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基于壳聚糖的新型敷料及其应用

张荃 ,  段思雨 ,  霍中元 ,  孟新旺 ,  王骏 ,  许国贺

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1450-1460

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1450-1460 DOI: 10.7536/PC230303
综述
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基于壳聚糖的新型敷料及其应用

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New Dressings Based on Chitosan and Its Application

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摘要

壳聚糖由于具有凝血、抗菌、生物相容性好、可生物降解等优点,在材料学和生物医药等领域表现出巨大的应用潜力。本文介绍了壳聚糖的凝血、抑菌机理,列举了基于壳聚糖的新型敷料的研究进展。按照形态的不同将其分为基于壳聚糖的织物类敷料、基于壳聚糖的水凝胶敷料、基于壳聚糖的海绵状敷料、基于壳聚糖的水胶体敷料、基于壳聚糖的不对称湿润性敷料和基于壳聚糖的冷冻凝胶敷料;总结了基于壳聚糖的新型敷料在抑菌性质、体外凝血性质、防水性质、透气性质和力学性质等方面的实验结果;详细归纳了基于壳聚糖的新型敷料在治疗糖尿病足溃疡、烧伤创面、下腔静脉损伤和内窥镜鼻窦手术等疾病方面的应用。最后,对基于壳聚糖的新型敷料存在的一些问题(如制备过程受外界环境的条件的影响较大、对壳聚糖的部分工作机理还处于初步阶段)和发展做出了展望。

Abstract

Chitosan has great potential in the fields of materials science and biomedicine because of its advantages such as coagulation, antibacterial, biocompatibility and biodegradation. This paper introduces the coagulation and bacteriostatic mechanism of chitosan, and lists the research progress of new dressings based on chitosan. According to the different morphology, the new dressings can be divided into the following types: fabric dressings based on chitosan, hydrogel dressings based on chitosan, spongy dressings based on chitosan, hydrocolloid dressings based on chitosan, asymmetric wettable dressings based on chitosan and frozen gel dressings based on chitosan. The experimental results of the new dressings based on chitosan in terms of antibacterial properties, in vitro coagulation properties, waterproof properties, breathable properties and mechanical properties were summarized. The application of new dressings based on chitosan in the treatment of diabetic foot ulcer, burn wound, inferior vena cava injury and endoscopic sinus surgery was summarized in detail. Finally, based on some problems existing in the new dressings based on chitosan (for example, the preparation process is greatly affected by the external environment conditions, some working mechanism of chitosan is still in the preliminary stage), the future development of the new dressings and their application are prospected.

Contents

1 Introduction

2 Working mechanism of new dressings based on chitosan

2.1 Hemostasis effect of chitosan

2.2 Bacteriostatic effect of chitosan

3 Research progress of new dressings based on chitosan

3.1 Fabric dressing based on chitosan

3.2 Hydrogel dressing based on chitosan

3.3 Spongy dressing based on chitosan

3.4 Hydrocolloidal dressing based on chitosan

3.5 Asymmetric wettability dressing based on chitosan

3.6 Frozen gel dressing based on chitosan

4 Application of new dressing based on chitosan

4.1 Diabetic foot ulcer

4.2 Burn wound

4.3 Inferior vena cava injury

4.4 Endoscopic sinus surgery

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

壳聚糖 / 新型敷料 / 应用

Key words

chitosan / new dressings / application

引用本文

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张荃, 段思雨, 霍中元, 孟新旺, 王骏, 许国贺. 基于壳聚糖的新型敷料及其应用[J]. 化学进展, 2023, 35(10): 1450-1460 DOI:10.7536/PC230303
Quan Zhang, Siyu Duan, Zhongyuan Huo, Xinwang Meng, Jun Wang, Guohe Xu. New Dressings Based on Chitosan and Its Application[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(10): 1450-1460 DOI:10.7536/PC230303

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1 引言

皮肤是人体最大的器官,在维持体内平衡和防止微生物入侵方面起重要作用,其愈合是较为复杂的过程[1]。皮肤创伤是皮肤组织正常结构和功能的破坏,由不同的因素造成,如受到利器、光热、化学物质等外界致伤因素的损害,也可能由其他病理性因素形成损伤。处置皮肤创伤时常用创伤敷料保护伤口免遭再次侵害,加速愈合。保护伤口愈合的传统敷料包括创可贴、纱布、绷带等物品,可用于开放的外科伤口以及慢性伤口的包扎,但只适合小面积的创伤应急治疗,对较大面积的创伤很难使用。传统敷料的透气性和防水性较差,一旦被伤口渗出液或外界液体浸湿便会失去伤口敷料的作用,因此,黏贴时间过长会导致细菌继发的感染,甚至造成伤口恶化。为了解决这些弊端,科学工作者开始对敷料进行新的探索[1]。1962年,Winter[2]首先提出湿性愈合的概念,该理论认为伤口在湿性环境下的愈合速率显著高于干性环境(可高出2~4倍),因为伤口脱水会扰乱伤口愈合所需的微环境,进而会阻碍愈合进程[3]。因此,一种理想的无毒、不过敏、非黏附性的皮肤伤口敷料在日常生活中非常重要,它可以吸收多余的渗出物,保持伤口表面的潮湿环境。同时,应具有良好的抗菌和生物相容性特性,以促进伤口愈合,以及防止污染的自清洁能力[4]。

