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先进人工智能技术在新药研发中的应用

汪忠华 ,  吴亦初 ,  吴中山 ,  朱冉冉 ,  杨阳 ,  吴范宏

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1505-1518

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (10) :1505-1518 DOI: 10.7536/PC230318
综述
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先进人工智能技术在新药研发中的应用

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Application of Advanced Artificial Intelligence Technology in New Drug Discovery

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摘要

近年来,先进人工智能(Artificial intelligence,AI)技术驱动的新药研发备受关注。先进的人工智能算法(机器学习和深度学习)已逐渐应用于新药研发的各个场景,如表征学习任务(分子描述符)、预测任务(药靶结合亲和力预测、晶型结构预测和分子基本性质预测)以及生成任务(分子构象生成和药物分子生成)等。该技术可大大减少新药研发的成本和时间,提高药物研发效率,降低临床前和临床试验的相关成本和风险。本文归纳总结了近年来新药研发中先进人工智能技术的应用,帮助了解该领域的研究进展和未来发展趋势,助力创新药物的研发。

Abstract

In recent years, the discovery of new drugs driven by advanced artificial intelligence (AI) has attracted much attention. Advanced artificial intelligence algorithms (machine learning and deep learning) have been gradually applied in various scenarios of new drug discovery, such as representation learning task (molecular descriptor), prediction task (drug target binding affinity prediction, crystal structure prediction and molecular basic properties prediction) and generation task (molecular conformation generation and drug molecular generation). This technology can significantly reduce the cost and time of new drug development, improve the efficiency of drug development, and reduce the costs and risks associated with preclinical and clinical trials. This review summarizes the application of advanced artificial intelligence technology in new drug discovery in recent years, to help understand the research progress and future development trend in this field, and to facilitate the discovery of innovative drugs.

Contents

1 Introduction

2 Artificial intelligence

2.1 Convolutional neural network

2.2 Recurrent neural network

2.3 Graph neural network

2.4 Generative adversarial network

2.5 Variational auto encoder

2.6 Diffusion model

2.7 Transformer model

3 The application of artificial intelligence in drug discovery

3.1 Data resources and open-source tools

3.2 Artificial intelligence technology drives molecular representation learning tasks

3.3 Artificial intelligence technology drives predictive tasks

3.4 Artificial intelligence technology drives generation tasks

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

人工智能 / 新药研发 / 深度学习 / 表征学习 / 任务应用

Key words

artificial intelligence / new drug discovery / deep learning / representation learning / task application

引用本文

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汪忠华, 吴亦初, 吴中山, 朱冉冉, 杨阳, 吴范宏. 先进人工智能技术在新药研发中的应用[J]. 化学进展, 2023, 35(10): 1505-1518 DOI:10.7536/PC230318
Zhonghua Wang, Yichu Wu, Zhongshan Wu, Ranran Zhu, Yang Yang, Fanhong Wu. Application of Advanced Artificial Intelligence Technology in New Drug Discovery[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(10): 1505-1518 DOI:10.7536/PC230318

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1 引言

药物发现的首要目标是开发安全有效的治疗人类疾病的药物。所有的药物开发过程都要经历从药物设计到分步临床试验,这些步骤都需要大量的时间和成本。一般而言,一款新药从研发到最后上市,这个过程需要花费数十亿美元和10~15年的时间[1]。而随着新药研发每一步的成本逐渐增加,确保在每个里程碑阶段为下一阶段选择合适的候选药物是至关重要的。特别地,先导化合物的发现并确定是新药发现过程中的关键步骤。临床试验面临副作用和缺乏体内疗效的原因之一是基于多药理学的概念[2],即单一或多种药物往往与多个靶点相互作用。理想情况下,对每种疾病模型进行全面的体内试验应该能够解决这个问题,但这将需要天文数字般的时间和精力。自20世纪80年代以来,在现代药物研发中,计算机辅助药物发现或设计方法通过减少消耗验证来减少实验负担,这种方法在新药研发过程中发挥了重要作用[3⇓~5]。然而,即使这种方法也未能阻止20世纪90年代中期以来制药行业新药研发效率的下降。近年来,人工智能(Artificial intelligence,AI)应用于药物研发,这使得学术界和制药业实现了重要的、具有成本效益的发展战略。

