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基于纳米材料介导的自噬治疗癌症

金卫涛 ,  杨婷 ,  贾吉美 ,  周晓斐

化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (11) :1655-1673

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化学进展 ›› 2023, Vol. 35 ›› Issue (11) :1655-1673 DOI: 10.7536/PC230330
综述
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基于纳米材料介导的自噬治疗癌症

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Nanomaterials-Mediated Autophagy-Based Cancer Treatment

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摘要

随着纳米技术的快速发展,纳米材料在癌症治疗领域得到了广泛的应用。众所周知,自噬作为一个维持细胞稳态的过程,在癌症发展中发挥着促生存和促死亡的双重作用。癌细胞中的自噬水平远高于正常细胞,从而导致各种治疗策略效果不理想。通过扰动自噬协同治疗癌症已经成为了一种可行的方案,但是传统自噬扰动剂如氯喹等可能导致某些其他的副作用。此外,已有研究证明了纳米材料可以作为一种新型的自噬扰动剂,但是纳米材料干扰自噬的机制需要更加深入的了解。本文综述了癌症与自噬的双重关系,并重点介绍了多种纳米材料通过扰动自噬诱导癌细胞死亡或凋亡,或者通过扰动自噬增强癌细胞对传统癌症治疗的敏感性,以及它们调控自噬的机制。

Abstract

With the rapid development of nanotechnology, nanomaterials have been widely used in the field of cancer treatment. It is well known that autophagy, as a process that maintains cellular homeostasis, plays a dual role in promoting survival and death in cancer development. The level of autophagy in cancer cells is significantly higher than that in normal cells, resulting in various treatment strategies being ineffective. Synergistic treatment of cancer by perturbing autophagy has become a viable option, but traditional autophagy perturbing agents such as chloroquine may lead to certain other side effects. In addition, it has been demonstrated that nanomaterials can be used as a novel autophagy perturber, but the mechanism by which nanomaterials interfere with autophagy needs to be more deeply understood. This review provides an overview of the dual relationship between cancer and autophagy, and highlights the mechanisms by which various nanomaterials induce cancer cell death or apoptosis by perturbing autophagy, or enhance the sensitivity of cancer cells to conventional cancer therapy by perturbing autophagy, and the mechanisms by which they modulate autophagy.

Contents

1 Introduction

2 Cancer and autophagy

2.1 Autophagy inhibits the occurrence of cancer

2.2 Autophagy promotes cancer development

3 Effect of nanomaterials on autophagy

4 Nanomaterials treat cancer by perturbing autophagy

4.1 Metallic nanomaterials

4.2 Oxide nanomaterials

4.3 Carbon based nanomaterials

4.4 Other Nanomaterials

5 Mechanisms of autophagy perturbed by nanomaterials

5.1 Oxidation stress

5.2 Perturbation of autophagy-related signaling pathways

5.3 Lysosomal dysfunction

6 Conclusion

Graphical abstract

关键词

纳米材料 / 癌症 / 自噬 / 耐药性

Key words

nanomaterials / cancer / autophagy / drug resistance

引用本文

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金卫涛, 杨婷, 贾吉美, 周晓斐. 基于纳米材料介导的自噬治疗癌症[J]. 化学进展, 2023, 35(11): 1655-1673 DOI:10.7536/PC230330
Jin Weitao, Yang Ting, Jia Jimei, Zhou Xiaofei. Nanomaterials-Mediated Autophagy-Based Cancer Treatment[J]. Progress in Chemistry, 2023, 35(11): 1655-1673 DOI:10.7536/PC230330

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1 引言

在大多数国家,癌症是导致死亡的主要原因之一,特别是在70岁以前[1]。癌症治疗作为一个重大的公共问题,一直受到广泛关注。传统的癌症治疗方法包括化疗[2]、放疗[3]、免疫治疗[4]、靶向治疗[5,6]和激素治疗[7]。然而,这些传统的治疗方法都有不可避免的缺点,如化疗药物对正常器官的毒性被认为是化疗的主要副作用[8]。这种缺陷可能引起各种未知的疾病。因此,与这些传统治疗方法相比,纳米药物具有显著的优势,例如纳米载体可以延长药物释放时间、靶向递送、减少副作用、控制药物释放等[9]。随着纳米技术的发展,现在已有多种纳米颗粒用于临床治疗[10]。

自噬是一种进化上保守的分解代谢细胞过程[11]。自噬可以分为三类:巨自噬[12]、微自噬[13]和分子伴侣介导的自噬[14]。自噬过程主要是自噬相关蛋白和脂质聚集吞噬受损细胞器或错误折叠的蛋白质形成自噬体,自噬体被运送到溶酶体融合形成自噬溶酶体,自噬溶酶体降解释放营养物质[15]。自噬和癌症密切相关。自噬的细胞保护机制已被广泛研究,以克服癌症治疗的耐药性,包括放疗、靶向治疗、免疫治疗和化疗[16]。值得注意的是,自噬在癌症发展中发挥着双重作用[17]。因此合理调节自噬可以协助癌症治疗,从而提高治疗效果。最常见的调节自噬协同治疗癌症的策略是加入自噬抑制剂(氯喹、羟氯喹等)或自噬诱导剂(雷帕霉素等)[18,19]。一方面,在自噬水平升高的肿瘤内,肿瘤治疗剂和自噬抑制剂协同使用,这抑制了肿瘤在代谢和化疗应激下的存活。另一方面,通过使用自噬诱导剂协同细胞毒性药物过度刺激自噬,尤其在凋亡缺陷型细胞中,可以导致肿瘤细胞自噬性死亡[20]。但是它们的药理学活性会引发某些副作用[21],如氯喹和羟氯喹都可以引起视网膜病变[22],所以这种加入自噬扰动剂的方法在临床上受到了极大的限制。因此亟需寻求更加安全的可以干扰自噬水平或自噬通量的方法,来联合治疗癌症。

据报道,纳米材料具有调节自噬的能力[23]。并且已有研究证明许多纳米材料可以不同程度上影响癌细胞的自噬,同时,协同化疗、放疗或免疫治疗癌症[20,24];或者直接诱导癌细胞自噬性死亡、凋亡或铁死亡[25,26]。由于纳米材料的理化性质各异,所以各类纳米颗粒调节自噬的机制也大不相同,主要包括氧化应激、自噬相关信号通路和溶酶体功能障碍[27⇓⇓~30]。本综述介绍了自噬与癌症的双重作用关系,重点介绍了各类纳米材料通过影响自噬协同或直接治疗癌症的策略,以及纳米材料通过各种机制调节细胞自噬,并对纳米材料和自噬结合治疗癌症的发展方向做出了分析。