壳聚糖(Chitosan,CTS)是一种天然高分子材料,如图1所示,早在1859年就开始由几丁质作为原材料进行广泛的制备[5]。壳聚糖具有优异的成膜性、生物相容性[6,7]、止血活性、抗感染性能[8,9]及生物可降解性[10⇓⇓~13],在水处理[14⇓~16]、生物医药[17,18]、农业[19⇓~21]、食品[22⇓⇓~25]等领域表现出良好的应用前景。除此之外,还发现了壳聚糖对伤口的愈合有促进作用[26,27],这也就为新型敷料的制作提供了一种新的选择。不仅如此,壳聚糖富含氨基和羟基,是一种高亲水性的天然物质,具有高电荷和极性基密度、超保湿能力,能很好地满足“湿性愈合”理论[2]。迄今为止,基于壳聚糖止血材料的研究时间已接近30年。2002年,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准了第一个可商品化使用的壳聚糖止血绷带HemCon,并在2003年广泛应用到伊拉克战争中。据统计,HemCon的止血效果明显优于普通纱布。但体内降解时间较慢,会引起较为严重的慢性炎症[28]。2007年,经FDA批准的另一款改良壳聚糖止血粉末Celox上市,在一定程度上弥补了HemCon的缺陷。此产品不具有酸性,大大降低了引发炎症的风险,但其对严重出血的止血效果较差,溶血率较高且容易引发血栓[29]。截至目前,基于壳聚糖的新型敷料已经成为一种广受关注的止血敷料,经过研发人员不断完善,其在降解性、止血效果、抑菌性等方面都有了较大的进步。

本文详细描述了壳聚糖的止血、抑菌机理,对基于壳聚糖的新型敷料(基于壳聚糖的织物类敷料、基于壳聚糖的水凝胶敷料、基于壳聚糖的海绵状敷料、基于壳聚糖的水胶体敷料、基于壳聚糖的不对称湿润性敷料和基于壳聚糖的冷冻凝胶敷料)进行了介绍与评论,综述了基于壳聚糖的新型敷料生物相容性良好、止血效果强、防水透气等优点,并总结了基于壳聚糖的新型敷料治疗糖尿病足溃疡、烧伤创面、下腔静脉损伤和内窥镜鼻窦手术等疾病方面的应用。最后,基于壳聚糖新型敷料存在的一些问题(如制备过程受外界环境的条件的影响较大、对壳聚糖敷料的部分工作机理还处于初步阶段)对基于壳聚糖的新型敷料的发展做出了展望,对其进一步开发和改进提供参考。

2 基于壳聚糖的新型敷料工作机理

基于壳聚糖的新型敷料是一种起透气、防水和消毒作用的敷料,凭借壳聚糖自身的优良性质,使其能抑制部分微生物进入机体。同传统的伤口敷料相比,基于壳聚糖的新型敷料具有良好的生物相容性、凝血性以及抑菌性,科学工作者们为了加强壳聚糖的抑菌效果,在其中添加一些特殊物质,如氧化羧甲基纤维素、纤维素纳米纤维[30]、银纳米粒子[31]等具有杀菌作用的物质,或使用载体将消炎、杀菌的药物运送到液体敷料中,进而得到优良的凝血、抑菌效果[32]。

2.1 壳聚糖的止血作用

壳聚糖具有良好的促血液中红细胞聚集及血小板的黏附与聚集作用,使其具有良好的促血液凝固效果,达到良好的止血作用。壳聚糖对红细胞的凝集作用除依赖于其本身的结构和分子量大小外,当pH较低时,其阳离子效应也可促进血小板的聚集,使带负电荷的血小板凝集而达到止血作用[33]。Okamoto等[34]经研究指出,血小板能强烈地黏附在壳聚糖的表面的原因是特殊化学基团— N H 3 +在血小板的聚集。血小板的黏附与聚集过程中所释放的各种代谢产物在血液凝结过程中也加速了血小板的吸附与聚集,进而加速血液凝结,如图2所示。

