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hgcA/B基因介导的汞甲基化分子机制及其应用

褚博伟 ,  郭瑛瑛 ,  胡立刚 ,  刘艳伟 ,  阴永光 ,  蔡勇

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1438-1449

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1438-1449 DOI: 10.7536/PC230302
综述
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hgcA/B基因介导的汞甲基化分子机制及其应用

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Mechanism of hgcA/B Mediated Mercury Methylation and Application as Biomarkers

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摘要

作为一种强神经毒性物质,环境中的甲基汞(MeHg)主要由产甲烷菌、硫酸盐还原菌、铁还原菌等厌氧微生物产生,可通过水生食物链积累并作用于人体。汞甲基化基因hgcA/B明确以后,不仅扩大了可探知的汞甲基化微生物范围,也为汞甲基化生物分子机制的探索提供了新的方向。本文1) 概述了hgcA/B及其表达产物HgcA、HgcB的预测结构和生物体内的汞甲基化分子机制,2) 讨论了基于hgcA/B的环境汞甲基化研究进展,3) 总结了现有hgcA/B研究存在的不足,4) 对汞甲基化基因领域的研究方向进行了展望。

Abstract

As a potent neurotoxin, methylmercury (MeHg) in the environment is primarily synthesized by anaerobic microorganisms such as methanogens, sulfate-reducing bacteria, and iron-reducing bacteria, which can bioaccumulate through aquatic trophic levels and affect human health. The identification of mercury methylation gene pair, i.e., hgcA and hgcB, not only broadens our understanding of potential mercury methylators but also opens up new avenues for investigating the molecular mechanism of biological mercury methylation. In this review, we outline the predicted structures of hgcA and hgcB genes and their expressed proteins HgcA and HgcB as well as their molecular role in mediating mercury methylation, discuss recent advances in environmental mercury methylation studies using hgcA and hgcB as biomarkers, summarize current limitations and challenges in hgcA and hgcB research, and prospect the research direction of mercury methylation gene field.

Contents

1 Introduction

2 Discovery of mercury methylation gene hgcA/hgcB and its functional validation

3 Predicted structures of HgcA and HgcB

4 Biological mercury methylation processes involving HgcAB

5 Progress of hgcA/B-based environmental mercury methylation study

5.1 hgcA and hgcB can be used to identify new mercury methylation organisms and processes

5.2 Methylation of mercury in other media

5.3 the molecular biology techniques commonly used in The study of mercury methylation mediated by hgcA/B

5.4 The application of hgcA/B in ecological risk assessment

6 Limitations of current mercury methylation gene research

6.1 Lack of detailed molecular structures of HgcA and HgcB

6.2 Identification of HgcA and HgcB-interacting proteins

6.3 the relationship between The mercury methylation process mediated by hgcA/B and other metabolic pathways is not clear

7 Conclusion and perspectives

Graphical abstract

关键词

甲基汞 / 汞甲基化基因 / 生物汞甲基化 / 甲基钴胺素 / hgcA

Key words

methylmercury / mercury methylation gene pair / biological mercury methylation / methylcobalamin / hgcA

引用本文

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褚博伟, 郭瑛瑛, 胡立刚, 刘艳伟, 阴永光, 蔡勇. hgcA/B基因介导的汞甲基化分子机制及其应用[J]. 化学进展, 2023, 35(10): 1438-1449 DOI:10.7536/PC230302
Bowei Chu, Yingying Guo, Ligang Hu, Yanwei Liu, Yongguang Yin, Yong Cai. Mechanism of hgcA/B Mediated Mercury Methylation and Application as Biomarkers[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(10): 1438-1449 DOI:10.7536/PC230302

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1 引言

汞(Hg)是一种公认的全球持久性有毒污染物[1],以无机汞(Hg(Ⅱ)、Hg(0))、有机汞(如甲基汞(MeHg)、乙基汞(EtHg))等形态存在于环境中。汞的不同赋存形态具有不同的生态和毒理学效应[2,3]。其中甲基汞作为一种强神经毒性物质[4],可生物富集并沿食物链生物放大[5]。1956年爆发的日本水俣病就是由甲基汞中毒引起的大规模公害事件[6]。2013年,联合国环境规划署主持通过了《关于汞的水俣公约》,用以限制汞的使用与排放。虽然目前全球汞接触水平通常远低于水俣病事件,但低剂量的持续汞暴露已被证实会对生物体的神经发育造成影响[7⇓⇓~10]。因此,天然水体和沉积物中持续产生的微剂量甲基汞依旧可通过食物链对人的健康带来威胁。

1968年,Wood等[11]证明产甲烷菌细胞提取物中的甲基钴胺素可提供甲基基团使汞甲基化,提示汞甲基化过程可能与微生物有关。1969年,通过高压灭菌对照,Jensen等[12]首次证实沉积物中的微生物是汞甲基化的主要原因。1985年,Compeau等[13]发现在低盐度缺氧河口沉积物样品中添加钼酸盐(干扰硫酸盐还原菌能量代谢)可使汞甲基化水平降低95%以上,证明硫酸盐还原菌是一类重要的汞甲基化微生物。2006年,Fleming等[14]在富含铁的淡水沉积物中分离出一种铁还原菌(Geobacter sp. CLFeRB),证实该菌也可以使汞甲基化。