2 癌症与自噬

在生理学上,自噬通过清除应激和生长过程中受损的细胞器和蛋白质,为细胞提供生长所需的营养物质,降低细胞所处的环境压力。作为主要的细胞分解代谢途径,自噬系统发挥着重要的稳态功能,该降解系统的缺陷或不足与许多人类疾病的细胞发病机制有关,范围从神经退行性疾病到癌症[31]。自噬在所有哺乳动物细胞中都起着重要的生理和病理作用。癌症进展中的自噬主要分为两类:(1)健康细胞向转移性和治疗不敏感肿瘤的转变可能涉及自噬能力的暂时(但不是稳定的)丧失。恶性转化后高效自噬反应的恢复机制仍有待阐明。(2)在特定的环境中,癌症发生和癌症进展可能依赖于自噬能力的永久丧失或获得[32]。此外还可以增加肿瘤对外来刺激产生抗性,如缓解饥饿状态和对肿瘤治疗产生耐药性。这是由于营养可利用性、微环境应激、致病条件和免疫系统的存在决定的[33]。自噬对癌症的影响还可能与自噬类型、自噬水平以及环境因素有关。例如,有研究发现,自噬缺失导致的氧化应激、DNA损伤反应的激活和基因组不稳定,这是一种已知的癌症起始和进展的原因。此外自噬缺陷导致的p62的表达促进了肿瘤生长,但是关于p62如何促进肿瘤生长尚不清楚[34]。然而,完整的自噬通过限制基因组的损伤和突变以及抑制肿瘤的启动来发挥抑癌机制的作用[33]。Marsh等[35]发现在乳腺癌模型中,抑制自噬可以有效减弱原发性肿瘤的生长,但是又促进了肿瘤向肺部的扩散。自噬对癌症的促进或抑制作用都是有机制可循的。一方面,自噬促进癌症的功能表现为:(1)提高癌细胞对内源性条件的抵抗力,这些内源性条件通常会引起细胞死亡;(2)降低癌细胞对治疗引起细胞死亡的敏感性;(3)维持因治疗而进入休眠或衰老状态的癌细胞的状态;(4)保证肿瘤干细胞室的维护。另一方面,自噬抑制癌症的功能表现为:(1)保持遗传/基因组稳定性;(2)处理潜在致突变的内源活性氧(ROS);(3)维持正常的生物能量功能;(4)降解致癌蛋白;(5)细胞内源性抗病毒、抗菌作用;(6)激活癌基因诱导衰老(OIS)和癌基因诱导细胞死亡(OICD);(7)维持正常的干细胞室;(8)多管齐下的抗炎作用;(9)在抗癌免疫监视的激发和执行中起关键作用[32]。关于自噬的调节,已经开发出多种策略,并在癌症预防和治疗方面显示出潜力,纳米颗粒可以通过调节自噬增强肿瘤对化疗、放射或光热治疗的敏感性,或者通过诱导癌细胞过度自噬,导致癌细胞自噬性死亡等(图1)。

2.1 自噬抑制癌症的发生

自噬最初被认为是肿瘤抑制机制。Beclin l是一种单倍体不足的肿瘤抑制基因,多例肝细胞癌患者的癌组织中Beclin 1表达下调,表明自噬可能抑制肿瘤的发生[33]。自噬对肿瘤的抑制功能可能归功于其对细胞蛋白质聚集体和受损细胞器的清除能力。肿瘤组织DNA损伤,蛋白质聚集物积累和线粒体损伤以及过氧化物酶体数量和内质网(ER)含量增加,细胞凋亡增加、炎症和纤维化,这些都可以促进肿瘤的发生[36]。然而人体细胞又可以通过自噬缓解这些现象,从而抑制肿瘤的发生。Fang等[37]发现GAS8-AS1通过激活Beclinl介导的自噬抑制卵巢癌的生长。Ostendorf等[38]发现使用雷帕霉素或通过基因诱导乳腺癌细胞自噬后,显著抑制了癌细胞的转移。除此之外,癌细胞具有不受控制的自噬也可经历细胞死亡,也称为细胞死亡-II型,可能是由于细胞稳态所需的细胞成分和细胞器的过度降解[39]。研究发现介孔二氧化硅纳米颗粒可以通过抑制AKT-mTOR-p70S6K信号通路引起促死亡自噬,达到治疗乳腺癌的目的[40]。除了通过过度自噬导致的直接细胞死亡-Ⅱ型,还可以通过自噬引发其他的细胞死亡,如细胞凋亡和细胞铁死亡。Wen等[30]合成了水溶性超小氧化铁纳米颗粒。这种氧化铁纳米颗粒可以通过诱导胶质母细胞瘤细胞中Beclin 1/ATG 5过表达而激活自噬,进而促使细胞中铁死亡标志物增加,包括铁离子浓度、细胞内活性氧和脂质活性氧,最终导致胶质母细胞瘤发生铁死亡。综上所述,完整的自噬通过限制基因组损伤和突变而抑制肿瘤的发生,因此发挥着癌症抑制作用[33]。

2.2 自噬促进癌症的发展

在某些肿瘤中,癌细胞通过自噬增强自身对缺氧或营养缺乏的恶劣生存环境的适应性[41]。自噬可以保护癌细胞免受凋亡,并促进其对化疗的多重耐药性。最近的研究表明,化疗药物引发的自噬可能会促进癌细胞对某些化疗药物的耐药性[42]。自噬抑制可能会增强癌细胞对化疗药物的敏感性[43]。研究发现,阿霉素可以以剂量依赖性的方式抑制U2OS和Saos-2骨肉瘤细胞的生长,并通过蛋白质印迹实验证明阿霉素处理的骨肉瘤细胞中LC3-Ⅱ表达增加和p62蛋白表达降低,表明阿霉素引起了细胞自噬。使用自噬抑制剂3-MA抑制自噬后,发现阿霉素对癌细胞的抑制效果显著提升。结果证明,骨肉瘤细胞通过自噬抵抗阿霉素诱导的细胞凋亡,而抑制自噬可以明显增加治疗水平[44]。由于癌细胞对治疗的获得性耐药而导致的肿瘤复发和转移,癌症的治疗仍面临着巨大挑战,所以大量的研究关注通过抑制保护性自噬增加药物对肿瘤的毒性。据报道,与单独的放射治疗相比,与负载羟氯喹的介孔二氧化硅纳米系统结合治疗后的肿瘤抑制效果提升了70%左右[45]。此外,最近已有研究证明诱导自噬同样可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性[46]。总之,通过调节自噬增强癌症治疗效果已成为有效的癌症治疗策略。

3 纳米材料对自噬的影响

自噬在保护细胞免受外来物质损伤和维持细胞稳定方面起着关键作用。据报道,各种纳米颗粒可以影响细胞的自噬。纳米材料介导的自噬对人类具有双重作用[47]。一方面,纳米材料已经应用于人们生活中的方方面面,而由于纳米材料的暴露引起的自噬扰动也可能是造成纳米毒性的潜在机制,从而造成不利的影响[48]。另一方面,纳米颗粒在一定条件下适当的调控自噬可以促进某些自噬相关疾病的治疗,如癌症、神经性疾病和炎症等[49⇓~51]。各种各样的纳米材料已经被用于生物医学应用,如分子成像和细胞内药物输送。纳米颗粒具有独特的性质,如较高的组织渗透性、较大的表面积/体积比、靶向给药和相对较低的成本[52]。当传统的化疗和放疗被认为治疗效果不显著时,纳米药物随之成为了新的治疗策略之一。