2.2 壳聚糖的抑菌作用

壳聚糖对细菌等微生物具有良好的抑制作用,对存在于人体表面的常见细菌如表皮葡萄球菌、大肠杆菌以及烧伤创口易出现的金黄色葡萄球菌等感染都有显著的抑制作用[35]。对于壳聚糖的抑菌机制,可以分为如下4种:(1)壳聚糖分子可选择性地结合金属离子及其辅酶,抑制细菌对营养物质和微量元素的吸收;(2)壳聚糖携带的正电荷与细菌细胞膜的负电荷产生静电相互作用,导致细胞膜被破坏,蛋白质等成分外泄,从而引起细菌的死亡;(3)活化并结合细菌细胞壁的成分,使其因细胞壁分解而死亡;(4)分子量较低的壳聚糖可进入细菌的细胞核内与其DNA结合,从而干扰和阻碍其蛋白质的合成,阻断病原菌代谢[36⇓~38],如图3所示。

3 基于壳聚糖新型敷料的研究进展

基于壳聚糖的新型敷料按状态可分为基于壳聚糖的湿性敷料和基于壳聚糖的干性敷料。湿性敷料最大的优点是更加符合“湿愈合理论”,能更好地促进伤口愈合;而干性敷料凭借其更加便利的储藏条件也得到了广大学者的关注[39]。在本部分中,分别介绍了基于壳聚糖的新型湿性敷料(基于壳聚糖的水凝胶敷料、基于壳聚糖的水胶体敷料、基于壳聚糖的不对称湿润性敷料、基于壳聚糖的冷冻凝胶敷料)和干性敷料(基于壳聚糖的织物类敷料、基于壳聚糖的海绵状敷料)。

3.1 基于壳聚糖的织物类敷料

基于壳聚糖的织物类敷料是目前最常见、使用最广泛的新型伤口敷料之一[40,41],其对出血伤口的处理大多是利用纱布、棉织物或其他织物材料进行按压[42]。基于壳聚糖的织物类敷料只需将织物在壳聚糖溶液中充分浸润,因此,凭借其良好的柔软性、可裁剪性、简单的制备方法以及加入壳聚糖后呈现出的优良的生物相容性,基于壳聚糖的织物类敷料在新型止血材料中占据了重要地位[43]。

2022年,Anbazhagan等[44]制备了一种以柠檬酸作为还原剂的双金属银和铂纳米粒子壳聚糖棉纱布(AgPt NPs-CS/CG)。通过紫外-可见光谱、FE-TEM和元素mapping分析证明了与普通纱布相比,AgPt NPs-CS/CG对细菌、酵母和丝状真菌的抗菌效率显著提高。此外,Ag Pt NPs-CS/CG表现出明显的疏水性,具有更好的抗菌和抗氧化活性,处理促进了小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)的体外伤口愈合。AgPt NPs-CS/CG大大提高了抗菌和伤口愈合的效果。

2020年,Fang等[45]建立了一种由壳聚糖和凡士林覆盖在无菌包衣上并随即晾干而制成的壳聚糖-缬氨酸敷料(CVG)。材料的细胞毒性试验在体外进行,在应用CVG两个小时后,可信性扩展水标准在8%~12%范围内。并且,CVG对革兰氏阳性和革兰氏阴性的微生物也表现出极大的抗菌性。伤口愈合和组织相似性检查在14天的时间内完成。与对照组相比,CVG在治疗损伤中表现了更快的速度。

3.2 基于壳聚糖的水凝胶敷料

基于壳聚糖的水凝胶敷料是由一种或多种亲水性聚合物通过一种或多种交联方法组合而成,其内部具有三维网络结构。由于存在交联网络,基于壳聚糖的水凝胶可以溶胀并保留大量的水,水的吸收量与交联度密切相关。交联度越高,吸水量越低,类似于软组织的弹性,能够支持组织再生。它们为伤口的愈合提供组织样环境,保持伤口湿润。此外,生物活性分子和药物可以被包埋在水凝胶中,并通过扩散释放,进一步提高了治疗效果[46]。携带正电荷的壳聚糖与携带负电荷的离子、聚合物进行交联可以合成基于壳聚糖的水凝胶敷料[47]。总的来说,基于壳聚糖的水凝胶是伤口敷料应用中药物输送和防潮的理想候选药物[48],并且具有超拉伸性、快速自愈合和良好的抗菌活性,特别是在皮肤伤口愈合方面需求很大。