随后的研究通过16S rRNA、亚硫酸盐还原酶基因(dsrAB)等标志基因明确了沉积物中汞甲基化能力与硫酸盐还原菌、铁还原菌的分布密切相关[15⇓~17]。但需要指出的是,并非所有的硫酸盐还原菌和铁还原菌均能将汞转化成甲基汞[18⇓⇓⇓~22],因此汞甲基化过程并不是某一特异种属微生物为了适应环境而进化出的独特能力。因此,解析微生物体内甲基汞的生成途径及分子机制,对探索生物汞甲基化过程至关重要。

2013年,Parks等[23]明确了与微生物汞甲基化能力密切相关的汞甲基化基因对hgcA/B。后续研究围绕hgcA/B开展了大量工作,主要集中于汞甲基化微生物、环境介质中汞甲基化基因的识别等。本文对hgcA/B汞甲基化基因对、表达产物HgcA、HgcB的预测结构和分子机制以及汞甲基化基因在不同环境介质中的应用进行了总结,讨论了现有hgcA/B研究存在的问题,并对汞甲基化基因的研究方向提出了展望。

2 汞甲基化基因hgcA/B的发现及其功能验证

1994年的两项研究表明,生物汞甲基化中的甲基转移过程需要一种大小为40 kDa的钴胺素蛋白参与[24]。且丙基碘化物(Propyl iodide)对甲基汞和乙酰辅酶A的生成抑制程度相似,暗示两者存在关联[25]。还原性乙酰辅酶A途径中的钴胺素铁硫蛋白(corrinoid iron-sulfur protein, CFeSP)是少数将金属作为甲基转移受体的甲基转移蛋白[26],可能在功能和结构上与汞甲基化过程需要的钴胺素蛋白存在相似性。该CFeSP由三个结构域组成,N末端结构域与[4Fe-4S]团簇结合,中间为TIM桶状结构域,C末端与钴胺素(corrnoid)辅因子结合。该蛋白可以将甲基四氢叶酸上的甲基基团转移到乙酰辅酶A合成酶的Ni-Ni-[4Fe-4S]簇。

以上述工作为基础,Parks等[23]在NCBI(National Center for Biotechnology Information)数据库中对Carboxydothermus hydrogenoformans Z-2901中CFeSP大亚基序列(CfsA)进行同源比对,发现硫酸盐还原菌中DND132_1056序列编码的蛋白与CfsA蛋白的C末端钴胺素结合结构域高度同源,但仍缺少CfsA的TIM桶状结构和[4Fe-4S]结合域。对基因序列的继续探索发现,DND132_1056序列下游DND132_1057序列编码一种铁硫蛋白,可行使与CFeSP中N端结构域相同的作用,实现对电子的转移。此外,通过比较基因组学在多种具有汞甲基化能力的产甲烷菌、硫酸盐还原菌、铁还原菌中,均发现了与DND132_1056和DND132_1057类似的成对出现的同源序列[19,23]。在Desulfovibrio desulfuricans ND132中单独敲除或者共同敲除DND132_1056和DND132_1057序列均会使甲基汞生成量近乎下降为零[23,27],而后续的回补实验可以使微生物恢复97%的甲基化活性[23]。这两个与汞甲基化高度相关的序列及其同源物分别被命名为hgcA和hgcB。

3 HgcA、HgcB及其结构预测

HgcA、HgcB是hgcA、hgcB基因对分别转录翻译后生成的大分子蛋白质。汞甲基化基因的异源过表达受多种因素影响[28],目前还没有得到纯化的HgcA、HgcB进行蛋白质结构解析。在缺少实验数据的情况下,只能依靠共同进化分析、Rosetta建模等手段[29⇓~31]对HgcA、HgcB的蛋白质结构进行预测。

HgcA全长约为330个氨基酸,由N端的钴胺素结合域(corrinoid binding domain, CBD)和C端的跨膜域(transmembrane domain, TMD)两个结构域组成。与CFeSP类似,HgcA蛋白的N端钴胺素结合域由5个β折叠(β sheets)、4个α螺旋(α helix)和两个短螺旋由Rossmann fold模式折叠而成[31],负责结合钴胺素辅因子,是汞甲基化的重要场所。其中位于帽螺旋(cap helix)结构中的半胱氨酸(Cys93)对汞甲基化过程至关重要,将Cys93突变为丙氨酸(Ala93)或苏氨酸(Thr93)会导致微生物汞甲基化能力完全消失[32]。同时,当Cys93邻近的色氨酸(Trp92)发生突变时,微生物的汞甲基化能力下降了70%[32],研究推测Trp92与HgcA活性位点的稳定或者汞甲基化过程中Hg(Ⅱ)在HgcA上的定位有关[32]。HgcA的C端是由跨膜螺旋组成的疏水性跨膜结构域,与任何已知蛋白不存在同源性(BLAST E < 10)[31]。该结构域能够使HgcA锚定在细胞膜结构上,研究推测该结构与Hg(Ⅱ)的摄入有关[27]。此外,当HgcA的C端被去除,细菌体内并没有检测到大小为20 kDa、只含有N端钴胺素结构域的截短HgcA蛋白,因此C端还可能与N端的稳定性存在一定关系[32]。