几十年来积累的大量化学和生物数据,以及通过图形处理单元(GPU)计算等高性能处理器实现的技术自动化,为AI在药物研发的过程中获得铺平了道路[6,7]。在药物研发前期阶段,由机器学习和深度学习主导的先进AI技术已逐步应用于药物设计和药物性质预测中,如分子表征学习、分子性质预测和分子生成等。在药物研发的后期阶段,AI技术已经推动创新药进入临床。英矽智能通过自主研发的AI平台chemistry42针对全新靶点设计出了全新的小分子化合物[8]。他们于7月28日宣布首个在国内进入临床试验阶段的且由人工智能发现和设计的候选药物ism001-055,该药物在国内完成了I期临床试验。值得一提的是,ism001-055从靶点发现到提名临床前候选化合物仅花费了270万美元研发经费,耗时仅18个月。未来随着越来越多的AI算法模型的推出,这势必成为驱动药物高效研发的一大动力。

2 人工智能技术

AI技术的核心是由算法构建数学模型从而用来处理实际问题,其中机器学习和深度学习是AI技术研究的两大热门。而深度学习作为机器学习的一个分支区别于机器学习的主要是数据量的大小和模型的复杂程度,通常深度学习的模型更复杂且需要更大的数据量[9]。随着高度并行的图形处理单元(GPU)的空前进步和GPU支持的算法开发,深度学习如同一场行业革命逐渐进入新药研发领域[10]。GPU与CPU的逻辑模式如图1所示,CPU大部分面积为控制器和寄存器,与之相比,GPU拥有更多的逻辑运算单元(Arithmetic logic unit,ALU)用于数据处理,而非数据高速缓存和流控制,这样的结构适合对密集型数据进行并行处理。2.1~2.7节将介绍几种当前比较前沿的深度学习算法。

2.1 卷积神经网络(CNN)

卷积神经网络(Convolutional neural networks, CNN)主要用于计算机视觉中处理图像中数据的像素[11]。如图2所示,在CNN中,有卷积层和池化(即子采样)层,在这些卷积层和池化层之上,通过连接特征映射来学习向量表示,以进行最终的预测。CNN的优点在于其在过滤器之间共享参数,这大大减少了需要学习的参数数量,从而降低了内存消耗,提高了计算速度。在药物发现中,CNN可用于阐明基于显微镜图像的生物活性谱[12,13],同时,也被广泛用于分子性质预测[14,15]。Duvenaud等[15]将CNN应用于环形指纹,创建了一个可区分的指纹,这是第一次使用数据驱动的表示学习来预测分子性质,而不是固定的化学描述符,这项工作极大地推动了分子表征的学习。除此之外,对于分子结构图像,Goh等[16]在二维结构上训练图像预测了分子的自由能。

2.2 递归神经网络(RNN)

递归神经网络(Recurrent neural networks,RNN)在深度学习算法中主要用于处理序列数据[11]。如图3所示,该网络在传统的神经网络模型基础上,允许同一隐藏层的神经元之间的连接形成一个有向循环,从而可以使用顺序输入,通常被用于语言处理[17]。然而,RNN的长期依赖性使其由于梯度爆炸或消失问题而难以学习参数。因此,长短期记忆(Long short-term memory, LSTM)[18]和门控循环单元(Gated recurrent unit, GRU)[19]这两种变体被开发出来,用记忆模块来增强网络。药物研发应用中,RNN的工作模式主要以一种字符串表示方法作为输入进行分子性质预测和分子生成,字符串中的字符首先被转换为“one-hot”向量,然后依次输入RNN,每一步更新一个隐藏向量,最后进行输出。Goh等[20]提出一种SMILES2Vec方法使用RNN从SMILES学习特征并预测广泛的化学性质。Mayr等[21]提出一种SmilesLSTM方法进行DTI预测,结果优于传统的机器学习模型。