2022年,Yang等[49]为了研究治疗感染性出血伤口,将甲基丙烯酸酐多巴胺(DAMA)和锌掺杂白钙石纳米粒子(Zn-nWH)与甲基丙烯酸酐季铵化壳聚糖(QCSMA)进行交联,得到多功能壳聚糖水凝胶敷料(QCSMA/DAMA/Zn-nWH),具有止血、消毒和促进伤口愈合的作用,并且,这种多功能壳聚糖水凝胶敷料表现出良好的附着力(0.031 MPa)和清除能力(94%)、良好的生物相容性(溶血率<2%,无细胞毒性)、较低的体外凝血BCI值(<13%)并能激活凝血途径。同时,表现出优异的抗菌性能(对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌率>90%)。所有这些结果表明,这种壳聚糖水凝胶敷料具有更快的凝胶化、更强的组织黏附的皮肤伤口吸附性、优异的生物相容性和血液相容性、良好的抗菌性能和自由基清除能力,可以有效促进止血和伤口愈合,在临床止血和抗感染愈合方面具有巨大潜力。

2023年,Tannaz等[50]以壳聚糖、琼脂糖等为原料,制备了一种具有生物相容性和生物可降解性的水凝胶伤口敷料。同时,基于水凝胶材料能够高效地输送药物,将环丙沙星通过聚多巴胺修饰丝素蛋白纳米粒掺入水凝胶中,测得其载药量高达80.74%,并且能够表现出较多的药物释放,释放的抗生素保留了80%以上的生物活性,有效地抑制了铜绿假单细胞菌的生长。此外,制备的壳聚糖水凝胶伤口敷料的物理化学性质以及细胞反应都说明其可以支持纤维细胞的增殖和成长。

2023年,Lu等[51]针对水凝胶用作独立伤口敷料保水性差、脆性和皮肤附着力弱的特点,选用大分子交联壳聚糖和聚丙烯酰胺双网络水凝胶作为功能层(C-A),设计了另一坚固的聚(乙烯醇)-聚丙烯酰胺/甘油保护层覆盖其表面(P-A),界面反应恰好将两层紧密连接,以实现功能协同作用。在这种双层壳聚糖水凝胶敷料中,具有强锁水能力的表面P-A层可以长时间保持伤口表面湿润,高强度和韧性使敷料在较大的变形和应力下保持完整性以加强伤口保护,而适度附着力的C-A层确保敷料贴合皮肤,协同肿胀能力可以保证伤口渗出物的快速吸收。在体外和体内试验中,该壳聚糖水凝胶敷料表现出优异的抗菌和细胞相容性,与市售水凝胶敷料相比,它可以显著加速皮肤组织再生和伤口闭合。

2023年,Suneetha等[52]利用葡糖醋杆菌产生的细菌纤维素和羧甲基壳聚糖开发了一种真菌羧甲基壳聚糖-浸渍细菌纤维素水凝胶作为伤口敷料。羧甲基壳聚糖由壳聚糖和氯乙酸在碱性条件下生成,其中羧甲基可以在羟基和氨基上发生取代,分别形成O-羧甲基和N-羧甲基壳聚糖,进而使羧甲基壳聚糖的水溶性和pH敏感性增加。通过X射线衍射(XRD)、傅昆叶变换红外光谱(FTIR)、水接触角测试、热重分析(TGA)、扫描电子显微镜(SEM)等进行表征,实验结果表明,改性的羧甲基壳聚糖极大地改善了细菌纤维素的亲水性,这对伤口愈合应用至关重要。此外,生物相容性、抗菌性、细胞黏附和铺展能力也明显优于对照组。因此,这种真菌羧甲基壳聚糖-浸渍细菌纤维素水凝胶可被认为适用于抗菌伤口敷料应用。

3.3 基于壳聚糖的海绵状敷料

基于壳聚糖的海绵状敷料是一种柔软的止血材料,具有相互连接良好的微孔结构[53,54]。凭借海绵独特的结构,其具备优良的流体吸收能力,为细胞间的相互作用提供支撑从而促进细胞增殖。同时还有透气性好、能隔离细菌、材料柔软、可减少对伤口的损伤等优点[55]。在制备基于壳聚糖的海绵状敷料时,可以在酸性环境下对壳聚糖溶液进行搅拌使其起泡,交联后通过冷冻干燥技术将其转变为基于壳聚糖的海绵状敷料[56],如图4所示。这种海绵能够大大保留水凝胶原有的性能,其与基于壳聚糖的水凝胶敷料相比最显著的优异性能是能更长时间储存,更便于携带。

