通过元素光谱分析单细胞的特性[48]。此外,质谱流式细胞技术(mass cytometry)的出现不但继承了传统流式细胞仪高速分析的特点,而且具有质谱检测的高分辨能力,没有自身荧光信号的干扰,可以同时对多种参数进行分析。这些特质使质谱流式细胞技术成为目前可用于高度多路单细胞分析的有吸引力的技术[49]。

2.2.5 生物信息学

随着计算机科学和信息技术的发展,生物信息学也逐渐应用于金属蛋白组学,其为挖掘细胞内的金属蛋白质组提供了一种快捷而简便的思路,弥补了实验工作复杂性和对资源有较高需求的阻碍。目前,许多生物信息学算法已经被用于金属蛋白的分析和预测,大致分为两个方向:一是利用数据库,通过对比未知蛋白与数据库中已经被人工注释和实验证明存在金属结合位点的蛋白质的结构域从而获得该种未知蛋白质的金属结合信息。目前已有多个数据库可供查询蛋白的金属结合位点等信息,如PDB、Uniprot、MetalPDB、Metal-MACiE、dbTEU、Mespeus等数据库[50]。这些数据库的使用为金属蛋白组学的研究提供了重要的信息支持。

另一种方向是通过开发新的生物信息学工具从而实现对未被发现的金属蛋白结合位点的预测。Zincfinder[51]被用于预测锌的结合位点,它不仅可以通过与已有的蛋白质信息进行对比获取已知的金属结合位点,可以分析出一些未知的锌结合位点,并通过同源性建模进行进一步验证。另外,由Frasconi实验室开发的MetalDetector[52]作为第一个能够仅从序列信息开始预测新折叠的金属结合几何形状的服务器,很好地利用了半胱氨酸和组氨酸残基与金属结合的特点推断出结合位点附近肽段的几何结构。除此之外,HemeBIND和SCMHBP 可以被用于预测血红素结合位点,MetSite则利用序列剖面和预测模型中的近似结构信息识别金属结合位点[53]。越来越多的新工具应用于金属蛋白的预测,使金属蛋白组学的研究更加深入。

3 生物医药领域的应用研究进展

3.1 单细胞层面金属/金属药物细胞摄取研究

研究证实,即使是在相同培养环境下的同源细胞,在其大小、生长特性、基因表达水平上也存在差异[54]。单个细胞在结构、组成及代谢等方面存在差异,这种差异带来的影响在组织、器官等的功能上均有所体现。在25种生命必不可少的元素中大多数是金属或者类金属,金属及金属蛋白参与机体许多重要的生理过程。此外,分析单细胞对金属或金属药物的获取有助于促进金属或金属蛋白参与的相关生物过程的探索、推进相关生物药物的研发、帮助金属相关疾病的快速诊断以及细胞异质性的研究等。

长久以来,铋剂药物用来治疗幽门螺杆菌感染引起的胃部疾病在临床上有着重要的应用价值,铋剂药物对幽门螺杆菌的抑制与细菌内关键蛋白功能的破坏有关。Tsang等[55]利用时间分辨ICP-MS技术监测不同处理条件下幽门螺杆菌对铋的吸收情况。单细胞层面的定量及统计分析结果表明,细菌对金属的差异性摄取可能与其所处的细胞周期相关,为幽门螺杆菌对铋剂药物的摄取提供了有价值的生物学见解。另外,铁离子对铋吸收的干扰表明,铋剂药物可以利用病原体中的铁转运途径被细菌摄取。

细胞对金属或金属药物的摄取在不同细胞之间存在差异,在同一个细胞的不同细胞周期也存在差异。Zhou等[56]通过使用双胸腺嘧啶阻滞细胞分裂进程,使细胞周期与时间分辨ICP-MS分析同步,结合流式细胞术检测不同周期两种砷基药物(ATO和ZIO-101)处理下细胞DNA含量,证明了在单个NB4和HL60细胞中,两种砷基药物的摄取具有细胞周期依赖性,提示在白血病治疗以及新型白血病药物的研发中可能需要考虑细胞周期,以精确评估抗癌药物的摄取和细胞毒性。