纳米颗粒已经被认为是一种新型的自噬调节剂[53]。相比于传统的小分子自噬调节剂,纳米材料调节自噬的显著特征是纳米材料在自噬体和自噬溶酶体中聚集[54]。由于这部分纳米材料大多为无机性质,且不易被溶酶体消化,可以一定程度上影响自噬通量[55],这是小分子所无法完成的。此外,小分子自噬调控剂的副作用极大地限制了它们在临床上的应用[56]。因此纳米材料可以作为调节细胞自噬的代替治疗选择。纳米颗粒和小分子自噬调控剂的区别可以分为三类。首先,诱导自噬的区别:小分子多是特异性靶向细胞内的自噬调控蛋白[57]。纳米颗粒不仅可以与细胞表面和细胞内的蛋白相互作用,还可以损伤细胞器,如损伤线粒体、内质网等。其次,在阻断自噬流中的机制不同:小分子作为一种碱而影响溶酶体的pH,从而阻断自噬流[58]。纳米颗粒大多是在溶酶体中集聚,且不容易被消化,从而引起溶酶体损伤(包括溶酶体碱化和溶酶体膜透化)。最后,对于抑制自噬:小分子可以靶向自噬相关蛋白而抑制自噬。极少的文献报道纳米颗粒抑制自噬的上流阶段。现已经发现多种纳米颗粒可以调节自噬,如表1所示,包括二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、金纳米颗粒、银纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒、碳基纳米颗粒等。值得注意的是,此列表仅展示了文献报道中的一小部分。尽管如此,还是可以得到以下结论:一方面,纳米颗粒可以诱导癌细胞促生存自噬[59],如铜钯合金纳米颗粒通过增强线粒体产生ROS的能力,在不破坏溶酶体功能的情况下诱导促生存自噬[59];另一方面,某些纳米颗粒可以诱导癌细胞促死亡自噬[60]。

考虑到纳米材料复杂的理化特性,目前还没有既定的规则来预测纳米材料是否会诱导促生存或促死亡自噬。此外,部分纳米颗粒可能抑制细胞的自噬活性或阻断自噬通量[61]。纳米颗粒的理化性质如大小、化学组成、表面化学修饰、形状等都可以影响它的自噬调节能力,例如不同的碳纳米管具有各异的自噬调节作用[62,63];四脚结构的铜钯合金纳米颗粒可以诱导自噬,而相同组分的球形铜钯合金纳米颗粒不可以诱导自噬[59]。不同纳米颗粒由于理化性质不同会有不同的自噬调节机制,例如纳米颗粒可以通过PI13K-Akt-mTOR信号通路诱导自噬[64],或者通过刺激氧化应激影响细胞的自噬[65]。

总之,已经证实许多纳米颗粒可以影响细胞的自噬水平,同时由于纳米颗粒的理化性质不同,对细胞的自噬调节也不同。合理利用纳米颗粒对自噬的影响可以最大程度上提高癌症的治疗效果,例如利用纳米颗粒诱导的促死亡自噬,或利用纳米颗粒调节自噬提高癌细胞对化疗药物的敏感性。此外,Huang等[66]展示了一种可靠的纳米材料调节自噬的通用机制,即纳米颗粒以分散性依赖的方式诱导自噬,证明调节纳米颗粒的分散性可能是调节自噬的一种新方法。但是对纳米颗粒调节自噬的机制的认识仍然非常缺乏。

4 纳米材料通过扰动自噬治疗癌症

4.1 金属纳米材料

随着人们对无机纳米材料的不断探索,金纳米颗粒成为纳米药物领域的重要关注点,越来越多的研究揭示了它极具潜力的前景。金纳米颗粒(AuNPs)独特的物理化学性质、生物相容性和高度发达的化学性质促进了癌症研究领域的突破,主要集中在癌症诊断和治疗的应用上[67]。众所周知,细胞摄取与纳米颗粒的形状关系密切。然而,金纳米颗粒的形状非常丰富,已经发现的有:金纳米管[68]、金纳米棒[69]、金纳米团簇[70]、金纳米星[71]、金纳米笼[72]、金纳米壳[73]和金纳米球[74]等。这些丰富的形状结构为纳米药物提供了光明的前景。线粒体功能障碍和活性氧升高被认为是金纳米颗粒诱导自噬的潜在机制[75]。据报道,硫氧还蛋白(Trx)系统在维持细胞平衡和调节细胞死亡中起重要作用。Trx系统受到抑制会引起细胞中活性氧的升高从而破坏细胞稳态[76]。金纳米颗粒可以作为一种硫氧还蛋白还原酶抑制剂破坏Trx系统从而引起活性氧水平升高,最终导致细胞自噬和凋亡[77]。此外,金纳米颗粒还可以通过其他途径诱导自噬,Piktel等[78]报道了一种花生状金纳米颗粒,用它处理的卵巢癌细胞自噬水平显著升高,机制研究发现,金纳米花生可以通过破坏谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽氧化型(GSSG)的平衡来干扰活性氧水平。同时金纳米花生诱导了卵巢癌细胞中NADPH亚基4(NOX4)的表达升高,促进了氧化应激。此外金纳米花生还破坏了细胞的线粒体功能。过度的氧化应激激活了细胞中JNK信号通路从而诱导了卵巢癌细胞的凋亡和自噬。金纳米颗粒不仅可以通过扰动自噬直接促使细胞死亡,还可以通过干扰自噬发挥抗耐药作用。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境的主要组成部分之一,是肿瘤进展和耐药的重要因素。Zhang等[79]报道了金纳米颗粒可以诱导TAM中溶酶体碱化和膜透化,从而阻断自噬通量达到抑制肿瘤相关巨噬细胞M2极化的目的。Wang等[80]基于Fe3O4-Au纳米颗粒制备了磁性金荧光聚合物纳米颗粒。它通过诱导自噬体的形成而促进自噬,显著降低了癌细胞对阿霉素的耐药性。由于金纳米颗粒在生物医学领域,特别是治疗和成像领域的独特优势,在过去20年里,人们对金纳米颗粒进行了广泛的研究。然而,金纳米颗粒仍存在许多挑战,主要包括细胞毒性和生物学过程的模糊性,以及金纳米颗粒的商业化困难[81]。

银纳米颗粒在机械敏感性化疗、免疫治疗、药物传递机制和纳米医学等方面受到了广泛关注[82]。近些年,以银纳米颗粒为载体的癌症治疗方案被广泛研究,Que等[83]研究发现13 nm的银纳米颗粒可以有效诱导肺癌细胞的凋亡。Liu等[84]基于银纳米颗粒开发了一种可以有效递送药物和肿瘤靶向的纳米复合材料。尽管银纳米颗粒对抗癌细胞的确切机制尚未完全阐明,但众所周知,它们的毒性依赖于活性氧(ROS)的产生[85]。表1展示了许多银纳米颗粒通过诱导活性氧产生促进细胞凋亡的例子,同时,银纳米颗粒又可以通过促进活性氧产生而诱导细胞自噬[86]。这是因为细胞摄取的银纳米颗粒主要聚集在溶酶体中,溶酶体分解后可释放大量银离子并促进活性氧的产生,然后活性氧抑制AKT-mTOR信号通路并激活自噬[87]。线粒体是活性氧产生的主要场所,因此,活性氧的大量产生可能引起细胞中线粒体损伤[88]。这可能是银纳米颗粒通过促进活性氧产生而诱导细胞凋亡的一种途径。Fageria等[89]生物合成了一种蛋白质包覆的银纳米颗粒,研究发现这种银纳米颗粒通过升高活性氧水平和诱导细胞凋亡发挥细胞毒性作用。有趣的是,抑制自噬可以增加活性氧的产生并促进细胞死亡。同时,银纳米颗粒还敏化了对顺铂产生耐药性的癌细胞。Lin等[90]再次证明了这个发现,通过化学抑制剂或通过敲除自噬必需基因ATG5来抑制自噬,显著增强了银纳米颗粒在癌细胞中的细胞毒性作用。Yuan等[91]使用银纳米颗粒和顺铂联合治疗人宫颈癌细胞,结果证明,银纳米颗粒与顺铂产生了协同作用,银纳米颗粒和顺铂联合使用显著提高了HeLa细胞的凋亡和自噬。除了化疗外,银纳米颗粒诱导的活性氧产生增加癌细胞对放射的敏感性[88]。有报道称,银纳米颗粒在诱导自噬的同时又通过溶酶体损伤(如碱化或溶酶体膜透化)阻断了自噬通量[92]。Chen等[93]实验证明了银纳米颗粒通过细胞缺氧和能量缺乏激活AMPK/mTOR信号通路诱导自噬,同时,银纳米颗粒又引起了溶酶体损伤,包括溶酶体数量减少和溶酶体蛋白酶活性降低,从而阻断自噬通量。