2023年,Shi等[57]利用壳聚糖和Ca2+构建了一种具有互穿网络的壳聚糖-聚乙二醇(CS-PG)膨胀海绵。同时等离子体中的各种活化凝血因子也被负载到壳聚糖海绵的孔隙结构中。所制备的CS-PG海绵能够快速封闭和黏附、凝血酶催化和活化自动凝结,为治疗高压动脉出血创面提供一种更简单高效的方法。作为下一代生物活性材料,与传统止血材料相比,CS-PG海绵在兔股动脉损伤和大鼠肝损伤模型中均表现出优异的止血特性。

2018年,Zhao等[28]研制了一种基于碳纳米管(CNT)和甲基丙烯酸缩水甘油酯官能化的季铵化壳聚糖(QCSG)的复合海绵(QCSG/CNT)。季铵化壳聚糖是在壳聚糖的基础上进行改性处理,将壳聚糖与带季铵基团的改性试剂反应,使其具有季铵化盐的性质。由于改性后的季铵化壳聚糖上增加了胺基,因而增强了其亲水性与荷正电性。当 CNT含量为4 mg/mL(QCSG/CNT4)时,在小鼠肝损伤模型中,比不含壳聚糖的止血海绵有更好的止血效果,止血时间从101 s减少到73 s,可用于不可压缩的致命性伤口的止血和愈合。

3.4 基于壳聚糖的水胶体敷料

基于壳聚糖的水胶体敷料是近几年发展起来的一类新型敷料,主要由覆盖层(通常为聚氨酯薄膜或者无纺布等)、水胶体层以及弹性体或者黏合剂层等结构组成[58],具有良好的水蒸气通透性,其外部的聚氨酯防水层对微生物具有一定的物理阻隔性能,能够在一定程度上防止创面的细菌感染[59],主要适用于轻中度有少量渗液流出的伤口的治疗。基于壳聚糖的水胶体敷料在制备时通常将聚合物弹性体与壳聚糖共同加热,并加入增塑剂、增黏树脂、抗氧化剂以及交联剂使其充分交联[58]。

2018年,Hiranpattanakul等[60]将壳聚糖与三聚磷酸盐交联制备壳聚糖微球以一定比例嵌入甲壳素基质中制备一种甲壳素/壳聚糖水胶体(CCH)伤口敷料,并评估了其酶降解效果(被1.4 g/mL的溶菌酶逐渐表面降解,7天后由起始干重的231%±22%水吸附降至其湿重的55.3%±2.9%的水吸附),测量了对大肠杆菌的抗菌活性以及与L929细胞的生物相容性,都获得了明显优于传统敷料的数据。有效的抗菌活性以及良好的酶降解效果表明壳聚糖水胶体敷料在医疗领域作为伤口愈合敷料的应用潜力。

2022年,Liu等[61]为了对基于壳聚糖的水凝胶敷料进行效果的测试,采用碳氢树脂、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、羟甲基纤维素钠和己二酸二辛酸等物质为原料的壳聚糖基水胶体敷料对80例慢性难愈创面患者进行测试。其中40人采用这种基于壳聚糖的水胶体敷料,而另外40人采用一般敷料所形成的临床治疗对比研究,并且对敷料的瘙痒疼痛评分、换药费用与频率和伤口的愈合效率、面积变化等多个方面进行了研究。通过对研究组和对照组的对比发现,采用壳聚糖基水胶体敷料研究组的伤口愈合速率、伤口愈合面积变化、瘙痒疼痛程度,费用与频率都显著优于对照组。这表明这种基于壳聚糖的水胶体具有可以减轻疼痛、加速愈合、经济实惠等特点,其临床疗效较好。

3.5 基于壳聚糖的不对称润湿性敷料

基于壳聚糖的不对称润湿性敷料即同一材料的两面表现出不同的润湿性,如一面疏水、另一面亲水的材料,疏水表面可以有效防止外部液体,包括水、血液和细菌污染。亲水表面可以保持舒适、潮湿的环境,促进伤口愈合[62,63]。基于壳聚糖的不对称润湿性界面材料作为特殊润湿性材料中的一种,因其具有特殊性能在流体单向运输、微流体系统、油水分离、伤口敷料等方面表现出巨大的潜在应用价值。用于生产基于壳聚糖的不对称湿润性敷料已经探索了多种不同的技术来生产不对称界面,如湿相转化法、干/湿法、超临界CO2(scCO2)辅助相转化技术、静电纺丝技术、生物打印技术,其优缺点及制备方法如表1所示[64]。