2.3 图神经网络(GNN)

近年来,图神经网络(Graph neural network,GNN)越来越受欢迎,它是一种把数据抽象成节点和边并表示为图的建模方式[22]。如图4所示,GNN可以处理节点级(如节点分类)、边级(如链接预测)和图级(如图回归)任务,具有邻域聚合、池化和读出操作。当前的GNN主要分为卷积GNN和递归GNN两种类型[22]。在递归GNN中,节点表示是通过一些递归神经结构来学习的。另一方面,卷积GNN将卷积操作从网格数据推广到图数据,并可以堆叠多个图卷积层以提取高级节点表示。从数据结构来看,分子结构式可以很容易地通过图结构来表示,GNN自然而然也就应用到了新药研发的领域。例如,SchNet[23]、PotentialNet[24]以及DimeNet[25]等基于GNN的方法已被用于进行分子的预测任务。

2.4 生成对抗网络(GAN)

生成对抗网络(Generative adversarial network,GAN)由Goodfellow等[26]在2014年提出,该模型在生成逼真的合成样本方面取得了显著成就。如图5所示,GAN由生成模型和判别模型组成。生成器旨在从随机分布中生成新的数据点,而判别器旨在分类生成的样本是来自训练数据分布还是来自生成器。GAN可以通过最小最大损失来训练,使用最小最大目标来优化生成器和鉴别器:

m i n G m a x D L ( G , D ) = E x ~ p x [ l o g ( D ( x ) ) ] + E z ~ p z [ l o g ( 1 - D ( G ( z ) ) ) ]

其中 p x和 p z表示真实数据x的分布和先验噪声z的分布。

同时,作为一种强大的生成模型,在新药研发中,Guimaraes等提出的ORGAN模型[27]以及基于该模型提出的ORGANIC模型[28]已被应用于分子生成任务。

2.5 变分自编码器(VAE)

变分自编码器(Variational auto encoder,VAE)是一类功能强大的概率生成模型,由Kingma等[29]于2013年首次提出。如图6所示,VAE由一个编码器和一个解码器组成,编码器将高维数据映射到一个低维的连续潜在空间z。与普通的自编码器相比,潜在空间被正则化,理想情况下,通过KL散度进行组织。除了重构之外,VAE近似一个概率分布,可以对其进行采样以生成。因此,给定输入x,通过最小化重构损失和KL散度来优化VAE的参数[30]:

‖ x - D ( E ( x ) ) ‖ 2 + K L ( N ( μ x , σ x ) , N ( 0,1 )

其中, N ( 0,1 )为单位正态分布, μ x和 σ x为高斯分布的可学习参数均值和协方差。

由于VAE是一类强大的生成模型,在新药研发中,诸如Kusner等[31]提出的GrammarVAE以及Dai等[32]提出的Syntax-directed VAE已被应用于分子生成任务。

2.6 扩散模型

扩散模型(Diffusion model)是一类图像生成任务模型,多个著名的从文本到图像的生成应用都使用到了扩散模型。如图7所示,该模型架构分别由扩散层、隐空间和去噪层组成。与VAE或流模型不同,扩散模型是通过固定过程学习,缓慢地将随机噪声添加到数据中,然后学习逆向扩散过程以从噪声中构造所需的数据样本,并且隐空间具有比较高的维度[33,34]。从根本上说,该模型的工作原理是通过连续添加高斯噪声来破坏训练数据,然后通过学习反转的去噪过程来恢复数据。训练后,我们可以使用扩散模型将随机采样的噪声传入模型中,通过学到的去噪过程来生成数据[35,36]。

据文献记载,基于扩散模型,Baker等提出的RFdiffusion方法[37]和Family-wide Hallucination方法[38]分别被提出用于蛋白质设计和从头设计荧光素酶。