纳米颗粒(NPs)的滥用会带来一些污染问题。研究发现金属离子还原产生的NPs代表了其中一种污染源,一些单细胞生物可以内化这些金属纳米颗粒从而沿着食物链传播到人体,并引起健康问题。Wu等[48]模拟自然环境中浓度极低的金属NPs,并设置不同大小的金属微粒进行对照,用来培养模式单细胞生物(嗜热四膜虫),并使用高通量质谱流式技术检测四膜虫对金属纳米颗粒AuNPs的摄取。结果表明即使在很低浓度的AuNPs条件下,一些嗜热四膜虫也可以富集AuNPs,这表明即使水源中仅被微量的NPs污染,也存在真正的环境问题。

铅作为一种重金属,其危害虽然正逐步被重视,但由于其在一些生产生活中暂时无法被替代,铅中毒的病例不在少数,据统计约有三分之一的儿童血铅含量高于正常值。而目前化学污染物在高等生物单个细胞中的分布模式尚不清楚,导致治疗效率非常低。Liu等[57]通过收集79名铅中毒患者在用药前、用药后24 h、用药后72 h的血样以及36名健康受试者的血样,采用质谱流式细胞技术对血样中不同时期及不同类型的细胞进行单细胞分析,结果显示血细胞中铅的分布存在异质性,不同状态下的铅的概率分布可以用统一的伽马分布来很好地描述。网织红细胞则比一般的红细胞中铅含量高,并且随着红细胞的老化,铅的含量也在降低,这也为探究铅在人体内的运输途径给予了新的提示。这些发现提高了对人体铅积累和毒性的理解,相关结果为重金属中毒的防治提供研究基础。

在癌症药物的开发中,药物在癌细胞中的摄取和保留是重要的研究参数,量化单个癌细胞中金属基抗癌药物的含量仍然是一个挑战。Fan等[58]通过使用单细胞电感耦合等离子体质谱法(SC-ICP-MS)研究单核(Ir1)和双核(Ir2)铱(Ⅲ)光氧化还原催化剂在细胞内的吸收和保留,可对药物在单个癌细胞中的含量进行快速准确的定量。通过研究Ir1和Ir2在癌细胞内的滞留情况,表明Ir2在HepG2细胞中具有高保留能力,有望有助于克服耐药问题。

3.2 金属/金属药物在细胞和组织中的分布

微量金属失衡,特别是铜、铁和锌的失衡,在几类神经退行性疾病中起着重要作用,包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。SXRF技术可以非破坏性地显示金属离子在脑组织或神经细胞中的分布[59,60],为神经退行性疾病的研究提供了有利工具。如对帕金森病患者黑质标本的SXRF和微X射线吸收近边结构(X-ray absorption near-edge structure,XANES)分析显示,神经黑素颗粒周围的神经胶质细胞中Fe(Ⅲ)∶Fe(Ⅱ)的比率显著增加[61]。在对于帕金森病的研究中,LA-ICP-MS也在金属元素的组织成像方面发挥着重要作用。Matusch等采用LA-ICP-MS对内侧前脑束单侧6-OHDA病变的野生型C57BL6雄性小鼠的大脑半球黑质的11个相邻切片进行了分析,得出了感兴趣区域中的平均金属浓度,包括皮质、黑质和具有各自金属高浓度的特征结构。在受损的黑质中,铁、铜和锰的平均浓度分别显著增加了21%、17%和20%,而锌保持不变(-1%)[62]。

在金属药物研究领域,LA-ICP-MS成功用于研究金属和金属药物在肿瘤组织[63]、肿瘤球体及单细胞[64]中的分布,为金属药物的组织穿透深度、不良副作用及其在细胞层面的累积提供科学数据。由于顺铂的肾脏毒性和肾脏复杂的组织学结构,LA-ICP-MS被广泛用于研究顺铂在肾脏中的累积情况。一项基于LA-ICP-MS的研究表明,铂在肾皮质小管上皮细胞水平上的积累可能是顺铂治疗后产生多灶性肾损伤的原因[65]。