相比于金和银纳米颗粒,铜纳米颗粒由于其易获得、成本低和与贵金属高度相似受到广泛关注。铜或铜基纳米材料已经成功应用于癌症治疗领域,这是因为铜或铜基纳米材料具有良好的光热转化性能[94]。已有研究证明,将铜添加到钯纳米颗粒上可以使其增加自噬诱导能力。并发现铜钯纳米颗粒可以促进细胞内活性氧的产生,尤其是线粒体中产生的活性氧。同时证明了铜钯纳米颗粒诱导的自噬是促生存的,因为抑制自噬增强了TNP-1诱导的癌细胞杀伤[59]。Liu等[95]发现半胱胺铜纳米颗粒可以作为一种新型的放射增敏剂,并发现半胱胺铜纳米颗粒可以诱导结直肠癌细胞的自噬和凋亡,猜测自噬和凋亡可能与半胱胺铜纳米颗粒显著增加的活性氧产生有关,但是并不清楚活性氧和自噬、凋亡之间的关系。Xiong等[96]制备了脱铁蛋白包覆铜(Ⅱ)配合物的纳米颗粒(AFt-Cu)。研究发现,纳米颗粒以浓度依赖的方式增加癌细胞中活性氧的产生,并且发现活性氧的产生是由于纳米颗粒激活了Caspase8/9通路。随后,使用凋亡抑制剂(Z-VAD)、Caspase8抑制剂和自噬抑制剂与纳米颗粒共同处理癌细胞,结果证明自噬和凋亡都显著促进了癌细胞的死亡(图2)。关于铜或铜基纳米颗粒影响自噬治疗癌症的研究相对较少,需要更加详细地了解铜或铜基纳米颗粒影响自噬的机制。

综上所述,银纳米颗粒在肿瘤细胞中可以扰动细胞自噬,进而造成癌细胞凋亡。利用银纳米颗粒治疗癌症具有广泛的前景。然而,由于篇幅所限,有许多利用纳米材料的自噬效应促进肿瘤治疗的文献未能在本文中出现,我们对相关作者致歉。

4.2 氧化物纳米材料

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)作为小分子药物的控释平台,自20世纪90年代就已经成为了纳米载药领域的研究热点之一。作为药物载体,它们具有生物相容性好、化学稳定性好、孔隙率高、表面化学修饰多样、成本低等突出特点[114]。最近,美国食品药品监督管理局(FDA)在一项临床试验中仅批准了用作成像辅助的小尺寸(<10 nm)二氧化硅纳米颗粒作为研究性新探针[115]。这为未来二氧化硅纳米颗粒作为药物载体的发展提供了依据。二氧化硅纳米材料可以在多种细胞中诱导自噬扰动,包括通过细胞骨架破坏、氧化应激、内质网(Endoplasmic reticulum,ER)应激和线粒体损伤途径诱导自噬,或者通过损伤溶酶体阻断自噬通量[116]。已有研究表明活性氧是一种主要的自噬诱导剂,因活性氧的过度生成而导致的氧化应激会激活细胞的自噬[117]。Wu等[118]发现介孔二氧化硅纳米颗粒通过诱导血管瘤干细胞中活性氧的生成促进细胞中自噬水平的升高。由于自噬在降解错误折叠蛋白质和缓解细胞ER应激中起到重要作用,同时ROS的产生会导致ER应激,因此加入了可以阻断自噬体降解的普萘洛尔(PRN),最终负载PRN的介孔二氧化硅纳米颗粒介导的自噬体积累进一步诱导ER应激,进而通过下调Bcl-2表达促进细胞凋亡,达到治疗血管瘤的目的。此外,介孔二氧化硅纳米颗粒还可以通过扰动自噬相关的信号通路干扰自噬水平。Duo等[40]报道了一种表面包覆聚多巴胺(PDA)和聚乙二醇(PEG)的介孔二氧化硅纳米颗粒,聚多巴胺的存在使得载药系统可以灵敏地控制药物释放,同时结合聚乙二醇增强了体内稳定性和生物相容性使得纳米药物系统更加安全高效。研究表明这种介孔二氧化硅纳米系统可以抑制AKT-mTOR-p70S6K信号通路引起更强的促死亡自噬。二氧化硅不仅可以在癌细胞中诱导促死亡自噬促进癌症治疗,还可以引起保护性自噬阻止抗癌药物发挥作用。有报道称,二氧化硅纳米颗粒在胰腺癌细胞中显著增加了LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ的表达,促进了胰腺癌细胞的细胞保护自噬能力[119]。二氧化硅纳米颗粒在细胞中引起自噬水平的高低可能跟二氧化硅所处理的时间有直接联系[103]。结果表明,介孔二氧化硅纳米颗粒引起的自噬扰动可以用于癌症治疗。

在最近的体内外研究中,氧化铁纳米颗粒在靶向递送化疗药物、磁共振成像(MRI)和转染中的应用变得极其重要。同时氧化铁纳米颗粒具有遗传性的磁性、无毒、对外界刺激敏感以及可生物降解等优势[120]。这些优势证明了氧化铁在癌症治疗中广阔的发展前景。已有研究发现,氧化铁纳米颗粒在体内可以和活性氧发生反应[121]。由于自噬与活性氧的产生高度相关,因此氧化铁纳米颗粒可能通过扰动细胞活性氧水平影响自噬。Xie等[99]研究发现烷基化氧化铁纳米颗粒在肝癌细胞中可以诱导大量的铁积累,然后在肝癌细胞中产生过量活性氧,从而激活自噬并对自噬通量造成严重损害。为了了解纳米颗粒引起细胞死亡的机制,检测了细胞中p-P38的表达水平。结果证明烷基化氧化铁纳米颗粒通过促进活性氧的过量产生诱导的自噬性细胞死亡依赖于P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的功能。近些年与氧化铁密切相关的一种细胞死亡方式——铁死亡出现在了大众视野,铁死亡是一种铁依赖性程序性细胞死亡,其特征是细胞内铁浓度和活性氧水平较高[30]。已知活性氧还与自噬密切相关,所以自噬与铁死亡的协同治疗肿瘤成为了一种新兴的治疗策略。基于这种新想法,Wen等[30]研究发现超小氧化铁纳米颗粒通过Beclin-1/ATG 5依赖性自噬途径诱导胶质母瘤细胞铁死亡。氧化铁纳米颗粒可以诱导癌细胞中Beclin-1蛋白的表达,进而引起细胞自噬水平的提高[61]。自噬水平的提高可以促进氧化铁纳米颗粒在溶酶体中释放铁离子,同时自噬还参与了脂质过氧化过程,导致细胞内活性氧的过度产生和细胞铁死亡[98]。Huang等[26]通过qPCR分析了超顺磁性氧化铁纳米颗粒处理的人卵巢癌肝细胞(HuOCSCs)中自噬相关因子(ATG3、ATG5、MAP1ALC3a、MAP1ALC3b、MAP1ALC3c)、细胞死亡相关蛋白(BAK1、BID)和部分铁死亡调控因子的mRNA表达水平,结果发现超顺磁性氧化铁纳米颗粒可诱导氧化应激,降低卵巢癌干细胞的自噬活性,激活铁死亡,抑制HuOCSCs细胞的增殖、侵袭、耐药性和致瘤能力。总的来说,基于氧化铁纳米颗粒引起的铁死亡治疗方案有希望成为未来肿瘤治疗中最具潜力的方法。