2.7 Transformer模型

2017年,Transformer模型架构被首次提出[39,40],并成为了强大的语言模型。随后其变体GPT[41]和BERT[42]也被相继提出。当前由OpenAI提出的最先进的ChatGPT[43]以及GPT-4模型[44]就是基于Transformer模型的变体GPT开发而得的语言模型。如图8所示,Transformer由输入部分、解码器、编码器和输出部分组合而成。该深度学习模型的关键在于注意力机制,具体来说,机制中的三个向量,分别是Key(K)、Query(Q)和Value(V),满足以下公式:

A t t e n t i o n ( Q , K , V ) = s o f t m a x Q K T d k V

其中 d k是Key向量和Query向量的维数,用于缩放这些向量的点积。与RNN不同,Transformer模型失去了循环连接,取而代之的是采用位置嵌入,这使得该模型在处理长序列方面表现得更好。很快,该模型被应用于新药发现领域。由Wang等[45]提出的SMILES-BERT模型以及Honda等[46]提出的SMILES-Transformer模型被分别应用于分子的预测任务和表征学习任务。

3 人工智能技术在药物研发中的应用

随着越来越多的化学生物开源数据和AI模型的出现,AI技术逐渐被运用于新药研发的很多方面,本节将从当前主要的开源工具与数据库、分子表征学习、预测任务和生成任务来概述AI在药物研发中的应用,图9为本小节的框架示意图。

3.1 数据资源与开源工具

随着高通量筛选技术的分析改进,分子活性和相关性质的数据不断增加,这为丰富的公共数据资源做出了贡献。这些资源通常提供分子结构、分子性质和靶标信息[7]。当前研究常用的数据库主要有PubChem[47]、ChEMBL[48]和ZINC[49]。PubChem数据库是由美国国立卫生研究院于2004年推出的化学信息数据库。截至2020年8月,PubChem包含1.11亿个独特的化学结构,来自120万个生物分析实验的2.71亿个活性数据点。ChEMBL是由欧洲分子生物学实验室维护的另一个由人工整理的大型化学数据库。在ChEMBL22(版本22)中,有超过160万个不同的化学结构和超过1400万个活性值。ZINC数据库是一个免费的商业可用化合物数据库,用于虚拟筛选。在ZINC中含有超过2.3亿种可购买的3D形式的化合物,另外还含有超过7.5亿种可购买的化合物。

除了数据之外,性能强大的化学处理工具也是必要的。Rdkit[50]是一个用于化学信息学的开源工具包,基于对化合物2D和3D分子操作,利用机器学习方法进行化合物描述符生成、化合物结构相似性计算以及2D和3D分子展示等。当前的一些开源平台都是基于Rdkit实现的,如DeepChem[51]、CheTo[52]和OCEAN[53]等。

3.2 人工智能技术驱动分子表征学习任务

由AI技术建立的机器学习模型通过大量的数据学习后可以自发地提取各种数据的特征。而在新药研发领域中,对药物分子和蛋白质大分子的描述是至关重要的,这关系到机器学习模型对该类数据的特征提取。为了描述这些分子,在许多机器学习方法中使用了几种类型的分子表示,即从简单的分子实体序列到手动预定义的分子特征[54,55]。再者,数据表示对模型的预训练有重大影响,因为它直接关系到模型学习的知识,合理的数据表示可以提高预测模型的性能。因此人们对分子表示的研究兴趣激增,这将有助于捕捉目标化合物的未知特征[56]。