由于肿瘤组织的复杂性和异质性,LA-ICP-MS也被用于研究金属药物在肿瘤微环境中不同部位的积累,观察到对应于肿瘤组织学特征的元素异质性分布[66]。金属药物的富集主要存在于疏松软组织和肿瘤样品的外周或边缘,而对应于更深细胞层的肿瘤样品的固相部分则观察到较低的金属含量[63]。在另一项研究中,通过LA-ICP-MS评估了基于钌和锇的结构相同的有机金属抗癌候选药物在治疗小鼠的器官和肿瘤中的摄取和空间分布,结果显示金属含量最高的是肝脏,其次是肾脏、肺和肿瘤组织。两种金属药物表现出不同的组织空间分布,锇化合物主要积累在器官边缘,钌化合物则渗透到更深的器官和肿瘤组织中(图2)[67]。相关方法在金属药物研究中的应用潜力仍有待开发。

空间金属组学可以提供元素的二维或三维原位和迁移分布,在探明金属在细胞和组织中的分布中具有巨大的潜力。Xie等[68]利用SRXRF和MALDI-MSI技术,对硒元素在硒超富集植物堇叶碎米荠(Cardamine violifolia)种子中的原位2D/3D分布和形态进行了可视化研究。研究报道了散装种子中的硒含量,主要为硒代半胱氨酸SeCys和硒代甲硫氨酸SeMet。进一步对单个种子的原位研究发现甲基化硒主要分布在外胚层。此项研究加深了对堇叶碎米荠种子等敏感生殖组织中硒耐受和超积累机制的认识。

3.3 金属药物靶点蛋白鉴定

3.3.1 基于Au、Pt、As的抗肿瘤金属药物

传统上,(金属)药物的作用模式通常是根据积累的经验数据进行评价,涉及对单个假定的药物靶向蛋白或其他生物分子的大量体外研究。鉴于生物系统固有的复杂性,这种以目标为导向的研究不能提供细胞应对(金属)药物的系统性评价。金属组学为揭示金属药物的分子机制提供了宝贵的工具,包括药物的细胞分布和生物转化等生理过程,以及系统生物学视角下的分子靶点[5,69,70]。以下对近期在金属药物靶点研究方面取得的重要进展进行介绍。

金基药物金诺芬被用于关节炎的临床治疗。由于金配合物的抗增殖特性,近年来对其作为抗癌药物的治疗应用有广泛研究。借助可发生点击反应的光亲和探针和蛋白质组学分析,Zou等[71]鉴定出钳形化合物[AuIII(C^N^C)(NHC)]OTf 的多分子靶点蛋白,包括线粒体热休克蛋白60(HSP60)、波形蛋白(VIM)、核苷二磷酸激酶A(NDKA)、核仁磷酸蛋白(NMP)、核酸酶敏感元件结合蛋白(YB-1)和过氧化物还原酶1(PRDX1)等。随后,对金化合物与靶点蛋白的特异性结合是否会干扰癌细胞中各蛋白质的功能进行了实验研究。蛋白质组数据的生物信息学分析表明,[AuIII(C^N^C)(NHC)]OTf处理的HeLa细胞中,真核起始因子2(eIF2)信号通路主要受到调节。正常情况下,VIM、NMP和YB-1可抑制eIF2α激酶,导致eIF2α去磷酸化,确保蛋白质的正常合成[72]。[AuIII(C^N^C)(NHC)]OTf处理引起VIM降解、NMP寡聚体破坏和YB-1下调,导致eIF2α的抑制,使蛋白质合成减少,从而抑制癌细胞增殖[73]。鉴定得到的癌细胞中几种靶点蛋白的活性失调能够单独或协同地引发金化合物的下游抗癌机制,包括抑制表皮生长因子受体(EGFR)、诱导肿瘤抑制因子p53的产生和激活细胞凋亡中的凋亡半胱天冬酶[71]。该研究鉴定得到的以上靶点蛋白均为潜在的抗肿瘤靶点蛋白,表明钳型金(Ⅲ) NHC配合物有望开发为多靶点的、具有潜在低耐药性的抗癌药物。