HgcB的N端负责结合两个[4Fe-4S]团簇,使得电子在未知电子供体与钴胺素辅因子之间进行转移。除了[4Fe-4S]团簇中的保守半胱氨酸外,HgcB仍含有其他3个保守的半胱氨酸。其中两个位于C端(Cys94、Cys95),另外一个是Cys73[31]。Cys94、Cys95之间形成的二硫键,除了具有稳定结构和促进电子交换的作用[33],推测还有可能与底物Hg(Ⅱ)的结合相关[31]。实验证明,Cys94、Cys95中至少一个氨基酸与Cys73同时存在是微生物汞甲基化的必要条件[32],推测Cys73与已生成甲基汞的从蛋白质的离去有关。此外,暴露在氧气中,[4Fe-4S]会转化为稳定的[2Fe-2S]簇,使得HgcB失去活性[34],这也是HgcB完整分子结构难以探测的原因之一。

HgcA、HgcB可能以复合物的形式在生物体内发挥汞甲基化作用。图1是几种HgcA、HgcB及其复合物HgcAB结构的预测模型。HgcA的CBD核心结构域主要参照CFeSP建模,其中钴胺素辅因子通过与5个(图1(a))或6个氨基酸形成氢键结合到HgcA的CBD[31,35]。C端TMD没有已知的同源结构,通常采用5个跨膜螺旋建模该结构域(图1(a) (b)),但AlphaFold结构预测软件中也有预测结果显示TMD由4个跨膜螺旋组成(图1(c))[29,30]。HgcB的结构参照典型的铁硫蛋白进行建模,辅因子由两个CxxCxxCxCP序列结合到蛋白质,现有模型均显示了HgcB中C端特有的无序末端结构。HgcA与HgcB相互作用的方式参照Cooper等[31]预测的复合体结构(图1(a))。在该结构中,HgcB中[4Fe-4S]簇与HgcA辅因子Co的距离为14.9 Å,小于CFeSP中Fe与Co的距离(约 52 Å)[36],提示两个辅因子之间可能进行直接的电子转移。HgcA的CBD与HgcB的[4Fe-4S]簇结合域通过残基极性接触,是汞甲基化发生的主要场所。HgcB中C末端的α螺旋与HgcA中TMD的螺旋4、5相互作用,共同构成HgcAB复合体的跨膜结构。

4 HgcAB参与的生物汞甲基化过程

HgcAB参与的生物汞甲基化过程如图2所示。甲基主要来自于甲基四氢叶酸(CH3-THF),其中HgcA结合的钴胺素辅因子中Co是甲基的结合和转移的重要位点。由于Co(Ⅰ)的 d z 2轨道拥有一个成对电子且垂直于咕啉(corrin)环,具有极强的亲核性[38],故甲基自由基可以与Co(Ⅰ)结合生成Co(Ⅲ)复合物。汞甲基化过程与生物体内其他涉及甲基转移的途径相比,主要区别在于甲基自由基与Co(Ⅲ)结合后以甲基负离子(C H 3 -)形式离去。研究表明,C H 3 -可在没有酶的催化下由甲基钴胺素转移到Hg(Ⅱ)[39]。将HgcA中严格保守的Cys93替换成其他CFeSP常用的钴胺素配体His93时,汞甲基化能力大幅度下降;模型计算结果也表明,将Cys93作为咕啉环中Co(Ⅲ)的下轴配体时[32,40,41],Co-C会在Hg(Ⅱ)亲电攻击下发生非均匀断裂[39],碳原子将以C H 3 -形式离去并与底物Hg(Ⅱ)结合生成CH3Hg+。HgcB结合的[4Fe-4S]簇是生物系统中发现的最简单的电子转移基团,可以接受未知底物(R)的电子,将咕啉环中的Co(Ⅲ)还原为更活跃的Co(Ⅰ)[42],借此促使循环的完成。