当前药物分子的表示方式主要基于SMILES序列[57⇓⇓~60]、指纹Fingerprint(FP)[61⇓⇓~64]和分子图[65]。分子指纹FP是二进制向量,向量中的每个维度表示特定子结构的存在或不存在。其中,有表示取代基原子、化学键、结构碎片和官能团的1D描述符,还有二维描述符来表示原子连通性和分子拓扑结构。但是当前FP存在着诸如特征提取数据量依赖大、特征丧失等问题。分子图是将节点(原子)集合和边(键)集合组合而成的分子的直观表示,但是用于存储图的矩阵需要大量的磁盘空间用于存储,在计算过程中需要大量的内存,这可能会降低分子生成过程中的效率。SMILES序列是一种将分子表示为序列的表征方式,通常,SMILES字符串在输入到机器学习模型之前被转换成one-hot向量[66]。与分子图表示相比,SMILES字符串的计算成本更低。但是,由于SMILES字符串不直接编码原子连接,字符串可能会丢失结构信息[67]。基于上述几种数据结构,Ren等[68]提出了一种新的子结构分层注意网络SuHAN方法来发现分子的内在特征,用于表示学习。SuHAN将SMILES格式的分子按照预定义的划分规则划分为若干个子结构片段,然后将它们依次送入原子层和子结构层,得到原子视图和子结构视图不同角度的特征表示。Liu等[69]采用旋转位置嵌入RoPE对SMILES序列的位置信息进行有效编码,最终提高了BERT预训练模型提取潜在分子子结构信息用于分子性质预测的能力。Vipul等[70]提出了Grammar2vec,这是一个基于SMILES语法的框架,用于生成密集的数字分子表示。Lv等[71]提出了一种深度上下文的Bi-LSTM架构Mol2Context-vec,它可以集成不同级别的内部状态,从而带来分子子结构的动态表示。Ji等[72]提出了一种分子图的表示学习方法,称为ReLMole,其特点是分子的分层图建模和基于两层图相似度的对比学习方案。

3.3 人工智能技术驱动预测任务

3.3.1 药靶结合亲合力预测

在靶向药物的开发研究中,预测药物与靶点的作用是相当重要的,这一过程可以描述为药靶结合亲合力(Drug-target Interaction,DTI)的预测[73],过程演示如图10所示。当前在亲合力预测这一任务中,由深度学习主导的神经网络模型通常能很好地完成。因为神经网络通常能处理较为复杂的药物分子数据,通过逐层学习和传递,模型可以自动学习并提取相关数据特征,从而提高模型预测活性的准确率。

基于深度学习的药靶亲合力预测任务,Lee等[61]提出了一个基于深度学习的DTI预测模型,捕捉参与DTI的蛋白质的局部残留模式。当他们在原始蛋白质序列上使用卷积神经网络(CNN)时,对不同长度的氨基酸子序列进行卷积,以捕获广义蛋白质类的局部残留模式。RNN的变体长短期记忆网络(LSTM)也被广泛用于DTI预测。Wang等[64]开发了一个基于LSTM架构的DTIs预测模型。通过位置特异性评分矩阵(PSSM)和勒让德矩(LM)提取蛋白质的进化特征,并与药物分子亚结构指纹相关联,形成药物-靶标对的特征向量。然后利用稀疏主成分分析(SPCA)将药物和蛋白质的特征压缩到一个均匀的向量空间。实验结果表明,DTIs的预测性能有显著提高,在四类重要药物靶标数据集上的AUC分别为0.9951、0.9705、0.9951以及0.9206。Yuan等[74]基于LSTM架构提出了一种FusionDTA方法。对于隐含信息的丢失,使用一种新颖的多头线性注意机制来代替粗糙的池化方法。这允许FusionDTA基于注意力权重聚合全局信息,而不是像max pooling那样选择最大的一个。实验结果表明,该模型在Davis和KIBA数据集上的一致性指数(CI)分别为0.913和0.906。Shao等[75]提出了一种基于GNN模型的方法。这是一种基于注意机制异构图(DTI-HETA)的端到端模型。在该模型中,首先基于药物-药物、靶标-靶标相似度矩阵和DTI矩阵构建异构图。然后,利用图卷积神经网络得到药物和靶标的嵌入表示。为了突出不同邻域节点在汇聚图卷积信息时对中心节点的贡献,在节点嵌入过程中引入了图注意机制。最后,利用内积译码器预测DTIs。Li等[76]提出了一个基于改进的Transformer网络架构MINN-DTI。MINN-DTI将交互转换器模块(Interformer)与改进的通信消息传递神经网络(CMPNN)即Inter-CMPNN相结合,以更好地捕捉药物与靶标之间的双向影响,分别用分子图和距离图表示。该方法对结果提供了良好的解释性,对于该结果的可解释性如图11所示。