铂基药物是癌症化疗的重要组成部分,代表了无机化学药物领域的贡献。在近期的一项研究工作中,在前期蛋白质组学靶点鉴定的基础上,通过细胞热转移试验(cellular thermal shift assay, CETSA)及系列体内体外实验,Wan等[74]确定波形蛋白VIM为钳形Pt(Ⅱ) NHC化合物[PtII(C^N^C)(NHC2Bu)]PF6 的细胞内靶点蛋白。VIM是间充质癌细胞的关键细胞骨架成分,通常具有肿瘤启动和代谢特性。VIM表达增强细胞运动性和侵袭性,促使癌细胞通过血流或淋巴系统从原发肿瘤扩散到远处器官,导致转移级联反应[75]。[PtII(C^N^C)(NHC2Bu)]PF6表现出较高的抗癌活性,与VIM的高亲和力结合能够破坏其细胞骨架,有效地抑制肿瘤发生和转移[74]。

三氧化二砷(ATO)是一种有效的化疗药物,可单独使用或联合治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),同时对其他血液恶性肿瘤和其他实体肿瘤也显示出疗效。砷的毒性可能归因于砷与蛋白质的相互作用,导致目标蛋白质的构象和功能的改变。更深入地了解砷结合蛋白组对于评估和发展以砷为基础的治疗方法具有重要意义。Hu等[76]通过开发新型有机砷探针AS-AC 将金属蛋白质组学与定量蛋白质组学相结合,在人APL细胞系NB4中鉴定出37个砷结合蛋白和250个砷调控蛋白。对鉴定得到的砷基药物相关蛋白及其PPI网络的生物信息学分析表明,ATO会破坏多种生理过程,特别是伴侣蛋白相关的蛋白质折叠和细胞对应激的反应,且发现热休克蛋白60(Hsp60)是ATO的重要靶点。ATO与Hsp60结合,导致Hsp60的再折叠能力的丧失,且ATO与Hsp60的结合破坏了Hsp60-p53和Hsp60-survivin复合物的形成,导致p53和survivin的降解。

然而由于ATO的毒性及其临床施用剂量限制了它在非APL癌症治疗中的应用。与无机砷相比,一些新的砷化合物具有更好的抗肿瘤活性和更低的毒性。有机砷药物Darinaparsin (ZIO-101)在体外和体内对多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤表现出更好的抗癌性能。Xu等[77]采用GE-ICP-MS技术,在ZIO-101处理的NB4细胞和HL60细胞的细胞核中,鉴定出组蛋白H3.3为砷结合蛋白;且ATO处理的细胞蛋白组分析未见砷与该靶点蛋白的结合。组蛋白H3.3和核小体与活跃转录密切相关[78],ZIO-101与组蛋白H3.3的结合以及随后细胞中核小体的不稳定可能显著影响转录调控。在NB4细胞基因组中,筛选出53个与组蛋白H3.3高度相关的基因,检测药物处理后基因表达水平的动态变化,结果表明ZIO-101处理诱导NB4细胞的转录因子和调控因子的激活具有时间依赖性。蛋白互作网络PPI分析表明,组蛋白H3.3与组蛋白脱乙酰酶1(HDAC1)密切相关,抑制HDACs可以增加组蛋白的乙酰化水平,导致编码细胞周期蛋白依赖的激酶抑制因子1A(CDKN1A)的上调,进而刺激TNF家族相关基因过表达,引发TRAIL诱导的细胞凋亡,抑制肿瘤生长[77]。以上两项研究从金属蛋白质组学的角度为出发点探讨了砷基药物的作用机制,对砷基抗癌药物的合理设计和应用提供研究基础和理论指导。