5 基于hgcA/B的环境汞甲基化研究进展

5.1 hgcA/B可用于鉴定新的汞甲基化生物和过程

早期对汞甲基化微生物的鉴定依赖于特定抑制剂的添加。例如,采用钼酸盐抑制硫酸盐还原菌,采用溴乙烷磺酸盐抑制产甲烷菌。然而上述方法对环境样品以及样品中优势汞甲基化微生物有极大的依赖性。如上文提到的,硫酸盐还原菌(Cheesequake State Park (New Jersey, U.S.))[13]、铁还原菌(Clear Lake (California, U.S.))[14]的汞甲基化能力确认均是针对于特定的环境样品。由于缺少产甲烷菌优势的环境样品,导致环境中产甲烷菌的汞甲基化能力一直没有得到确认[44]。随着hgcA、hgcB的发现以及优势环境样品(St. Lawrence River (Quebec, Canada))的确认[45],Yu等[46]在实验条件下验证了产甲烷菌株(Methanospirillum hungatei JF-1)的汞甲基化能力,明确了缺氧产甲烷环境中甲基汞产生的重要因素。鱼类是人体甲基汞摄入的主要来源,研究人员很早就注意到鱼类的内源汞甲基化,但并不清楚具体的汞甲基化场所。早期有观点认为鱼类肝脏是汞甲基化的主要器官[47],近期研究借助汞甲基化基因探针在淡水[48]和海洋鱼类[49]肠道中观察到了具hgcA微生物介导的汞甲基化过程,提示肠道微生物在鱼类体内汞甲基化中的重要作用。作为地球极端环境的典型代表,极地海洋含氧水层中的甲基汞来源一直缺乏有力的解释[50,51]。Gionfriddo等[35]在南极海冰中鉴定出了含有hgcA同源基因的硝基螺旋菌属(Nitrospina)微生物,确定该类微生物为海冰中潜在的汞甲基化微生物,并认为海冰中硝基螺旋菌生成的甲基汞是极地海洋中甲基汞的主要来源。

以hgcA为探针对环境宏基因组进行分析,极大地丰富了汞甲基化微生物种群。到目前为止已在30个门中发现了1000多种具有hgcA/B基因对的微生物[52]。在之前未被报道的螺旋体门(Spirochaetes)、放线菌门(Actinobacteria)、属于细菌域的PVC超门[53]、属于古菌域的Asgard超门等[54]也明确了潜在的汞甲基化微生物。但是这些汞甲基化微生物在种族上并无十分明显的聚类。此外,由于大部分微生物在实验室条件下很难被分离、培养,并不能对其汞甲基化能力一一进行确认。因此,仅明确了少部分具有hgcA/B基因对微生物的汞甲基化能力,主要集中在广古菌门、厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria) [21,46,55]。

随着具有hgcA/B基因对的微生物大量被鉴定,研究人员对汞甲基化基因hgcA/B在微生物基因组中的分布也进行了分析,试图厘清hgcA/B的进化规律。hgcA/B在基因组上的分布存在三种情况:1)同时存在且有基因间隔区:这种hgcA/B在系统发育树上聚类并不明显,主要集中在变形菌门、厚壁菌门。2)hgcA或hgcB单独存在:其中鉴定出只含有hgcA的微生物数量约为只含有hgcB的30倍[52],加之更为严苛的检测条件,研究中很少对单独存在的hgcB进行讨论。有研究推测单独存在的hgcA可能暗示了一种hgcA/B消失的演化过程。首先,该过程中hgcB的消失可能早于hgcA;其次,hgcA关键序列会在完全消失之前发生替换。例如处在系统发育树较低分支的Desulfovibrio vietnamensis G3 100T,该菌不仅缺少HgcB,且HgcA关键氨基酸Cys93已被赖氨酸替换[56]。此外,单独存在的hgcA或hgcB还可能与基因水平转移有关,这是一种差异生物个体之间遗传物质的交流现象。3)存在融合的hgcA/B:这是一种由Podar等[57]提出的新的融合模式hgcAB基因,这一类基因并没有常见的基因间隔区。后续的hgcA/B基因库将具hgcAB微生物扩增到52种[52],但只在实验室条件下测试了两种具有hgcAB基因微生物的汞甲基化能力:火球菌(Pyrococcus furiosus)[57]和甲基拟甲烷球菌(Methanococcoides methylutens)[55]。研究表明上述两种微生物并不具备汞甲基化能力。虽然hgcA/B的间隔大小与汞甲基化效率无关[56],但因为缺少其他情况的对照,尚不清楚基因间隔区的消失是否是导致微生物甲基化能力缺失的直接原因。同时,基于16S rRNA的系统发育树显示,具hgcAB基因的四种微生物均处在系统发育树的中位[55,57],可能暗示融合的hgcAB基因是hgcA/B基因演化过程中段的表现形式。但因为所确认的菌株较少,尚不能对具hgcAB基因的微生物进行系统发育上的准确推测。

5.2 不同环境介质的汞甲基化过程

具有hgcA/B基因的微生物主要集中在厌氧的水生沉积物、湿地、饱和土壤环境中,与环境汞甲基化能力相匹配[58]。环境条件是控制Hg(Ⅱ)甲基化的关键因素,例如氯化物、硫化物、硫醇化合物和天然有机质对Hg(Ⅱ)的络合[58⇓~60]会对微生物对汞摄入造成影响。但环境条件对生物汞甲基化的影响十分复杂,运用hgcA基因探究不同环境条件下的汞甲基化微生物群落组成和结构,可为环境因素影响汞甲基化过程提供新的理解。