2020年,Wang等[65]使用快速简单的喷涂策略制备了具有不对称润湿性的改性棉织物敷料,其中织物的一面喷涂壳聚糖溶液以实现亲水性(接触角0°),而另一面使用石蜡以实现疏水性(接触角152°)。这种不对称湿润性壳聚糖棉织物敷料在体外凝血实验中表现出比普通棉织物敷料更好的止血能力,凝血指数更低。此外,在大鼠肝脏动物模型中的止血性能优于普通棉织物敷料,延长了颈动脉动物模型中大鼠的存活时间。

Liang等[66]报道了一种具有不对称润湿表面的纳米银(AgNPs)/壳聚糖复合敷料作为伤口愈合材料。在壳聚糖敷料中加入AgNPs可提高其对药物敏感和耐药致病菌的抑菌活性。不对称的表面改性使敷料具有高度的疏水性和壳聚糖固有的亲水性。与未经改性的敷料相比,该不对称湿润性AgNPs/壳聚糖复合敷料具有更好的保湿性能和凝血能力。在体外和伤口感染模型中评估的细胞相容性试验也证明了复合敷料对机体无毒。另外,小鼠体内创面愈合模型评估显示,不对称的湿润性AgNPs/壳聚糖敷料能促进创面愈合,加速再上皮化和胶原沉积。这表明不对称湿润性壳聚糖敷料在促进伤口愈合方面具有巨大潜力。

2022年,Liu等[67]报道了一种采用低温3D打印技术结合静电纺丝技术制备的仿生双层不对称可湿性伤口敷料。敷料的亲水性底层,由壳聚糖和铜离子掺杂组成,用于杀死细菌、加速伤口愈合。此外,复合敷料在体外实验中也具有良好的细胞相容性和抗菌性能。细胞划痕实验结果显示,人脐静脉内皮细胞的迁移面积比对照组增加了约48.19%。此外,在大鼠体内实验显示,这种壳聚糖敷料的伤口闭合在12天后达到98.24%,远高于对照组的数据。

3.6 基于壳聚糖的冷冻凝胶敷料

基于壳聚糖的冷冻凝胶敷料的灵感来源于自然界中冻土层形貌[68]和海水冻结现象[69],它可以在交联剂的作用下在低温形成不同孔径尺寸的多孔交联网络,凭借其特殊的成孔机制表现出快速吸收的优势[61],其中冰晶在冷冻凝胶中充当成孔剂[70⇓~72],冰晶升华产生的互联大孔结构允许水分子自由进入,使其快速吸收血液并有效聚集红细胞和血小板[70,73,74]。这些独特的性质使冷冻凝胶在止血、凝血等方面具有研究价值。基于壳聚糖的冷冻凝胶在制备中主要以水为溶剂,在零下的环境中,大部分水变成冰晶,小部分保留在液相中。液相中的壳聚糖和其他聚合物被浓缩后进行交联形成聚合物网络,待冰晶融化,即可得到具有高度互通的大孔结构的壳聚糖冷冻凝胶[75],如图5所示。

2022年,Shi等[76]通过低温结构化技术制备了一系列聚丙烯酸/壳聚糖(PAA/CS)冷冻凝胶敷料。这些冷冻凝胶具有高孔隙率(>94%)、快速吸水率(<3秒)、高吸血能力(>2000%)、出色的机械强度和抗疲劳性。PAA/CS显示出最高的机械强度为65.05 kPa,并且在100次压缩循环后保持完整的形状。小鼠股动脉出血模型和肝脏损伤模型实验表明,与商业止血敷料(纱布、明胶海绵和CS海绵)相比,PAA/CS低温凝胶敷料表现出更高的全血凝固能力以及红细胞和血小板黏附能力。快速吸血性能、血小板黏附增强行为和负电荷激活内源性止血途径行为的协同作用,大大提高了PAA/CS低温凝胶的止血性能。因此,PAA/CS冷冻凝胶敷料在防止动脉和内脏器官的大量出血方面显示出潜在的应用,在临床应用的快速止血方面将具有实用价值。

2023年,Xuan等[77]采用一步法制备了一种高吸血性、不可压缩、伤口快速恢复的抗菌、形状记忆还原石墨烯/壳聚糖(rGO-CTS)冷冻凝胶。rGO-CTS冷冻凝胶具有良好的机械性能、抗菌活性和生物相容性。在小鼠肝脏创伤模型中,rGO-CTS冷冻凝胶显示出良好的凝血和止血能力。因此,这种壳聚糖冷冻凝胶作为应用于不可压缩伤口的新型止血材料具有巨大的潜力,在防止动脉和内脏器官的大量出血方面显示出潜在的应用,在临床应用的快速止血方面将具有实用价值。