无机砷纳米药物也在抑癌抗癌方面发挥出巨大的潜力。砷烯是一种由砷组成的二维单元素层状纳米片,由于其优异的光学和电子特性,最近成为一种很有前途的新型二维材料,可用于生物医学应用。Wang等[79]合成了新型二维砷烯纳米片,证明该材料可有效抑制NB4早幼粒细胞白血病细胞,诱导凋亡,而对正常细胞没有毒性。质谱研究表明,砷烯在NB4细胞中主要与细胞核中核苷酸结合蛋白结合。无标记蛋白质组分析表明,砷烯通过下调DNA聚合酶POLE、POLD1、POLD2和POLD3影响核DNA复制、核苷酸切除修复和嘌呤代谢通路,并显著降低TXNL1核蛋白的表达,可能会破坏细胞内的氧化还原稳态。在另一项研究中,Wang等[80]通过多组学方法分析了砷烯在体内和体外的作用机制。从肿瘤微环境中的单细胞转录组水平得知,砷烯通过募集高比例的抗肿瘤免疫细胞,具有高效的免疫调节能力。进一步分析阐明,在肿瘤微环境中,砷烯不仅能有效抑制肿瘤细胞内的DNA复制和TCA循环,还能激活抗原呈递过程和T细胞受体通路,从而调节抗癌过程。在细胞水平上,采用蛋白质组学分析显示砷烯特异性抑制硫氧还蛋白TXNL1以破坏氧化还原平衡。超载的活性氧进一步触发内质网应激反应,导致抗原呈递过程的激活,以诱导后续效应肿瘤-特异性CD8+ T细胞免疫应答。以上两项研究运用了单细胞转录组学工具和蛋白质组学方法,揭示了新型砷纳米药物的作用模式和靶点蛋白,引导了对砷基药物免疫调控功能的发现。这些工作表明,在蛋白质组学的基础上联合单细胞转录组学工具可以阐明肿瘤微环境模式与治疗效果之间的关系。

3.3.2 基于Ru和Ir的药物靶点蛋白鉴定

钌化合物被认为是较有前景的铂化合物替代药物,因其毒性较小,对肿瘤具有更强的选择性。钌化合物的抗肿瘤作用方式与常用的其他化疗药物有很大不同,近期几项研究利用药物下拉法鉴定出多种与癌症有关的钌化合物的细胞内靶点蛋白[13,45,81]。

Meier等的一项近期研究确定网蛋白(Plectin)为钌化合物普列斯汀(Plecstatin)的靶点蛋白[45]。网蛋白是一种支架蛋白,是调节角蛋白和微管蛋白网络的重要细胞连接蛋白[82],对非有丝分裂微管的组织有显著影响。非有丝分裂微管为药物靶点,其被网蛋白靶向剂干扰会影响癌细胞的运动,这可能是一种很有前景的抗癌策略[45]。网蛋白靶向使非有丝分裂微管网络重组成一个紧密弯曲的膜下网络,包围细胞核,导致G0/ G1期阻滞。在几种癌症类型中,网蛋白缺失会下调Src/RhoA/CDC42信号传导,抑制胰腺癌[83]、膀胱癌[84]和结肠癌[85]细胞的迁移和侵袭,即药物靶向网蛋白导致癌细胞的运动性和侵袭性降低。在另一项研究工作中,Neuditschko等[81]鉴定出核糖体蛋白RPL10、RPL24和转录因子GTF2是临床候选抗肿瘤金属钌试剂BOLD-100/KP1339的靶点蛋白。通过利用BOLD-100和人血清白蛋白之间自然形成的加合物作为固定策略,进而进行细胞内靶点蛋白谱分析实验。BOLD-100与核糖体蛋白的直接相互作用伴随着内质网应激诱导和癌细胞中内质网分子伴侣蛋白GRP78的下调。对钌化合物的药物靶点蛋白鉴定将有助于阐明金属药物的作用机制,为其在生物医学的应用奠定理论基础。

