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聚合物多孔表界面材料的构筑及给药应用*

陈彦臣 ,  钱泓霖 ,  郭一蓉 ,  汪璟 ,  计剑

化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (5) :679-695

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化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (5) :679-695 DOI: 10.7536/PC230919
综述
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聚合物多孔表界面材料的构筑及给药应用*

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Polymeric Porous Surface Materials: Construction and Drug Delivery Applications

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摘要

Medicine-device combined medical biomaterials provide a broad prospect for the development of traditional medical devices through the organic combination of drugs and devices. With the increasing clinical demand, the development of new surface and interface engineering technology and drug controlled release mechanism has become a hot research topic. In recent years, the porous surface and interface technology of polymer materials has realized the rapid combination of functional molecules and devices through capillary adsorption, which has the characteristics of flexible loading, controllable dosage and adjustable release, and provides new potential for promoting the precision and personalization of the combination of medical biomaterials and devices. In this review, we first summarize the preparation of porous surface and interface of polymer materials, including breathing diagram method, template method, surface non-solvent-induced phase separation method, stimulus-induced phase separation method and electrospinning method, and then elaborate the mechanism and release behavior of functional molecule delivery based on porous surface and interface of polymer materials.Then, the research progress of polymer porous surface and interface in the fields of targeted anticancer, cardiovascular implant materials, bone repair materials and so on is summarized.Finally, the challenges faced by the research of polymer porous surface and interface are summarized, and the development direction is prospected.

Abstract

combination products present significant opportunities for advancing traditional medical devices by versatile integration of therapeutic drugs and devices.as clinical needs evolve,there remains growing interest in developing new surface and interface engineering technologies for modulating drug delivery behavior.Recently,polymeric porous surface interface technology has emerged As a robust strategy for the flexible amalgamation of functional molecules with medical devices via capillary adsorption.in comparison to the conventional coating method,This technology shows distinctive features like flexible loading,facile dosage control,and tunable release,therefore providing a novel insight for personalized medicine.This review begins by outlining the methods for preparing porous surfaces of polymer materials,including the breath figure,template method,surface non-solvent-induced phase separation,stimulus-induced phase separation method,and electrospinning method.Then,the mechanism for the capillary-based loading process and hindered release behavior of functional species,which play a central role in the development of spongy surface-based Combination devices,is discussed.This review also provides an overview of the latest research on the porous surface interfaces of polymer materials in applications like targeted anti-cancer,cardiovascular implants,and bone repair,summarizes the present challenges in research on the porous surfaces of polymer materials,and highlights insights into potential future directions。

Contents

1 Introduction

2 Construction strategy of porous surface on polymer materials

2.1 Breath figure

2.2 Template method

2.3 Surface non solvent induced phase separation

2.4 Stimulus-induced phase separation

2.5 Electrospinning method

3 Functional molecule delivery based on porous polymer surface

3.1 The driving force of loading and release of functional molecules

3.2 Study on the release behavior of functional molecules

4 Application of polymer porous surface in drug delivery

4.1 Targeted anti-cancer

4.2 Cardiovascular diseases

4.3 Orthopedics diseases

5 Conclusion

Graphical abstract

关键词

药械组合 / 多孔材料 / 表界面工程 / 药物递送

Key words

combination products / porous materials / surface engineering / drug delivery

引用本文

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陈彦臣, 钱泓霖, 郭一蓉, 汪璟, 计剑. 聚合物多孔表界面材料的构筑及给药应用*[J]. 化学进展, 2024, 36(5): 679-695 DOI:10.7536/PC230919
Yanchen Chen, Honglin Qian, Yirong Guo, Jing Wang, Jian Ji. Polymeric Porous Surface Materials: Construction and Drug Delivery Applications[J]. Progress in Chemistry, 2024, 36(5): 679-695 DOI:10.7536/PC230919

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1 引言

根据2018年生物材料定义共识会的定义，生物材料（Biomaterial）是指设计成特定形态，通过与生命系统相互作用，能够直接影响治疗或诊断进程的材料[1]。近年来，生物材料领域发展迅速，其中聚合物材料具有良好的可制备性、机械性能的强适应性[2]，逐渐发展成为应用最广泛的生物材料。