基于壳聚糖的新型敷料的制备和主要优点总结在表2中。

4 基于壳聚糖的新型敷料的应用

4.1 在糖尿病足溃疡的应用

糖尿病足是糖尿病患者常见的、复杂的、慢性的并发症,其结果主要有溃疡、截肢和死亡。糖尿病患者发生糖尿病足溃疡(DFU)的终生风险可达34%[78],且复发率较高[79],高复发率增加了致残率、致死率和治疗费用,严重影响患者的生活质量[80]。为了减短患者的治疗时间、降低复发率,基于壳聚糖的新型敷料作为一种高效的敷料开始被研究人员关注,并发现其对糖尿病足溃疡具有很好的疗效。

2022年,Wang等[81]利用基于壳聚糖的棉织物行了一次对糖尿病足溃疡的治疗,使用羧甲基壳聚糖(CMC)/海藻酸钠(ALg)复合膜(CMC/ALg-GSNO)和传统医用纱布分别对糖尿病小鼠进行体外试验对比,结果表明,这种壳聚糖伤口敷料与纱布相比,在大鼠模型中能够有效地促进了糖尿病伤口的愈合。

4.2 在烧伤创面的应用

烧伤是日常生活中常见的一种皮肤创伤,如得不到早期及时处理,会出现瘢痕或者畸形等并发症,严重的甚至还会导致患者死亡。及时治疗对于烧伤患者而言,不仅是挽救生命,更重要的是减轻患者疼痛,促进伤口愈合,尽快恢复自理能力[82]。由于烧伤创面的特殊性,对覆盖材料提出了较高要求[83,84]。烧伤创面的早期治疗主要通过清创及外敷来预防感染,促进细胞迁移、增殖及分化,修复表皮层[85]。传统敷料最大的缺点是创面坏死痂皮与敷料黏连,在去除敷料时,容易造成二次损伤,加重患者疼痛[86,87]。基于壳聚糖的新型敷料具有良好的生物相容性、无刺激性、凝血性,并可以抑制成纤维细胞过度增殖的作用[88,89]。

2017年,Massand等[87]为了解决传统烧伤敷料表现出潮湿时收缩的不良趋势,在操纵时无法保持其完整性等问题,尝试使用一种由磺胺嘧啶银和羧甲基纤维束为主要原料的壳聚糖水胶体敷料,来观察在儿科中心烧伤创面情况下的临床特性和愈合能力。选取了12例部分烧伤患者为样本,烧伤占总体表面积(TBSA)的平均比例为6.8%,涉及躯干和四肢,采用基于壳聚糖的载银水胶体敷料进行治疗。结果发现,伤口平均在3天内大部分或完全愈合。敷料在潮湿时保持其尺寸,在移除时保持完整性。在研究的任何时候都没有发现烧伤被感染。根据这项试点研究的结果,以壳聚糖为基础的敷料值得作为传统烧伤敷料的替代品进行进一步研究。

4.3 在下腔静脉损伤的应用

下腔静脉损伤是腹腔镜手术的一种罕见的并发症,但致死率极高。据不完全统计,手术期间病死率高达31.8%,术后因多器官功能衰竭等原因死亡的仍有30%[90]。由于下腔静脉直接与心脏相连,是人体最粗、最大的静脉,术中一旦损伤便会大出血,而是否拥有能快速止血的敷料便成了能否降低下腔静脉创伤死亡率的主要因素。

Xie等[91]尝试了利用基于壳聚糖的止血纱布进行腹腔镜手术中的下腔静脉损伤的治疗。在4头家猪的下腔静脉中创建一个5~30 mm的圆周切口,并用该止血纱布在腹腔镜下修复。在术后2 min和4周后杀死动物以进行组织病理学分析。结果表明,所有下腔静脉损伤均采用单壳聚糖敷料腹腔镜成功修复,无复发性出血。平均手术时间为55 min,失血量约为1 mL。修复的血管中没有形成凝块的证据。组织学显示,基于壳聚糖的止血纱布在修复后4周部分退化为具有中度慢性炎症反应的小颗粒。因此,基于壳聚糖的止血敷料是腹腔镜手术中下腔静脉损伤严重出血的一种简单可靠的控制技术。

2022年,Sun等[92]制备了基于壳聚糖/微粒雷帕霉素的止血凝胶对大鼠进行了下腔静脉损伤的治疗。他们采用大鼠下腔静脉补片静脉成型术模型,拍摄扫描电镜照片并测量水接触角;在第14天收获补片,进行免疫组化和免疫荧光检测。与对照组相比,增殖细胞核抗原阳性细胞较少,巨噬细胞较少。结果表明,这种基于壳聚糖的具有双重抗凝血和抗增殖功能的凝胶敷料可以有效抑制下腔静脉新生内膜增生,起到良好的止血效果。因此,基于壳聚糖的止血敷料是控制腹腔镜手术中下腔静脉损伤严重出血的一种简单可靠的技术。