FDA已经批准氧化锌作为安全的金属氧化物[122]。氧化锌(ZnO)纳米颗粒凭借其优异的物理化学性质广泛应用于癌症的治疗和诊断。有报道表明,氧化锌纳米颗粒可以特异性地渗透和聚集在肿瘤细胞中[123]。在氧化锌纳米颗粒存在下产生有毒性的活性氧,结合在癌组织内注意到的增强渗透和保留(EPR)效应,证明了它们作为抗癌剂的高潜力[124]。Abdel等[125]发现氧化锌纳米颗粒可以促使细胞中活性氧过量产生,并进一步引起脂质过氧化,从而诱导细胞凋亡。然而氧化锌纳米颗粒诱导细胞凋亡的具体机制尚未明确。由于活性氧的主要产生场所是线粒体[126],猜测氧化锌纳米颗粒诱导凋亡的机制可能与线粒体有关。Du等[127]发现活性氧的升高可能是氧化锌纳米颗粒释放的锌离子诱导的,这可能造成DNA损伤并进一步上调p53蛋白的表达。同时,观察到氧化锌纳米颗粒处理的癌细胞中促凋亡BAX表达显著上调,而抗凋亡Bcl-2的表达显著下降。由于线粒体是活性氧产生的主要场所,氧化锌纳米颗粒诱导活性氧产生极易引起线粒体损伤。促凋亡Bcl-2家族蛋白可诱导线粒体外膜的透化,并促进线粒体膜电位损失[128]。线粒体的损伤可以进一步促进细胞凋亡。已知细胞自噬是维持细胞稳态的重要方法,所以氧化锌纳米颗粒造成活性氧升高,线粒体损伤和凋亡相关蛋白的表达变化都可能引起细胞自噬水平的改变[129]。许多研究表明氧化锌纳米颗粒诱导细胞凋亡的同时伴随着自噬的扰动。Bai等[106]研究表明氧化锌纳米颗粒能够通过活性氧物质的产生和氧化应激诱导人卵巢细胞中显著的细胞毒性、凋亡和自噬。多种应激诱导的信号转导通路可在同一细胞内诱导自噬和凋亡,如p53、BH3-only蛋白、激酶(AKT、DAPK和JNK)[130]。Yang等[101]研究发现氧化锌纳米颗粒可以诱导肝癌细胞自噬水平升高,同时促进了凋亡蛋白Caspase-3和凋亡基因p53的表达。氧化锌纳米颗粒在部分癌细胞中还可以阻断自噬通路,从而抑制自噬水平。自噬的调控对提高肿瘤对化疗药物的敏感性具有重要意义[131]。针对对顺铂耐药的胃癌细胞,Miao等[108]发现氧化锌纳米颗粒既能够抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,还可以抑制顺铂造成的细胞自噬,从而降低胃癌细胞对顺铂的耐药性。

稀土材料包括了17种化学性质相近的不同元素。有报道称,镧系氧化物纳米颗粒和上转换纳米材料可以诱导自噬,并且其诱导活性与海藻糖(一种已知的自噬诱导剂)相近。同时发现,镧系氧化物纳米颗粒和上转换纳米材料结合成的纳米晶体被加入精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸基序的短肽修饰后,可以用于癌症治疗[132]。铈作为镧系稀土元素之一,氧化铈纳米颗粒已经广泛应用于抗氧化治疗、眼部保护、神经保护和癌症治疗领域[116]。有报道称,低剂量的氧化铈纳米颗粒可以导致线粒体损伤、凋亡诱导因子过表达以及诱导自噬[133]。这为稀土氧化物纳米颗粒通过扰动自噬治疗癌症提供了研究基础。在此领域研究最多的是另一种镧系稀土元素钆。已有研究报道,氧化钆纳米颗粒是一种新型的自噬诱导剂,其自噬调节机制可能与细胞内氧化应激和线粒体功能障碍有关[134]。氧化钆纳米颗粒不仅可以直接诱导乳腺癌细胞的促死亡自噬,还可以通过自噬介导的死亡增加肺癌细胞对放射的敏感性[135,136]。氧化钆纳米颗粒也可以降低自噬水平,Zhang等[104]通过观察氧化钆纳米颗粒处理后的癌细胞中的自噬体数量,发现氧化钆纳米颗粒可以阻断自噬通量的晚期阶段,并以剂量依赖性方式增加细胞中自噬体积累。同时,研究证明氧化钆纳米颗粒可以降低癌细胞对化疗药物的敏感性,这是通过自噬抑制实现的。已有研究发现氧化钕纳米颗粒处理非小细胞肺癌NCI-H460细胞后,氧化钕纳米颗粒诱导的自噬伴随着细胞周期在S期停滞,线粒体膜电位轻度破坏和蛋白酶体活性抑制[137]。此外,某些稀土氧化物纳米颗粒可以通过溶酶体功能障碍引起细胞的自噬通量缺陷,如La2O3、Gd2O3、Sm2O3和Yb2 O 3 [ 116 ]。由于人们对稀土纳米材料调控自噬的研究较为成熟,所以有希望开发出更加理想的稀土纳米材料调控自噬治疗癌症的策略。