临床应用研究显示，传统聚合物基生物材料在使用中不可避免地与人体免疫系统发生相互作用，甚至引发强烈的免疫反应和严重并发症，威胁患者的生命健康。例如，已经退市的雅培公司的生物可吸收支架Absorb BVS以左旋聚乳酸为支架材料，以外消旋聚乳酸为载药涂层材料。尽管此类生物材料理论上能够自我降解，继而被生物体完全吸收，但临床研究荟萃分析表明，患者在接受手术治疗后的一年内，靶病变失败和支架血栓的发生率并未低于使用药物洗脱支架的患者[3]。

为了减轻聚合物基生物材料对人体的负面影响，研究人员探索了多种表面修饰方法，包括表面药物递送[4]、表面化学反应[5,6]和表面纳米形貌改 造[7,8]。在这些方法中，药物分子能够有效地调节免疫反应并改善治疗效果。因此，人们常常将药物或生物制品和器械组合起来，并称之为药械组合产 品[9]。其中，通过聚合物涂层技术实现药物与器械的组合是当前药械组合装置的经典范式，其在心血管支架、骨植入物、药物球囊、药物释放导管等各类植、介入医用装置中应用广泛。

然而，随着生物技术的快速发展和个性化医疗概念的兴起，生物活性药物的个性化、精准递送对传统药物涂层的设计提出全新的挑战。与传统的致密药物涂层相比，多孔材料具有独特的毛细管作用[10]，可以快速、可控地负载功能分子；相互贯穿的孔结构限制了负载分子的扩散，可以实现功能分子的缓慢释放[11]。此外，多孔结构仅被构筑在聚合物生物材料表界面，对材料本体的物理机械性能影响较小[12,13]。

总之，生物材料和组合产品领域是一个快速发展的研究方向，开发有效的策略来调节生物材料的异物反应并改善治疗效果是材料研发的关键[14]。通过聚合物表界面多孔结构的毛细作用为药物与器械的组合提供全新的范式，有望实现精准、个性化的生物活性分子的递送。

本文从聚合物多孔表界面出发，重点论述了近年来该领域的进展，表述聚合物材料表界面的多孔化策略、负载和释放分子的研究及其在药物递送方面的应用。

2 聚合物材料多孔表界面的构筑策略

多孔聚合物比表面积高、孔隙率高，被广泛应用于分离[15]、催化[16]和传感[17]等各个领域。近年来，人们对于多孔聚合物的构建机理和方法有着丰富的研究[18]。目前，多孔结构构建的常用策略包括模板法、相分离法、拉伸法和发泡法。Wu等[19]总结了2005年以来发表的多孔聚合物的合成方法，并详细评价了直接模板法、嵌段共聚物自组装法、直接合成法等方法。该综述通过对每种方法的优点和局限性进行详尽的分析，极大地推动了多孔材料领域的发展。

然而，这些多孔结构的制备策略通常仅限于本体多孔材料。鉴于生物材料要求保持本体的物理、化学性质，聚合物材料表面界面多孔结构的构建策略越来越受到重视。

2.1 呼吸图法

早在1994年，François等[20]第一次通过呼吸图法制备了蜂窝状的聚合物多孔膜。该方法是典型的针对聚合物表界面的多孔化策略。在潮湿的气氛下，当水分碰到冷的聚合物溶液表面时[21]，会经历成核、生长和自组装的过程，形成有序且紧密堆积的水滴阵列。最终水滴和聚合物溶液中的溶剂蒸发，留下蜂窝状的孔洞[22]。基于此原理所制备得到的多孔结构一般是排列整齐的蜂窝状孔洞。此外，由于水蒸气仅与聚合物溶液表面接触，因此多孔结构的厚度一般非常薄，并且没有多层结构。