4.4 在内窥镜鼻窦手术的应用

鼻窦炎是一种常见的疾病,临床表现为鼻塞、头痛、嗅觉障碍等症状,其病因较为复杂,难以根治[93,94],相关研究显示,慢性鼻窦炎的发病率占慢性疾病的第8位,严重影响患者的生活质量[95]。内窥镜鼻窦手术是目前常用的医疗方法,可有效清除患者的病变组织,恢复鼻窦正常生理功能[96]。但由于鼻腔离头颅和眼眶比较近,所以进行鼻内窥镜手术后患者可能会出现脑膜炎、脑脊液鼻漏等颅内并发症,或者眶周淤血、眶内血肿等眶内并发症。由于出血的位置特殊,传统的医用敷料很难达到良好的止血效果。

2017年,Zhou等[97]为了证实基于壳聚糖的水凝胶敷料可以用于内窥镜鼻窦手术的恢复,对268名患者进行随机对照试验。总体而言,与对照干预相比,进行内窥镜鼻窦手术后该水凝胶敷料显著减少了黏连并促进止血。与对照干预组相比,基于壳聚糖的水凝胶敷料可显著减轻水肿和感染,改善止血,并且对肉芽肿、黏膜水肿、结痂无影响。

5 总结与展望

基于壳聚糖的新型敷料作为一种高效的敷料成为近几年较受关注的热点领域,目前在基础研究和应用研究领域都取得了重要成就,包括湿性愈合理论的提出、壳聚糖止血和抑菌机理的探索、不同类型的基于壳聚糖的新型敷料的制备和表征以及其在伤口愈合方面的具体应用。目前,科学工作者已经开始探索制备基于壳聚糖的新型敷料的方法:通过加入新物质、改变壳聚糖结构或通过壳聚糖载药微球运送药物来完善新型敷料的作用效果,尤其在加入氧化羧甲基纤维素、纤维素纳米纤维、大麻油等物质后,杀菌、止血的效果得到了明显的提升。

壳聚糖凭借其优良的止血性、通透性、成纤性和生物相容性,可广泛用于医用敷料、纳米药物、药物传递、人造皮肤、超细纤维和抗菌药物膜等方面。在药物传递方面,喷雾干燥、乳化交联和离子交联等多种载药微球的制备方法也为壳聚糖敷料的原材料提供了新的选择。2019年,Zhou等[98]开发了左氧氟沙星的壳聚糖微球用于眼科感染的缓释药物,在生物医学领域表现出巨大的潜能。

然而,基于壳聚糖的新型敷料还面临一系列的挑战:(1)部分基于壳聚糖的新型敷料在制备过程中,受外界条件的影响较大,如温度、pH、试剂种类以及搅拌速率等,如何精确把控最佳的外界条件和原料得到更好的效果还需研究人员进一步探索。(2)由于湿性愈合理论的提出,当今基于壳聚糖的新型敷料以湿性敷料为主,但由于液体的特殊性,其不适宜长期处于干燥、闷热的环境中,敷料一旦失去水分,功效将极大衰减,因此,需要选择并开发更加耐热的原材料,研究新的聚合方法构筑新的结构、新性能的高分子新材料,降低其保存的难度,减少水分的蒸发。(3)当前人们对基于壳聚糖的新型敷料认可度不高,甚至于部分医生和护士对其也并不了解。2007年,隆泰医疗成功研发了水胶体,成为亚洲首个能自主研发水胶体的企业,然而,该公司的新型敷料80%做的是外贸,在国内的销售并不理想,再加上基于壳聚糖的新型敷料成本远高于传统止血敷料,导致其难以出现在群众的视线中。因此,要使基于壳聚糖的新型敷料逐步走向成熟,首先需要被大众认可,通过理论和实际证明其优越的特性,并进一步降低制作成本。(4)壳聚糖早在1859年被发现,但近几年才开始被科学工作者进行大量的分析,再加上凝血机理的多种学说未被完全证实,使得对基于壳聚糖的新型敷料的研究还处于初步阶段,需要更多的相关人员持续探索。

最终期望基于壳聚糖的新型敷料能早日被群众认可,以壳聚糖的止血、抑菌机理为研究基础,坚持不懈地对基于壳聚糖的新型敷料在不同环境下的不同效果进行对比,进而探索出最佳的制备条件,并拓展其在生物医学和材料学等领域的应用,为人们未来的选择提供新思路、新方向。

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