应用于癌症的诊断与治疗领域的氧化物纳米颗粒还有很多,如氧化铝(Al2O3)纳米颗粒、二氧化钛(TiO2)纳米颗粒、氧化锰(MnO)纳米晶体、氧化锆(ZrO2)纳米颗粒和氧化铜(CuO)纳米颗粒等都已经成功应用于癌症的诊断与治疗领域[138]。氧化铝纳米颗粒引起细胞毒性的分子机制可能是自噬介导的[139]。氧化铝纳米颗粒诱导的自噬在生物医学领域也有潜在的应用前景。在肿瘤中,α-Al2O3纳米颗粒可以被树突状细胞吞噬,并通过自噬体相关的交叉呈递途径递送到CD8+ T细胞,从而显著增强抗肿瘤免疫应答和抗肿瘤疗效[140]。二氧化钛被研究作为不同活化疗法下治疗癌症疾病的替代药物。二氧化钛纳米颗粒与各种疗法结合治疗癌症,通过诱导活性氧的产生,显著增强了对癌细胞的杀伤能力[141]。此外,二氧化钛纳米颗粒还可以通过干扰内质网和p53的表达而影响细胞的自噬,从而发挥细胞毒性作用[142]。Azimee等[143]研究发现二氧化钛纳米颗粒可以促进活性氧的生产,并损害溶酶体功能,随后阻断胃癌细胞的自噬通量。因此,低浓度的二氧化钛纳米颗粒也可以通过阻断自噬提升5-氟尿嘧啶对胃癌细胞的毒性。氧化锰纳米晶体可以促进癌细胞自噬体的产生,从而降低癌细胞对阿霉素的耐药性[144]。氧化锆纳米颗粒可以通过活性氧介导的线粒体凋亡和自噬诱导HeLa细胞死亡[145]。氧化铜纳米颗粒通过诱导细胞过度自噬成为了一种有潜力的放射增敏剂[146]。然而,这些纳米颗粒基于扰动自噬促进癌症治疗的机制研究较少。寻求更加理想的纳米颗粒,以及更加详细地了解其扰动自噬的机制的需求非常迫切。

4.3 碳基纳米材料

碳基纳米材料主要指富勒烯及其衍生物(富勒醇)、碳纳米管(CNT)、碳点(CD)、氧化石墨烯(GO)、纳米金刚石(ND)[147]。这些纳米材料在生物医学、纳米医学、能源和环境应用领域得到了广泛关注[148]。由于碳纳米材料固有的疏水性质,它们可以通过疏水相互作用或π-π堆积来负载药物,并且可以用作有效的药物递送平台[149]。碳基纳米材料可以通过增强癌细胞凋亡和抑制癌细胞增殖增加肿瘤对化疗药物的敏感性[150]。此外,碳基纳米材料还可以在多种细胞中造成自噬扰动,并提高癌症治疗效果。

富勒烯在可见光或紫外光照射时可通过三重激发态产生活性氧,使之在光动力疗法(PDT)中表现优越[147]。此外,富勒烯具有在肿瘤中聚集的能力,基于增强的渗透性和保留效应,极易渗透通过血管进入肿瘤细胞[151]。富勒烯C60晶体在骨肉瘤细胞中通过诱导活性氧的产生促进自噬的发生,并诱导细胞死亡。同时,通过自噬抑制剂或其他途径阻断自噬通量可以显著增强C60晶体的细胞毒性[152]。富勒烯C60纳米颗粒已经显示出诱导自噬和敏化癌细胞的化疗杀伤能力。Wei等[153]研究了C60纳米颗粒诱导自噬增强耐药细胞对化疗药物敏感性的机制,结果发现,C60可以通过促进活性氧的产生诱导细胞自噬,从而降低细胞的耐药性。有趣的是,通过自噬诱导剂诱导的自噬并不能增加化疗药物的毒性,所以猜测C60诱导自噬的同时,在溶酶体中不被降解从而阻断自噬通量。Yang等[154]发现富勒烯醇C60纳米颗粒处理细胞导致细胞中自噬体积累,研究发现,富勒烯醇通过破坏溶酶体功能,包括溶酶体膜透化、溶酶体碱性化和Capthesin B活性降低,破坏自噬通量。

碳纳米管具有优异的光学性能、导热性、导电性、易功能化性和高载药量等优势,因此可以多功能方式应用于癌症治疗和诊断[155,156]。Phan等[157]制备了两性聚电解质接枝单壁碳纳米管负载阿霉素治疗肿瘤,结果表明碳纳米管显著提高了阿霉素的治疗效果。已有研究证实,碳纳米管可以诱导癌细胞过度自噬而造成不可逆的细胞损伤,最终导致细胞死亡[158]。碳纳米管既可以通过内质网应激促进自噬基因的表达[159],又可以通过诱导细胞间氧化应激降低以抑制自噬[160]。Fiorito等[110]证实了多壁碳纳米管在肿瘤细胞中诱导了自噬,并促进活性氧产生阻断G2期细胞来抑制癌细胞增殖。

由于其独特的结构,碳点表现出许多优势,如表面可修饰、在生物体内可长期渗透和代谢、具有独特的血脑屏障渗透性、特异的细胞靶向性等[161]。这使得它在癌症治疗领域具有良好的前景。同时,碳点又是一种光敏剂,可以用于光动力疗法。Murali等[162]制备了血卟啉(HP)光敏剂包封的碳量子点,在深红光照射下碳量子点可以促使细胞产生活性氧,从而促进人乳腺癌细胞的死亡。在肝细胞中,碳点通过诱导活性氧的过量产生促使细胞凋亡,而细胞通过保护性自噬降低了碳点的细胞毒性[163]。碳点不仅可以诱导保护性自噬,还可以诱导促死亡自噬。Tian等[164]使用五环三萜类化合物(PT)为原料制备成碳点,它可以特异性地靶向肿瘤细胞的线粒体并造成线粒体损伤。之后通过三种途径诱导细胞死亡。在碳点处理的肿瘤细胞中,氧化应激标志物丙二醛(MDA)、谷胱甘肽和活性氧的含量发生了显著的变化,从而诱导了细胞的铁死亡。活性氧通过激活JNK信号通路诱导了Caspase-3依赖性细胞凋亡。此外,碳点还通过引起线粒体损伤诱导肿瘤细胞自噬性细胞死亡。这种基于碳点精准靶向线粒体并通过多种途径促进细胞死亡的治疗策略为以后的癌症治疗提供了更加广泛的思路。

在众多纳米材料中,二维氧化石墨烯凭借其超高的比表面积和分散性广泛应用于生物医学领域,包括药物递送[165]、光热[166]和光动力疗法[167]等。其中最有前景的就是氧化石墨烯可以调节肿瘤微环境和调节肿瘤对治疗药物的敏感性[168]。肿瘤对治疗药物的敏感性和自噬密切相关,所以氧化石墨烯可能通过干扰自噬水平调节癌细胞对药物的敏感性[169]。Lin等[109]研究发现氧化石墨烯可以通过诱导自噬增加了结直肠癌细胞和卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。诱导自噬的机制是促进了自噬的启动和进展,与自噬晚期(如自噬体形成和自溶酶体形成)无关。然而,氧化石墨烯对肺癌细胞A549的自噬水平没有显著影响。氧化石墨烯除了增敏作用间接治疗癌症外,还可以通过自噬直接诱导细胞死亡。Krętowski等[170]研究发现还原性氧化石墨烯可以诱导肿瘤细胞的凋亡和自噬,这可能是线粒体膜电位降低、线粒体蛋白表达失调、Caspase-9和Caspase-3激活造成的。Xiao等[171]报道了氧化石墨烯可以通过诱导鼻咽癌细胞内质网应激激活自噬,从而抑制癌细胞的增殖。总之,氧化石墨烯基于自噬扰动机制治疗癌症的策略极大地促进了肿瘤的治疗。