免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)是一种独特的细胞死亡反应模式,通过诱导损伤相关分子模式(DAMP)信号,如钙网蛋白(CRT)表面暴露、ATP释放和HMGB1的分泌[86],可激发持久的抗肿瘤免疫。具有抗肿瘤免疫功能的化疗药物有很好的临床价值:它们对快速生长的癌细胞具有细胞毒性,从而产生“第一次打击”,而宿主免疫系统则产生“第二次打击”,以激发肿瘤特异性免疫反应。鉴于持续诱导的内质网应激是ICD的一个关键特征,Xiong等[87]研究了一系列环金属化的铱(Ⅲ)化合物,并成功地揭示了一个含有双-N-杂环卡宾(bisNHC)配体的ER靶向铱(Ⅲ)化合物的ICD活性。该化合物能够诱导ICD的所有特征,并在小鼠模型中显示出类似于奥沙利铂的疫苗效果。随后的靶标分析和验证实验明确了结合免疫球蛋白(BiP)的参与,这是一种调控内质网平衡的关键蛋白质,与肿瘤的ICD抵抗能力密切相关。进一步研究表明,该环金属化铱(Ⅲ)化合物有效破坏了BiP的细胞内稳定性,并证明了BiP蛋白在诱导抗肿瘤免疫方面的重要作用[87]。此项工作通过化学生物学方法获得ICD诱导药物的直接靶标信息,为新型ICD诱导剂的设计奠定基础。

金属蛋白质组学技术也为金属铱抗肿瘤化合物靶点蛋白的分析提供了重要依据。通过无标记定量蛋白质组学对具有抗癌活性的氢化铱(Ⅲ)配合物2-N3的作用机制分析表明,2-N3激活了细胞外基质-受体相互作用途径,增加层粘连蛋白LAMC1和LAMB2的表达来激活ECM-受体相互作用通路,影响细胞DNA转录、翻译后糖基修饰和氧化还原动态平衡。2-N3损伤线粒体和细胞核中的几种关键蛋白质和酶,导致细胞过程的紊乱[88]。在另一项研究中,对线粒体靶向铱(Ⅲ)化合物IrFN的蛋白质组学机制研究表明,血红素加氧酶1(HMOX1)介导的铁死亡过程被IrFN激活,并通过mRNA转录定量、体外HMOX1过表达、RNAi介导的敲除实验证实,IrFN激活了HMOX1过表达[89]。此外,近期一项对含有Py-RSL配体的铱化合物的差异蛋白质组学分析表明,化合物显著抑制一系列ErbB信号通路相关蛋白,抑制真核翻译起始因子2A(EIF2A)蛋白的表达,并促进细胞铁死亡,发挥其抗肿瘤活性[90]。

3.3.3 金属抗菌剂靶点蛋白鉴定

金属离子由于其固有的广谱抗菌特性和较少的耐药性,被用作抗菌剂已有悠久历史。作为有潜力解决抗菌素耐药性危机的替代品,金属基化合物的抗菌特性及机制的研究得到广泛关注[91,92]。金属蛋白在生物系统中发挥的关键作用和对微生物金属蛋白质组知识的相对缺乏激发了人们对能够表征细菌中金属-蛋白质相互作用的分析技术的兴趣,并以期通过相关研究方法揭示金属抗菌剂在病原菌中的主要靶点蛋白及其作用机制。

金属螯合亲和层析技术利用蛋白质表面的氨基酸残基与固相载体上的金属离子之间的相互作用进行蛋白的亲和纯化,具有配基简单、吸附量大、分离条件温和、通用性强等特点,是分离生物体内各类金属蛋白最有效的技术之一[93]。IMAC与基于凝胶电泳的蛋白质组学技术联用,被成功用于富集和鉴定包括HspA、HspB、NapA、TsaA、EF-Tu在内的七种铋在幽门螺杆菌中的结合蛋白[94]。进一步地,通过Bi-IMAC与高通量液质联用技术,成功鉴定出对应于幽门螺杆菌中166种蛋白的300多个铋结合肽段。对鉴定出的肽段进行生物信息学分析,表明Bi对幽门螺杆菌内含有Cys和His的肽段具有很高选择性,获得的蛋白组数据有助于对铋剂的抗菌机制进行深入理解[44]。利用Fe竞争性Ga-IMAC技术,成功鉴定出铜绿假单胞菌中RNA聚合酶的两个亚基RpoB和RpoC为硝酸镓的主要结合蛋白。并通过生化实验证实镓抗菌剂可通过与该靶点蛋白结合,致使RNA聚合酶介导的细菌转录功能受到抑制[95]。