3.3.2 晶型结构预测

晶型是药物的一个重要属性,显著影响着药物的物理和化学性质,如药物的稳定性、溶解度和溶出速率,进而又影响着药物的储存、配方、产品设计和给患者的传递机制[77]。同时,晶体形态也影响药物的下游加工,如需要特定颗粒的过程(使过滤最大化的形态、颗粒流动性和片剂性)[78,79]。而当前的晶体工程一直专注于通过溶剂选择或控制实验条件来针对特定的相互作用,以产生理想的晶体形态[80]。而实验的成功取决于科学家的经验和频繁的试错,这需要大量的人力、时间和资源,因此AI技术的发展给晶型预测带来了新的机遇。AI制药公司晶泰科技曾与AstraZeneca联合发布[81]在用于心血管疾病的API AZD1305实验中,发现了常温下物理稳定性非常接近的两种晶型,并借助晶泰科技的晶型预测和稳定性评估技术对该多晶型现象进行系统评估,验证了实验结果,结果如图12所示。

除此之外,Bhardwaj等[82]使用随机森林模型首次实现了对有机分子结晶性的预测,准确率达70%左右。预测模型是基于计算的分子描述符和已发表的取代酰基苯胺库的结晶倾向实验。Wicker等[83]使用Python和RDKit化学信息学工具包在化学描述符和无监督机器学习方法的基础上构建模型。他们在没有考虑晶体生长机制或条件的情况下预测了分子是否会结晶,该方法主要关注单个分子的性质和相互作用。通过比较SVM和RF模型,他们发现SVM模型具有最高的预测精度为90.3%。在此基础上,Pillong等[84]建立RF模型,评价319个小分子在18种不同溶剂中的溶解度和结晶倾向。该模型可指导选择合适的结晶溶剂,在保证结晶成功率超过92%的同时,有效地将工作量降低到初始计划的1/3。在最新研究中,Yang等[85]开发了一种基于爱因斯坦晶体方法的高效分子力学协议。利用这种方法,它们对预测的晶体结构和实验上已知的分子XXIII的五个多态进行了有限温度自由能修正,这是一种药学相关的化合物。Wilkinson等[86]提出了一种基于迁移学习和开源机器人技术的方法,提高了AI预测晶体形态的水平。通过实验表明,该方法利用数据驱动模型可以预测晶体形态,准确率高达87.9%。这种方法将缩短药物开发的时间,并创造更可持续和更有效的制造方法。

3.3.3 分子性质预测

分子性质预测是药物发现中的一项基本但具有挑战性的任务,近几十年来随着机器学习和深度学习的发展,分子性质预测越来越受到人们的关注[87]。如表1所示,化合物的性质可以分为理化性质、生物物理学性质和生理性质三类,每一个类别都对应着若干个基准测试数据集。在这些测试数据集中,AI技术通常将预测任务分为分类(AUC-ROC标准)和回归(RMSE标准)两类[88],根据两组数值来检验模型在分子性质预测中的性能。

基于SMILES序列,Jiang等[89]提出NoiseMol方法,首次系统地提出在原子级或子串级标记的SMILES字符串中注入扰动噪声,以扩大数据集的大小,减轻标记数据对分子性质预测的限制。从实验结果来看,该方法增强了Transformer的预测能力以及增强了它的鲁棒性,并且在BACE、BBBP、FDA和ecoli等小数据集上的结果改善更为显著。Li等[90]提出Multiple SMILES方法,通过对每个分子进行多个SMILES编码作为自动数据增强,在分子性质预测任务中表现出优异的性能,并且缓解了分子性质预测数据集中数据量少导致的过拟合问题。