近年来,纳米金刚石因其具有比表面积大、与生物分子亲和性强、毒性低、生物相容性好等优点而成为一种用途广泛的纳米载体[172]。有研究报道,纳米金刚石是一种安全有效的自噬抑制剂[173]。由于自噬是缺氧细胞获取能量的主要方式,所以纳米金刚石抑制自噬可以结合缺氧环境癌细胞凋亡,而且对正常细胞没有明显毒性[107]。纳米金刚石可以通过抑制自噬减弱肿瘤细胞对化疗药物的耐药性和对光热治疗的耐热性,从而增强化疗和光热疗法在体内外的组合治疗效果[174]。纳米金刚石还可以通过诱导自噬提升癌症治疗效果。Li等[175]设计了一种基于聚甘油功能化的负载阿霉素的纳米金刚石的药物复合物,同时发现纳米金刚石可以通过诱导自噬刺激胶质母细胞瘤的免疫原性,最终促进肿瘤的免疫治疗。

总而言之,这五种碳基纳米材料都表现出了良好的自噬调节作用,并且在许多癌症治疗中得到了充分利用。然而,碳基纳米材料的理化性质与自噬扰动的相关机制的研究极为有限。为了更好地利用碳基纳米材料治疗肿瘤,需要更加详细地了解碳基纳米材料调节自噬的相关机制,明确理化性质与自噬的关系。

4.4 其他纳米材料

除了上述介绍的已用于癌症治疗的生物医学领域的纳米颗粒,还有一些非常有前途的纳米颗粒已被用于癌症治疗,例如硒纳米颗粒和黑磷纳米材料等。近些年已有大量研究证明这些纳米颗粒可以用于癌症治疗,但是关于它们的抗癌机制的报道略显不足。

硒纳米颗粒具有毒性低、可降解性好、抗肿瘤、抗微生物和抗病毒活性高等优点[176]。硒纳米颗粒可以作为免疫调节剂,广泛应用于增强抗肿瘤免疫反应[177]。此外,硒纳米颗粒还可以通过促进癌细胞中活性氧产生和诱导细胞凋亡而增加癌细胞对放射治疗的敏感性[178,179]。细胞内活性氧水平的改变通常会引起细胞自噬。据报道,硒纳米颗粒是一种新型的自噬抑制剂和自噬诱导剂[111,180]。在人角质形成细胞内,硒纳米颗粒可以通过促进氧化应激激活细胞自噬,从而诱导细胞凋亡[181]。硒纳米颗粒通过自噬发挥毒性作用外,还可以应用于癌症治疗领域。自噬在硒纳米颗粒治疗癌症中发挥着重要作用[182]。Mi等[183]合成了水飞蓟素功能化的硒纳米颗粒。研究发现,这种纳米颗粒可以显著抑制PI3K/AKT/mTOR通路在AGS细胞中的表达,并且诱导Bax/Bcl-2、细胞色素C的表达和Caspase蛋白的裂解,最终诱导胃癌细胞自噬和凋亡。

磷是人体生物活动的必需元素之一。因此,黑磷纳米材料几乎是无毒的,具有出色的理化性质,例如良好的生物相容性和生物可降解性、优异的光学性质以及高载药量,并且已经被成功应用于癌症治疗[184]。黑磷纳米材料根据其空间维度主要分为黑磷纳米片和黑磷量子点,两种纳米材料都可以通过多种方法制备[185,186]。研究表明,黑磷纳米材料具有较高的细胞摄取量,并可以诱导癌细胞凋亡和自噬性死亡,但对正常细胞没有影响[187]。Zhou等[188]研究发现,相比于传统化疗药物阿霉素,黑磷纳米片可以选择性诱导癌细胞G2/M期停滞以及凋亡和自噬介导的程序性死亡。此外,Shang等[189]构建了黑磷量子点纳米平台。研究发现,该纳米平台可以显著降低线粒体膜电位,并增加活性氧的产生,从而诱导癌细胞凋亡和自噬。

总之,许多纳米材料都可以通过扰动自噬治疗癌症,但是纳米材料的临床应用仍面临着许多障碍,以及部分纳米材料的制作困难或制作成本高。因此,需要寻找更加理想的纳米材料,并更加明确其直接治疗或协同治疗癌症的机制。

5 纳米材料扰动细胞自噬的机制

纳米材料作为一种新型的自噬调控剂,可以通过多种途径影响自噬。由于纳米颗粒的理化性质差异较大,纳米颗粒具有不同的自噬调控机制[190]。由于对纳米材料扰动自噬的研究仍是初级阶段,我们对纳米材料如何影响自噬反应的认识是非常有限的。在这一部分,我们仅讨论几种可能的扰动机制。纳米材料干扰自噬的机制主要分为三类:氧化应激、自噬相关信号通路的扰动以及溶酶体功能障碍[190,191]。

5.1 氧化应激

氧化应激被认为是纳米颗粒引起细胞毒性的主要原因之一,并在纳米颗粒调控自噬中发挥着重要作用[192]。活性氧是一类含氧的化学活性分子。它们是正常氧代谢的天然副产物,在细胞内环境稳定中起关键作用。活性氧的来源主要包括线粒体、内质网、过氧化物酶体和NADPH氧化酶复合物[193]。Wang等[194]使用壳聚糖纳米颗粒探索纳米颗粒对肿瘤细胞自噬的影响。结果发现,壳聚糖纳米颗粒介导的自噬和活性氧有关,因为加入活性氧清除剂NAC后,显著减弱了纳米颗粒诱导的细胞自噬。但是纳米颗粒引起活性氧产生的机制尚不明确。已知线粒体在细胞内活性氧的产生中起着重要作用。纳米材料通过干扰线粒体功能可以增加或减少活性氧的产生,从而影响自噬[73]。Khan等[195]研究发现银纳米颗粒处理的大鼠心肌细胞中线粒体受损,从而导致细胞中活性氧大量积累。同时发现银纳米颗粒诱导了细胞自噬,这与银纳米颗粒的细胞毒性密切相关。Shang等[145]探讨了氧化锆纳米颗粒的抗肿瘤活性,研究发现氧化锆纳米颗粒处理的HeLa细胞中活性氧水平显著升高,并诱导了线粒体凋亡和自噬。此外氧化应激还与纳米颗粒介导的铁死亡相关[196]。总之,氧化应激是纳米颗粒调节细胞自噬最常见的机制,合理利用氧化应激有利于癌症治疗。

5.2 自噬相关信号通路的扰动

在哺乳动物中,饥饿诱导的自噬由大约20种自噬相关蛋白调节[33]。如图3所示,在自噬过程的不同阶段,纳米材料可以通过多种途径影响自噬相关信号通路,例如通过内质网和线粒体应激激活JNK1和DAPK信号通路,或直接影响mTOR依赖的信号通路,以及改变自噬相关基因的表达(如Atg5)[43]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路在多种细胞功能中发挥关键作用,是自噬的主要调节途径之一[197]。纳米颗粒可以通过上调mTOR信号的转导来抑制自噬,或下调mTOR信号转导来诱导自噬[20]。据报道,多种纳米材料可以诱导mTOR依赖性自噬,如二硫化钨(WS2)纳米片在人细胞中诱导了mTOR依赖性自噬[198]。此外,Roy等[199]发现氧化锌纳米颗粒诱导了巨噬细胞的自噬和凋亡。之后观察到细胞中磷酸化Akt、PI3K和mTOR显著降低,证明了氧化锌纳米粒子通过抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路诱导细胞自噬。Li等[200]研究发现银纳米颗粒在细胞中造成了钙离子(Ca2+)水平升高,从而导致钙调素依赖的蛋白激酶β(CaMKKβ)和腺苷5'-单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的激活,从而下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的水平和上调Beclin-1水平,从而激活SH-SY5Y细胞的自噬。此外,Zhao等[201]制备了聚多巴胺包覆的金-银纳米颗粒,并研究了纳米颗粒对人膀胱癌细胞(T24细胞)的毒性机制。结果发现,纳米颗粒在激光照射下引发了T24细胞的自噬反应,并观察到细胞中磷酸化Akt和ERK的表达显著降低,同时纳米颗粒促进了活性氧的产生。总之,聚多巴胺包覆的金-银纳米颗粒通过活性氧和Akt-ERK信号通路诱导了T24细胞自噬。除此之外,纳米颗粒还可以通过激活多种信号通路调节自噬,包括MAPK信号通路、Toll信号通路和HIF-α信号通路等[191]。