5.2.1 稻田中的汞甲基化

稻米摄食是人类摄入甲基汞的重要途径,尤其是以其为主食的地区[61,62]。稻米积累的甲基汞主要来自缺氧土壤[63],生物富集因子在0.2~1100之间[64],特别在一些汞污染严重的矿区甲基汞积累更高[65,66]。作为典型的淡水缺氧环境,稻田土壤中甲基汞主要来自厌氧微生物转化[67]。Liu等[68]以hgcA/B为探针,确定了万山和凤凰山地区水稻土壤中铁还原菌、产甲烷菌是主要的汞甲基化微生物,而硫酸盐还原菌占比较小(<3%),且水稻土壤中的甲基汞含量与具hgcA/B基因对的Geobacter相对丰度呈正相关,提示铁还原菌在稻田土壤甲基汞生成的重要性可能被低估。另一项研究发现,不同汞矿区稻田土壤中具hgcA微生物群落中优势汞甲基化微生物并不相同,而pH和有机质是最主要的影响因素[45]。作为研究较多的汞甲基化微生物,硫还原菌对汞甲基化的影响较为复杂:一方面,作为硫酸盐还原菌主要的电子受体,硫酸盐(S O 4 2 -)可通过影响微生物丰度从而提高hgcA丰度来增强土壤环境的汞甲基化效率,另一方面,作为产物的硫化物也可通过改变汞的生物有效性来影响汞甲基化效率[69]。蓄水量的变化是稻田环境的主要特点。Rothenberg等[70]发现不同蓄水方式的稻田环境具有不同长短的氧化期,这会对稻田汞甲基化微生物的群落造成影响。稻田土壤中微生物种群的相互作用会影响甲基汞生成[71],如在稻田中改变氮、硫的比例可以提高N、S循环微生物类群的比例,进而减少以C代谢为主的汞甲基化微生物丰度,最终影响甲基汞的生成[72]。植物的根际分泌物也会对土壤中汞甲基化微生物的多样性造成一定的影响,根际和近根际的土壤含hgcA生物的多样性高于非根际土壤[73]。据推测,水稻根系分泌物尤其是乙酸盐能够增加微生物的活性,从而提高hgcA的拷贝数[74]。值得注意的是,目前基于hgcA的稻田环境研究主要集中在受汞污染的矿区附近,这就使得矿区其他金属污染物,如锌、镉等[75]对生物汞甲基化的影响难以被忽略。另外,hgcA仅作为量化微生物的指标,这也导致了相关研究将汞甲基化效率的影响因素主要归结为汞的生物有效性和汞甲基化微生物的活性,缺少了对胞内汞甲基化过程影响的阐释。

5.2.2 淡水沉积物中的汞甲基化

淡水沉积物是淡水水体中甲基汞的主要生成场所。目前为止,大多数汞甲基化微生物分离均是在淡水沉积物中进行的。硫酸盐还原菌曾被认为是沉积物中主要的汞甲基化微生物。但研究表明,在硫酸盐含量较低的沉积物中,汞甲基化速率和甲基汞产量反而最高,且hgcA/B多样性也会随着孔隙水中硫化物浓度变化[76]。这可能与微生物种群之间的相互作用有关,研究证明在低硫酸盐环境中硫酸盐还原菌和产甲烷菌的相互作用,能够使Hg(Ⅱ)的甲基化效率提升2~9倍[77]。在高硫酸盐河口沉积物中,hgcA/B基因的测序结果显示,Hg(0)作为唯一汞来源时,产甲烷菌对汞甲基化有着更高的贡献度,甚至高于硫酸盐还原菌[78];同样地,铁还原菌也被证明是富铁河流沉积物中主要的汞甲基化承担者[79]。淡水沉积物中复杂的有机质,尤其是溶解性有机质,在沉积物乃至淡水系统汞循环中均起着重要的作用[80]。溶解性有机质中的含硫配体可与Hg(Ⅱ)形成络合物[81,82],从而影响汞甲基化速率。藻类有机质(algal organic matter, AOM)是最近研究较多的有机质,可以通过增加产甲烷菌hgcA的丰度,从而影响甲基汞产生速率[83]。此外,hgcA也可为沉积物汞污染防治提供线索。虽然硫还原菌在沉积物中优势并不显著,但基于dsrAB与hgcA的比例可快速确定沉积物中硫酸盐还原菌的占比[79,84],进而方便地对甲基汞污染进行针对性处理;hgcA基因丰度还可用于揭示富营养化水域发生汞污染时沉积物甲基汞生成的风险[85],评价汞污染治理的效率。

5.2.3 海洋中的汞甲基化

海洋沉积物是厌氧汞甲基化微生物理想的生存场所,有着十分丰富的hgcA/B基因[57]。但海洋中上层鱼类富集的甲基汞并非来自海洋沉积物,而主要来自海洋水柱原位生成的甲基汞[86⇓~88]。然而海洋含氧的中上层水柱并没有发现主要的环境汞甲基化微生物:铁还原菌、硫酸盐还原菌、产甲烷菌等的hgcA基因[89]。关于海洋原位汞甲基化存在几种解释:一种是非生物汞甲基化途径介导甲基汞生成[90⇓~92];一种是未知微生物参与的汞甲基化;最后是含氧水柱中厌氧微环境中的生物汞甲基化,近期的研究报道了水体含氧水柱中下沉颗粒含有的汞甲基化微生物[93],提示了该观点的可能性。除了上文提到的,具有hgcA/B基因对的微需氧硝化螺旋菌门是海洋中上层可能的汞甲基化微生物[94]外,Lin等[37]在海洋低氧环境中发现了潜在的汞甲基化微生物Calditrichaeota sp.、Deltaproteobacteria SAR324和Marinimicrobia sp.,其可能是该区域较高浓度甲基汞的主要生产者[95,96]。但并未在实验培养条件下证明上述微生物的汞甲基化能力,故尚需进一步的探讨。此外,基于hgcA/B的研究也为海洋生物内源性甲基汞富集提供了有力证明。桡足类浮游动物肠道中检测到属于变形杆菌和厚壁菌的hgcA基因[97]。一种海洋无内脏寡毛类(Olavius algarvensis)肠道中也检测出了未培养的Deltaproteobacteria的hgcA/B基因对[57]。上述研究丰富了海洋潜在的汞甲基化位点,进一步表明hgcA/B是海洋这种大范围环境介质汞甲基化研究的有力探索工具。