基于图结构,Maziarka等[91]提出一种MAT方法,通过增加原子间距离和分子图的自注意力,使Transformer模型更适应化学分子。除此之外,下游任务预测的良好结果以及注意力权重的可解释性也是他们工作的亮点。Liu等[92]提出了一种用于分子表征学习和性质预测的自监督学习方法ATMOL以及一种新的分子图增强策略,称为注意力智能图掩蔽,以生成具有挑战性的正样本进行对比学习。Hu等[93]提出一种基于图卷积神经网络(GCN)变体方法ABT-MPNN方法以改进分子表征嵌入过程,用于分子性质预测。他们的方法提供了一种新颖的架构,以端到端的方式集成了键、原子和分子水平的分子表示。经过9个基准测试数据集的实验结果表明,所提出的ABT-MPNN在定量结构-属性关系任务中优于或可与最先进的基线模型相媲美。

3.4 人工智能技术驱动生成任务

3.4.1 分子构象生成

分子构象生成是药物发现中一项重要的任务,其目标是在分子中以低能量生成原子的空间排列。分子构象生成的传统方式是首先使用构象搜索方法生成一堆分子构象,在对每个构象进行能量最小化后,根据密度泛函数理论(DFT)、半经验DFT或分子机制(MM)评估的势能筛选出一批低能量的分子构象[94]。而近年来,随着AI技术深度学习的发展,数据驱动分子构象生成成为了可能,其基本流程如图13所示。

Mansimov等[96]使用VAE直接生成原子坐标。然而,该模型不能保持生成构象的平移和旋转等方差,在基准测试中表现不佳。为了保证构象的这种几何性质,后来的研究使用中间结构,如原子间距离或扭转角来生成构象。如Xu等[97]使用流模型生成距离矩阵,然后使用经典的距离几何技术迭代生成构象。之后,该课题组又设计一个端到端框架[98],使用双层优化来增强模型性能。Zhu等[99]提出了一种非事先预测分子的原子间距离、原子间距离的梯度或分子的局部结构,而是直接预测原子坐标的方法,并在两类数据集上取得了较好的结果。最新地,Xu等[100]提出一种GeoDiff模型,它是一种几何扩散模型,通过优化(条件)可能性的加权变分下限,可以以端到端的方式有效地训练整个框架,从而用于分子构象生成。

3.4.2 分子生成

分子生成是化学信息学中一个具有挑战性的开放问题。据推测,潜在的类药物候选分子的总数在1023 ~ 1060个分子之间,其中仅合成了108个分子[101,102]。由于难以筛选实际上无限的化学空间,并且合成的分子和潜在的分子之间存在巨大的差异,因此利用生成模型对分子的分布进行建模,以便对具有理想性质的分子进行采样是该任务的主要目的,分子生成的过程如图14所示。

受自然语言处理(NLP)影响,基于SMILES序列。Segler等[103]训练了一个长短期记忆RNN模型,该模型基于ChEMBL中的一组分子,由规范化的SMILES表示,可以生成多样化且规则合理的分子。Yang等[104]使用基于LSTM的神经网络模型训练ChEMBL数据库中的20万个化合物,然后使用包含135个已发表的p300抑制剂和576个大环分子的数据集对模型进行微调,以生成新的p300/CBP抑制剂。结果,该模型生成了一个包含672种化学结构的集中库,并通过合成优化得到了一系列高效的抑制剂。Bagal等[105]提出了LigGPT模型用于分子生成,它可以学习SMILES中的长期依赖关系,比如环闭。由于在预测序列中的下一个记号时,只需要利用该记号前面的注意力,因此在模型中应用了掩蔽自注意机制。之后,该课题组又提出一种MolGPT模型[106]在生成有效、独特和新颖的分子方面与之前提出的其他分子生成现代机器学习框架表现相当。此外,他们还证明了该模型可以有条件地训练来控制生成分子的多个属性。该模型可以用于生成具有所需支架和所需特性的分子,通过对所需支架的SMILES字符串和属性值进行调节。Wang等[107]提出一种用于目标特异性分子设计的Transformer模型。他们所提出的方法能够生成类药物化合物(没有指定的靶点)和靶点特异性化合物,其中靶点特异性化合物是通过对每个目标施加不同的多头注意键和值而产生的。实验结果表明,该方法既能生成有效的类药物化合物,又能生成目标特异性化合物。