纳米颗粒通过干扰Beclin-1的表达而影响细胞自噬[202]。Guo等[203]报道了氧化锌纳米颗粒提高了细胞中Atg5、Atg12和Beclin1的表达,增强自噬体的形成,促进LC3蛋白的表达,从而激活自噬信号通路。转录因子EB(TFEB)是自噬的主要调节因子,Lin等[204]发现银纳米颗粒诱导了TFEB在丝氨酸142和丝氨酸211位点的去磷酸化。TFEB的核易位导致了自噬必需基因的表达增强,从而诱导了细胞的保护性自噬。虽然与自噬调节相关的蛋白非常多,但是仍有某些方法用于研究纳米颗粒如何通过调控自噬相关蛋白来影响自噬。Ruan等[205]开发了一种新的计算预测主自噬调节激酶(cMAKs)的算法,用于整合和分析多组学数据。利用cMAK, 21种蛋白激酶被预测可能参与调控二年氧化硅纳米颗粒诱导的自噬激活。随后通过小干扰RNA(siRNA)文库创建对应预测激酶的siRNA并转染细胞,最后确定了二氧化硅纳米颗粒是通过激活CDK4(细胞周期蛋白依赖性激酶4)和CDK7(细胞周期蛋白依赖性激酶7)诱导自噬的。总之,由于纳米颗粒的理化性质和生物学功能不同,其调控自噬的机制也多种多样,因此具体调控机制有待进一步研究。

5.3 溶酶体功能障碍

众所周知,自噬是一种以溶酶体为基础的降解途径。在自噬过程中,溶酶体的作用是与自噬体结合形成自噬溶酶体,并降解自噬体,从而释放营养物质[15]。因此溶酶体功能障碍常常伴随着自噬通量的阻断[206]。溶酶体功能障碍主要分为溶酶体碱化和溶酶体膜透化(LMP)[154]。已有研究发现,许多纳米颗粒通过内吞作用途径进入细胞并在溶酶体中聚集,但不会被溶酶体消化。因此纳米颗粒就会极大地影响溶酶体功能,从而干扰自噬通量[207]。其中就包括纳米颗粒的存在升高了溶酶体的pH从而影响溶酶体功能[181,208]。大多数溶酶体酶的最佳pH为4.5[209],这是溶酶体内的大量酸性磷酸酶决定的。调查发现,溶酶体酸性和阻断自噬通量的能力反映在酸性磷酸酶活性的降低上[21]。Wang等[210]研究发现纳米组装体中的低分子量聚乙烯亚胺可以显著降低酸性磷酸酶的活性,表明低分子量聚乙烯亚胺可以碱化溶酶体,从而阻断溶酶体与自噬体结合,最终阻断自噬通量一定程度上逆转A549/T细胞的耐药性。组织蛋白酶(溶酶体半胱氨酸和天冬氨酸蛋白酶)是通过溶酶体的裂解从不活跃的膜结合的前游标形成活跃的成熟形式而产生的,它们有助于自噬溶酶体的降解。研究发现,二氧化硅纳米颗粒在人内皮细胞中显著降低了天冬氨酸蛋白酶的活性,降低了酸性磷酸酶的活性。表现为LMP的显著增加,并破坏了溶酶体的酸性环境,最终阻断自噬通量[211]。Ma等[212]研究了金纳米颗粒造成细胞中自噬体积累的相关机制。结果发现,金纳米颗粒造成的自噬体积累与颗粒尺寸呈正相关,这是因为50 nm的金纳米颗粒在溶酶体周围大量聚集,并且引起了溶酶体pH升高和溶酶体增大。溶酶体功能受损导致了自噬体在细胞内大量积累。由于溶酶体内存在大量水解酶,如果溶酶体内容物释放到细胞质中可能导致部分细胞器失活,最终导致细胞自噬和死亡[213]。所以溶酶体膜对于细胞存活至关重要。已有研究证明,银纳米颗粒通过降低溶酶体相关膜蛋白水平,改变溶酶体酸性微环境和促进溶酶体膜透化来阻止溶酶体和自噬体合并,这些变化导致了自噬通量受损,随后导致神经炎症,从而加重了银纳米颗粒的细胞毒性[214]。

6 总结

癌症已经成为最主要的人类死亡原因之一。然而,传统的癌症治疗手段已经无法满足人们的需要,这跟它们的副作用大,治疗效果差有关。纳米载体由于其出色的理化性质可以准确靶向递送药物至肿瘤位置,并可以控制药物释放。因此纳米载药逐渐成为癌症治疗领域主要策略之一。自噬是维持细胞稳态的过程。在肿瘤细胞中,自噬发挥着双重作用,既可以抑制肿瘤的发生,又可以通过释放能量缓解癌细胞能量缺乏的状态而促进肿瘤的生长。有人提出通过调节自噬来提高癌症治疗效果,但是传统的自噬调节剂,如氯喹、雷帕霉素等,对人体具有不同程度上的伤害。同时,研究发现多种纳米材料都是基于自噬发挥其细胞毒性作用,证明了纳米材料可以作为一种自噬调节剂。因此通过纳米材料调节自噬协同癌症治疗或直接诱导癌细胞促死亡自噬,成为了一种可行的肿瘤治疗方案。据报道,许多纳米颗粒可以扰动细胞自噬协同治疗癌症,如二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、金纳米颗粒、银纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒和碳基纳米颗粒等。然而,由于纳米材料的理化性质不同,调节自噬的机制也是各异的。研究发现,纳米颗粒可以通过调节氧化应激、自噬相关信号通路和溶酶体功能障碍影响细胞的自噬水平。但是仍有许多纳米颗粒对细胞自噬的影响机制尚不明确。铁死亡作为一种新型的细胞死亡形式,同时又与细胞自噬密切相关。因此利用纳米颗粒诱导铁死亡也是一种可选择的癌症治疗策略。但是由于人们对铁死亡研究有限,仍需要更加详细地了解铁死亡的诱导机制,并应用于癌症治疗领域。此外,部分纳米材料对正常细胞也存在不良的影响,临床应用十分有限。纳米材料的大规模生产也是非常困难的,如金纳米颗粒等。在接下来的研究中,需要寻找更加安全高效的纳米材料用于癌症治疗。并且纳米材料对细胞自噬的影响机制仍然需要进一步研究。

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