5.2.4 其他介质中的汞甲基化

高山冰川是重要的汞汇和甲基汞来源之一,冰川融水也是淡水系统中甲基汞的可能来源。已有研究证明,在相对极端的环境中也存在具hgcA微生物介导的汞甲基化过程,并会引起周围环境甲基汞浓度的变化。一项关于青藏高原冰川基因组的研究显示,除冰上冰(supraglacial ice)样品外,所有冰川样品均存在汞甲基化基因hgcA,其中含沉积物的样品普遍具有较高丰度的hgcA,揭示了相关位点较强的汞甲基化潜力,提示冰川融水对淡水系统中甲基汞的潜在贡献[98]。高山泥炭地的厌氧环境和碳积累可以为生物汞甲基化提供多糖、氨基酸等电子受体[99],故相比于其他湿地更具汞甲基化潜力。通过测定该环境位点hgcA丰度与标识基因dsrA、gltA和mcrA的qPCR(Real-time Quantitative PCR)结果之比(hgcA/qPCR)发现[100],虽然基于16S rRNA的结果显示硫酸盐还原菌是最丰富的种群,但铁还原菌却是占比最高的汞甲基化微生物(hgcA/qPCR = 6.52)。此外,该研究还发现氧化还原电位和C/N比与汞甲基化群落的分布具有较强相关性。

还有一些研究对生产生活中典型厌氧环境的hgcA进行了检测。填埋场中具hgcA的汞甲基化微生物种类主要随深度变化,并且总汞与hgcA基因分布显著正相关[101,102]。在污泥堆肥过程中含hgcA微生物群落构成则随堆肥时长而发生变化[103],脱磺杆菌门、广古菌门是污泥堆肥过程中主要的汞甲基化微生物。上述研究极大地丰富了环境位点汞循环的基础知识。

5.3 hgcA/B介导的汞甲基化研究中常用的分子生物学技术

5.3.1 PCR(Polymerase Chain Reaction,聚合酶链式反应)和qPCR技术

PCR是生物分子学中检测低丰度基因的常规方法,也是最早用于检测具hgcA微生物的技术。根据引物的设计不同,能够在环境样品中获取的生物信息也不同。一方面,宽范围的引物能够扩增环境样品中绝大多数的hgcA基因,其结果能够反映相关环境位点的汞甲基化潜力以及hgcA的多样性。Schaefer等[104]和Christensen等[105]设计使用的引物是现阶段常用的hgcA宽范围扩增引物(表1)。但细菌以及古菌中的hgcA基因序列仍有一定差异,使用同一引物同时扩增效率较低。2020年,在原有引物基础上,Gionfriddo等[106]通过完善反向引物(ORNL-HgcAB-uni-32R),提高了引物的扩增效率;另一方面,使用高特异性的针对单一种属的hgcA引物对样品扩增能够识别进行汞甲基化的微生物种群。通过特殊设计的PCR引物,研究人员证实了南极海冰中存在含有hgcA基因的微生物[35]。针对浮游生物肠道中hgcA的qPCR检测结果显示,该环境位点所有桡足类浮游生物肠道微生物基因组中都包含hgcA基因[97]。上述结果不仅扩大了环境中甲基汞的形成位点,更进一步完善了环境中汞的生物地球化学循环途径。

使用引物扩增hgcA具有较高的精确性,但其结果解析依赖于已报道的具有hgcA基因库,并不能用来探索未知的汞甲基化微生物种群。虽然最新的基因库已经包含了1053种独特的hgcA/B基因[52],所用引物的扩增效率也在不断提升,但该方法依旧无法涵盖环境中所有的hgcA/B序列。