呼吸图法在实际操作中主要采用动态工艺，其过程是使潮湿的气流吹过聚合物溶液，通过控制气流的流速和湿度、聚合物溶液的浓度、溶剂体系等参数，就可以调控多孔结构的形状、孔径等参数[22]。Kim等[23]利用其制备的星形嵌段共聚物研究了聚合物浓度、溶剂种类等参数对呼吸图法所制备的多孔结构的影响。他们发现，需要使用与水不混溶的溶剂，如三氯甲烷和二硫化碳，可以形成蜂窝状多孔结构。并且，聚合物浓度在10~40 g/L的范围当中时，聚合物浓度增加，所得膜的平均孔径减小。

旋涂和浸涂是呼吸图法中常用的构建涂层的方法。其中，在旋涂基板上的聚合物溶液快速固化成为涂层的过程中，聚合物溶液表面接触水蒸气从而形成多孔涂层的方法称为旋涂呼吸图法[24]。相比之下，浸涂呼吸图法特别适用于形状复杂的基材：将基材浸泡在聚合物溶液中再置于潮湿环境中即可形成多孔涂层。例如，Huang等[25]将基材浸没于聚合物/ 甲苯/甲醇混合物中得到涂层，随后将涂层置于潮湿条件下，获得蜂巢状多孔结构。

Ji等[26]将聚苯乙烯片材从甲醇和氯仿混合溶液中缓慢取出并置于潮湿环境中，聚合物基材和溶剂的分离过程提供了蒸发的时间梯度，因此可以利用呼吸图法在样品上制备了一个直径差异超过400%的梯度孔洞。

近年来，基于呼吸图法的多孔涂层构建方法有了新的发展。超声雾化技术可以将溶液雾化形成极小的液滴[27]，类似于水分成核生长的过程，从而促进多孔结构的形成。Murchio等[28]利用超声波雾化器的空化效应，产生了含有纳米粒子的微小液滴。随后他们将液滴喷涂在可紫外交联的烷氧基硅树脂表界面上，制备了嵌有纳米粒子的多孔涂层（图1）。

综上，利用呼吸图法制备多孔表界面的优势在于操作便捷，并且适用于形状复杂的基材；其劣势在于对实验要求较为苛刻，受环境湿度影响大。而且该方法制备的多孔结构较为整齐，孔道曲折程度不足，因此其用于药物释放的应用时可能难以达到缓释的效果。

2.2 模板法

模板法能够通过调控模板材料的形状和大小来控制孔结构的形貌和粒径[29]，因此被广泛使用。模板法使用基材和模板构建混合结构，然后去除模板以获得所需的孔结构。常用的模板法有致孔剂模板法、冰模板法、盐模板法、聚合物乳液模板法等。模板法所制备的多孔结构和使用的模板有很大关系，对于硬模板（如盐模板）来说，多孔结构的形状往往就是硬模板的形状，但是由于硬模板颗粒较大，其难以在基材当中分散均匀，因此硬模板法使用较少；对于软模板（如致孔剂模板）来说，多孔结构的形状取决于溶液当中聚合物和致孔剂相分离的情况。

在制备多孔聚合物表界面的众多方法中，致孔剂模板法常常被采用。人们将聚合物和致孔剂混合后涂覆在基材上，然后去除致孔剂得到多孔结构。其中，聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）由于吡咯烷酮部分极性内酰胺基团的存在[30]，具有很好的亲水性，能够溶解在水和各种有机溶剂（如丁醇、氯仿和二氯甲烷）中，是常用的一种致孔剂。调节PVP含量即可调控多孔材料的孔隙率，这是由于PVP的水溶性特别好，聚合物和PVP的混合涂层中PVP能很容易地被水除去，因此PVP添加量即为多孔材料的孔隙率。Ji等[31]以PVP为致孔剂，将两亲性聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL, PCEC）三嵌段共聚物、PVP和光引发剂共混溶解在二氯甲烷中，通过超声喷涂制备涂层后进行三嵌段共聚物的紫外交联，然后将涂层浸入水中溶解PVP并冷冻干燥，得到多孔 涂层。

类似地，Jiang等[32]将苯乙烯-丙烯酸丁酯共聚物胶乳和PVP混合制备乳液，然后将其干燥形成薄膜，随后将该薄膜浸泡在甲醇/水溶液中以溶解PVP，从而形成多孔膜（图2）。随着PVP分子量或用量的增加，多孔膜的平均孔径从微米级别（10 μm）减小到亚微米级别（0.4 μm）。由此可见，以PVP为模板构建聚合物多孔表界面是一种通用、简便的多孔构筑方法。