除此之外,随着GNN的发展,基于分子图的分子生成模型也成为了研究热门。You等[108]提出了一种基于图卷积策略网络(GCPN)模型生成分子图。该模型将图表示、强化学习和对抗训练结合在一个统一的框架中,能够生成有效的分子图。此外,该方法可以直接优化分子图的性质,生成目标定向分子。Samanta等[109]提出了一种基于图的VAE模型。在该模型中,编码器用于汇聚信息,然后将这些聚合信息映射到一个连续的潜在空间中,该空间可以编码具有可变原子数的图;解码器将所有边共同表示为非归一化对数概率向量,然后将其馈送为单个边分布,从而实现高效的推理算法和解码。结果表明,该模型能高效地生成新分子。Li等[110]提出了一种多物理图神经网络(MP-GNN)模型,该模型基于已开发的多物理图分子图表示和特征。不同原子类型和不同尺度下的各种分子相互作用,由一系列具有距离相关节点特征的尺度特定图和元素特定图系统地表示。从这些图中,用专门设计的权值共享架构构建图卷积网络(GCN)模型。从不同尺度下不同元素的GCN模型构建基础学习器,并使用单尺度和多尺度集成学习方案进一步整合在一起。实验结果表明,该模型具有较高的精度。

4 结论与展望

在过去的十年里,AI技术在药物发现方面的应用激增,而且仍在越来越受欢迎。这种先进技术的出现对药物研发一定程度上带来了积极的影响,例如对于一些重要性质的预测以及一些特定化合物的生成。这些方法都旨在减少药物研发过程中的花费(包括时间和金钱),但与所有概念一样,它不太可能成为万能钥匙。AI技术在药物研发领域的驱动作用还处于一个起步阶段,仍然有许多问题需要我们去解决,而当前关键的问题主要体现在以下几个方面:

(1)数据。尽管深度学习模型蓬勃发展,但需要强调的是,数据始终是模型开发和评估的核心。为了使模型(无论是预测还是生成)更有用,数据必须有足够的数量,并且应该保持高质量。然而,尽管现有的化学库有大量的分子,但每个特定分析的数据点数量可能非常少。有时,就巨大的化学空间对于真实世界药物发现的代表性能力而言,基准数据集的质量也存在着一定的问题。因此,除了足够的数据量之外,在评估模型时,合适的数据集和评估指标是相当重要的。其次,数据的质量也是至关重要的,这里就牵扯到了数据标签,通常带有标签的数据能让模型更好地提取数据的特征。然而,为数据进行标签的过程需要建立在大量湿实验的基础上,这就造成了建立高质量数据集所需成本极高的问题。

(2)可解释性。尽管深度学习具有卓越的性能,但仍然使模型难以被人们解释。因此,一个重要的需求是开发具有高度可解释性的可解释模型。当一些可视化指标能代表模型的能力之后,此类问题亦可迎刃而解。

(3)参数复杂化。当前模型算法是支撑深度学习发展的基础,而现在模型的发展都是朝着大型化的方向,这样导致训练模型需要大量的参数。因此这里认为未来模型应该朝着更精细的模型设计发展,即实现深度学习模型的压缩和轻量化,这样可以大大减少模型的参数量和计算量。

总的来说,在将AI技术应用于药物研发时,既有机会,也有巨大的挑战。随着对该领域的深入研究和理解加深,期待不断完善中的AI技术在新药研发中发挥更加重要的作用。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
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