准确识别细胞中的金属结合蛋白是全面阐释蛋白功能的关键步骤,但这对分析化学和金属蛋白质组学来说仍是一项挑战。近年来发展的高分离分辨率的凝胶电泳与ICP-MS进行在线联用技术(GE-ICP-MS)[20,26],可实现在复杂的生物样品中对金属离子与其结合蛋白进行匹配,并可根据待分析金属蛋白的类型及特性进行变性或非变性的凝胶电泳柱制备[33]。Hu等采用GE-ICP-MS系统,成功实现对铋剂药物在幽门螺杆菌中的结合蛋白谱的表征,通过基于金属的分析方法观测到铋剂与幽门螺杆菌蛋白组存在相互作用[20],以金属组学视角明确铋剂作用于幽门螺杆菌多个靶点蛋白的抗菌作用机制[96](图3)。这种研究策略将金属组学与蛋白质组学结合起来,可以对金属以及与其相关的细胞内蛋白进行全蛋白质组层面的分析,对于高通量组学研究具有重要意义。

通过增加第二个维度来改进该技术的蛋白分离系统,即采用液相色谱对蛋白样品进行预分,可提高该技术对于金属蛋白检测的分辨率,并可同时获取金属蛋白的分子量、pI以及蛋白结合金属含量的信息。Wang等采用改进的LC-GE-ICP-MS系统,成功鉴定出大肠杆菌及金黄葡萄球菌中的银离子结合蛋白各30余种,进而明确银离子的抗菌机制[21,32]。银离子通过对致病菌中关键蛋白质或酶的靶向结合,破坏重要的生化代谢途径,从而发挥其杀菌活性。

鉴于在蛋白层面对金属抗菌剂抗菌机制的阐释可以转化为临床抗菌方法的原则,抗生素与银离子或其他金属化合物或金属纳米材料(例如胶体枸橼酸铋[97]或金诺芬[98])的联用组合可以作为抑制细菌抗生素选择效应的前景策略,从而防止原发性抗生素耐药性的发生和延长常规抗生素的使用寿命,以缓解当前的抗生素耐药危机。

4 结论和展望

组学技术的融合已经开始为我们提供对微生物、微生物群落、复杂生物体和生态系统的系统观,即所有已知的生命系统都需要利用金属独特的化学和物理特性来维持生命活动及动态平衡[19]。虽然上述金属组学和金属蛋白质组学策略已在全球范围内对多种生物体的活性金属及金属结合蛋白进行表征,但其分析检测分辨率仍需改进。此外,研究者们提出可以利用其他类型的信息来发现蛋白质组中新的金属蛋白类别,例如蛋白质协同进化信号,以解决在寻找具有新的金属结合序列和结构模式的蛋白方面受到限制的问题[50]。同时,即使是在相同培养环境下,不同细胞对于金属或金属药物的摄取也会有所差异,分析这些差异时应注意在生物样品提取后金属损失、富集或交换的程度,这有助于理解单个细胞在动态变化过程中的生物化学问题,以及目前的分析方法对特定蛋白质产生偏向的程度。此外,科研工作者们应在药物作用机制和可靠的药物靶点的鉴定和开发方面做出更多的努力,以全面了解金属药物的生物反应。金属组学与化学生物学和其他组学方法相结合,使更多的金属化合物的分子靶标得以系统地评估,将极大促进对金属药物与复杂生物蛋白质组之间功能联系的深入了解,使金属药物的功能、毒性和耐药机制能够在分子水平上得以阐明。结合临床数据,这些知识将促进更有效的高治疗指数和低毒性的金属药物的设计开发。未来金属组学技术在生物研究中的应用还会持续扩大对金属在微生物生理学、生态学和人类疾病方面的理解。总之,我们深信金属组学和金属蛋白质组学领域在未来将继续蓬勃发展,并提供更多工具来推动人类对金属生物学和相关疾病的认识。

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