综上，PVP模板法的优势在于其很容易被水除去，并且可以方便地调控多孔材料的孔隙率。但是，该方法的劣势在于其对多孔结构的孔径调节有些困难。此外，一些独特的表界面模板法也被用于多孔表界面的构筑。Kim等[33]设计了一种极快的表界面冰模板法（图3）。他们在液氮储罐顶部放置聚苯乙烯（PS）和聚碳酸酯板材。随后在板材上滴加溶剂，溶剂迅速溶解板材表面的聚合物链。在液氮的超低温下，溶剂迅速冻结成冰模板。最终，通过冷冻干燥去除冰模板以产生所需的多孔表面。该技术可以通过控制冷表面的温度来调控溶剂的冻结速率，是一种可重复且具有成本效益的多孔表界面制造策略，但是其对多孔结构的调节作用较弱。

2.3 表面非溶剂诱导相分离法

非溶剂诱导相分离法(NIPS)是常见的多孔制备策略，其适用的聚合物有聚偏氟乙烯(PVDF)[34]、聚酰胺(PA)[35]和醋酸纤维素(CA)[36]等。非溶剂诱导相分离体系由聚合物、溶剂、非溶剂三相组成。聚合物的非溶剂被引入均相聚合物溶液中后，溶剂和非溶剂进行互扩散。当交换达到一定程度时，溶液变成热力学不稳定体系，发生液-液分相，从而形成孔洞[37]。

非溶剂诱导相分离法制备多孔结构的机理[18]是聚合物溶液的液-液分相（图4），非溶剂的加入使体系从聚合物和溶剂端向非溶剂端移动，当体系从均相区上下部分分别进入双节线和旋节线组成的分相区时，会发生液-液分相，发生贫聚合物相成核和富聚合物相成核两种情况，形成海绵状和粒状多孔结构。当体系越过旋节线时，贫聚合物相和富聚合物相会同时成核并且两相交错，形成双连续结构。此外还会出现胶乳结构和大孔结构，而这通常是不希望出现的。在宏观方面，通过改变聚合物浓度和分子量、静置温度、溶剂组成和表面活性剂等参数，可以调控多孔材料的孔径、表面孔隙率、孔洞形貌等[38,39]。

目前，将非溶剂诱导相分离法应用于聚合物材料表面主要有两种策略。一种方法是将聚合物溶 液涂在基材表面，然后引入非溶剂产生孔洞。例如，Zhu等[40]采用浸涂和非溶剂诱导相分离结合的方法，在纯镁基材上制备了多孔聚（L-乳酸）（PLLA）涂层。此外，Ji等[11]提出了一种表面溶胀非溶剂诱导相分离方法，可以在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)等聚合物基材的表界面直接生成多孔涂层（图5）。他们将聚合物基材依次浸入溶剂和非溶剂中，通过调节浸泡时间、温度等参数来调节所得到的多孔结构的孔径和厚度，并且使用氧氟沙星和荧光标记牛血清白蛋白作为模型药物和生物大分子来测试多孔表面的负载和释放行为。实验结果表明，这种方法有望用于医疗器械上多孔结构的构建。

非溶剂诱导相分离法是在聚合物基材表面原位产生多孔结构，因此其适用于形状复杂的聚合物基材，该方法的优势是多孔表界面和基材的结合力较强，该方法制备的多孔表界面有望被用于复杂力学环境。然而，该方法制备过程中对溶剂和非溶剂的消耗较大，因此如何结合自动化装置实现连续制备和资源循环使用是未来实际应用的重要挑战。

2.4 刺激诱导相分离法

刺激诱导相分离法是一种温和的构筑聚合物多孔结构的方法，其工艺特性极其适用于聚合物表界面的多孔结构构筑。首先，带有相反电荷的弱聚电解质在基材表界面上被反复沉积，层与层之间通过超分子相互作用自组装在一起，从而形成涂层。随后，在pH、离子强度和极性等环境刺激[41]下，弱聚电解质离子对被破坏[42]，导致聚合物链构象改变，从而导致聚电解质的链运动性改变，最终导致表界面多孔结构的产生，其孔形貌往往是单层大孔。