5.3.2 宏基因组技术

在对更大范围内的汞甲基化微生物或者物种系统发育进行探索时,通常会使用相关的组学技术。宏基因组技术是现阶段应用最多的检测技术。其中,测序序列分类和宏基因组组装已经广泛应用于稻田、沉积物、海水中hgcA丰度及多样性探索。HgcA(NVWCA(A/G/S)GK、N(V/I)WCA(A/G)(A/G)K)的保守序列是现在常用的、最严格的探针[37,101],能够针对hgcA保守的cap helix进行识别并表征其丰度。测序序列分类主要基于原始数据构建的宏基因组文库与现有微生物基因库匹配来探索汞甲基化微生物的多样性,较为依赖建立的hgcA基因库。相比之下,宏基因组组装可以获得微生物完整的基因序列,通过微生物标识基因,例如:dsrA、gltA和mcrA来探索微生物的多样性。2022年,Capo等[52]推出了一种用于查找和量化环境样品中hgcA/B的单样本组装通道(marky-coco),能够在大多数情况下获得与共组装相同的hgcA/B回收效率。Christensen等[107]使用Pfam数据库将宏基因组原始数据翻译成氨基酸序列,根据多序列比对结果和隐马尔可夫模型将hgcA进行分类,这种方法可用于对未被探知的汞甲基化微生物进行分类。宏基因组学无疑扩大了hgcA的研究尺度。Podar等[57]应用相关宏基因组数据总结了具有hgcA基因微生物在全球范围内的分布,提示甲基汞可以通过多种途径进入食物链,并通过系统发育分析指出产甲烷菌可能是最先具有汞甲基化功能的微生物种群。在近期一项针对红树林沉积物的研究中,研究人员应用宏基因组学,发现了可能在hgcA基因进化中发挥重要作用的新型汞甲基化微生物 [54],完善了汞甲基化基因hgcA的系统进化规律。

但宏基因组学只能从DNA层面分析hgcA,无法通过分析hgcA的表达或者相关酶活性反映微生物的汞甲基化活性;并且现有研究并不能证明hgcA基因的丰度与甲基汞的生成量之间存在明显的相关性[107],故只能表征环境位点的汞甲基化潜力,无法反映环境因素与生物汞甲基化过程的相互作用。

5.3.3 宏转录组和宏蛋白质组技术

与宏基因组相比,宏转录组学和宏蛋白质组学能够通过检测RNA或蛋白质,直观反映微生物的汞甲基化活性,有助于阐明微生物汞甲基化的代谢机制。早期一些研究使用宏转录组学和宏蛋白质组学检测了环境位点的hgcA丰度[37,107,108],但没有发现明显的微生物汞甲基化影响因素,并且结果显示环境位点的总汞和甲基汞浓度与hgcA的表达量之间并没有相关性。直到最近,Capo等[109]使用宏转录组首次证明了hgcA转录物的丰度和溶解的Hg(Ⅱ)硫化物与生物汞甲基化的强相关性,重申了上述组学技术在探索汞甲基化影响因素时的重要作用。

5.4 hgcA/B在生态风险评估中的应用

虽然hgcA/B的丰度与汞甲基化生成量之间的关系并未确认,但针对hgcA基因的检测依旧可以用于指示潜在的甲基汞生成位点,例如对污泥[110,111]、城市垃圾填埋场[101,102]等风险点的hgcA基因进行PCR或组学检测,都揭示了可能的甲基汞暴露风险。稻田环境中的甲基汞生成一直都是人们关注的重点,故研究人员针对稻田土壤的生物汞甲基化过程开展了大量研究,发现稻田蓄水方式[70]、不同元素的输入比例[72]以及微生物种群相互作用[71]等都能够影响稻田甲基汞生成,提示对稻田耕种条件的优化能够从一定程度上减少甲基汞的生成。可见hgcA/B基因在指示甲基汞的生成位点上极具潜力,在后续研究中结合更前沿的环境监测手段,可以为生态风险评估提供可靠的数据,更有助于开发有效的环境管理策略。

6 目前汞甲基化基因研究的局限性

6.1 缺少详细的HgcA、HgcB分子结构

在实验培养和自然条件下,hgcA/B均处在低表达的不活跃状态[112]。此外,HgcAB的异源过表达也存在一定的问题。由于甲基钴胺素和铁硫簇在常用感受态大肠杆菌中含量受到严格调控[113],因此并没有通过实验得到可用于解析结构的蛋白晶体。在这种情况下,依靠算法,对HgcA、HgcB进行结构预测是十分有效的研究方向。但这种方法也存在局限性:虽然HgcA的CBD与钴胺素铁硫蛋白(CFeSP)大亚基的C端结构域同源,但TMD并没有任何已知的同源序列;并且在不同的同源序列中,HgcB中C端的尾部结构也不尽相同。这均对预测模型的准确构建带来了困难。

此外,因为缺少同源结构,HgcA中TMD的功能一直没有得到确认。Cooper等[31]在蛋白质库中搜索了与TMD相似的膜蛋白结构,结果提示HgcA中的TMD可能是一种离子传导结构。HgcAB复合体的跨膜结构是否能控制微生物细胞内Hg(Ⅱ)或者甲基汞的浓度平衡仍需要进一步讨论。但目前已有实验发现硫酸盐还原菌(G. sulfurreducens、D. desulfuricans)对生成甲基汞显著的外排现象,微生物始终将细胞质中的甲基汞浓度维持在较低水平(≤ 0.07 × 10-21 cells·L-1)[114,115],暗示可能存在关于甲基汞或者Hg(Ⅱ)的浓度控制机制。但由于缺少同源结构以及实验数据,目前并不明确该跨膜结构域以何种分子机制负责何种分子的跨膜行为。此外,由于缺少HgcAB复合物的详细结构,很难对甲基化过程的关键分子步骤进行确认,如HgcB中的Cys94/Cys95是否是Hg(Ⅱ)的起始结合位点,是否负责结合来自Hg(SR)2的Hg等。

6.2 HgcA、HgcB相互作用蛋白的鉴定

生物汞甲基化过程中,涉及甲基向HgcA的转移、HgcAB复合物与底物Hg(Ⅱ)的结合、甲基自由基向Co(Ⅰ)的转移以及C H 3 -向底物Hg(Ⅱ)的转移等过程。与热醋杆菌(Moorella thermoacetica)中钴胺素铁硫蛋白中的甲基转移过程对比发现[116],HgcA蛋白本身并不含有结合甲基四氢叶酸的结构域。因此,我们猜测生物汞甲基化过程也需要额外与HgcA相互作用的甲基转移酶(MeTr)(图3),负责结合甲基四氢叶酸,并将来源于甲基四氢叶酸的甲基自由基转移到钴胺素辅因子中Co(Ⅰ)上,生成甲基-Co(Ⅲ)复合物。该酶的确认可能是认识汞甲基化过程的关键。

6.3 hgcA/B介导的汞甲基化过程与其他代谢途径的关联并不清晰

微生物体内存在多种依赖钴胺素辅因子的甲基转移酶,如蛋氨酸合成酶、钴胺素铁硫蛋白等。这些甲基转移酶的甲基受体大多数都参与明确的生物过程或途径。但HgcA作为一种新的甲基转移酶,其甲基化产物缺少与其他生物过程或途径的关联,并不具备明确的生物功能。同位素示踪及蛋白质组学等方法表明生物汞甲基化过程可能与碳代谢存在紧密的联系。14C同位素示踪显示微生物合成甲基汞的甲基来源于甲基四氢叶酸[25]。同时,蛋白质组学显示在ΔhgcA/B敲除突变株中,参与糖酵解以及丙酮酸发酵等碳代谢,尤其以还原性乙酰辅酶A途径为代表的一碳代谢途径的关键蛋白丰度明显升高[43,117]。但这种关联并不是必需的,因为一些不利用还原性乙酰辅酶A途径,将丙酸盐作为碳源的硫酸盐还原菌株(D. propionicus 1pr3、D. propionicus MUD、isolate BG-8、D. multivorans DSMZ 2059)也可以生成甲基汞[118,119]。此外,基于转录组学的研究发现,Hg(Ⅱ)的生物甲基化与微生物整体活性以及它们的特定代谢能力(如硫酸盐还原、发酵和氢氧化反应)有关[109],提示汞甲基化过程可能在不同微生物中具有不同的关联途径。不仅如此,在大多数汞甲基化微生物中均检测到表达固氮酶复合物的三个亚基的基因(nifH和nifD-nifK)[53],再结合海冰中潜在的汞甲基化微生物[35],推测生物汞甲基化可能与微生物固氮途径存在联系。还有一些涉及甲基转移的生物途径,例如二甲基巯基丙酸内盐(DMSP)降解途径[19]等被预测与hgcA/B介导的生物汞甲基化过程存在关联,但均缺少充足的证据。另外,针对汞甲基化模式微生物(G. sulreducens PCA、D. desulfuricans ND132)的蛋白组学研究显示[43,117],hgcA/B基因敲除会造成与金属外排泵相关的RND(resistance-nodulation-cell division)家族转运蛋白的变化,暗示hgcA/B介导的生物汞甲基化过程与微生物金属稳态可能存在关联。近期的一项研究通过转录组学和qPCR进一步证实了hgcA/B的转录与砷抗性有关,并提出了其受AsrR转录因子调控的观点[120]。

组学技术无疑是挖掘微生物体内代谢通路相互作用的重要工具,但目前基于单一组学工具得到的数据并不能将汞甲基化过程精确定位在代谢网路中。后续研究应考虑对汞甲基化过程特定的代谢物或其中关键酶(如HgcA)进行靶向标记,同时辅以多组学(蛋白质组学、金属组学、代谢组学、基因组学)分析,以寻找其他代谢通路中与之相互作用的代谢物或者酶。

7 结论与展望

生物汞甲基化在区域乃至全球汞循环中起着至关重要的作用。以hgcA/B基因为探针,不仅可以鉴定新的汞甲基化微生物,还可以识别环境位点的汞甲基化微生物,为该环境位点的汞甲基化带来新的理解。此外,hgcA基因在定量评价环境样品汞甲基化能力方面也极具应用前景,与汞还原mer系列基因共同检测,可以直接得出环境甲基汞的净产生潜力。

但目前对hgcA/B基因的研究仍存在诸多局限,蛋白质结构、分子机制均不够清晰,生物意义尚不明确,限制了hgcA/B在环境中的进一步应用。未来应围绕上述内容展开研究,结合相关组学技术探索影响生物汞甲基化的环境因素,加强对HgcA、HgcB关联途径的探索。

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基金资助

国家自然科学基金项目(21906168)

中国科学院前沿科学重点研究项目(QYZDB-SSW-DQC018)

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