Ji等[43]利用静电层层自组装（LbL）技术，在基底表面交替沉积带正电的聚乙烯亚胺（PEI）和带负电的聚丙烯酸（PAA），构建聚电解质多层膜。当这种多层膜被浸入pH=2.9的酸性溶液中时，膜内的聚电解质分子链发生大幅度的迁移和重组，使膜内产生大量多孔结构（图6）。随着酸处理时间越长，孔径越大，多孔结构的厚度也越大。

类似地，Cho等[44]将弱聚电解质聚乙烯亚胺（LPEI）和聚丙烯酸（PAA）通过层层自组装方法制备成涂层。随后施加电场使水电解。电解产生的质子急剧改变局部pH，从而改变涂层中聚电解质的链运动性，最终形成孔径和孔隙率可控的多孔涂层。

随着该领域的研究不断深入，人们利用刺激诱导相分离法已经可以构建周期性的多孔结构和层状多孔结构。Ji等[45]利用驻波光学的周期性，在动态聚电解质薄膜中生成了周期性的交联层和非交联层。然后将聚电解质涂层浸入稀盐酸溶液，刺激诱导其中的非交联层发生相分离从而形成周期性的分层多孔结构。该研究大大拓宽了聚合物表界面多孔结构的应用场景。

利用弱聚电解质的不稳定性构建多孔结构，所需条件比较温和。因此既可以先构建多孔结构后负载分子，也可以先负载分子，然后接受环境刺激产生多孔结构并释放分子。Anandhakumar等[42]将聚烯丙胺盐酸盐（PAH）和聚甲基丙烯酸（PMA）层层组装成弱电解质涂层，组装的同时负载入牛血清蛋白（BSA）和盐酸环丙沙星（CH）。随后在pH和离子强度刺激下涂层从无孔光滑结构转变为多孔结构（图7），该方法可用于药物的刺激响应递送。

刺激诱导相分离法的优势在于构筑过程较为温和，并且有多种刺激方式。然而，由于聚电解质涂层的链运动性，其对环境条件较为敏感，因此多孔结构稳定性在应用中可能是一项挑战。

2.5 静电纺丝法

近年来，静电纺丝技术因其独特的便携性和可控性而在多个领域广泛应用[46]。该技术的核心在于利用静电力制备纳米至亚微米级别孔隙结构的连续纤维[47]。简要概述其工作原理：黏弹性流体经喷丝头挤出时，初步因表面张力形成球状液滴，随后在施加电场作用下，液滴因同性电荷排斥力超越表面张力而形成泰勒锥体，最终生成连续纤维。通过调控电压、流速、环境湿度及喷丝头至收集器距离等参数，可精准控制纤维直径及孔隙率[48⇓~50]。

在实际应用中，Niu等[51]使用特定型号的静电纺丝机制备了PA6/CS纤维支架，展现了优异的生物相容性和对MC3T3-E1细胞增殖的促进作用。这归因于其可以模拟细胞外基质（ECM）的分层结构[52]。此外，静电纺丝技术亦支持在纺丝过程中添加药物，使药物直接嵌入纤维内部。例如，Aditya等[53]通过将多西紫杉醇混合至聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）氯仿溶液中进行静电纺丝，成功制备了具备药物缓释和优异机械性能的涂层。

另一方面，为进一步提升电纺丝纤维的表面粗糙度和总表面积，研究者们开发了在纤维表面构建多孔结构的方法。通过选择特定挥发性溶剂或应用良溶剂与非溶剂的双溶剂系统[54,55]，可以实现基于聚合物相分离原理的多孔结构。这种结构赋予纤维更大的表面积和更高的粗糙度，从而提升其生物医用性能。纳米级的纤维表面多孔结构和微米级的纤维间多孔结构可根据实际需要匹配不同空间大小的物质。Song等[56]采用静电纺丝法制备了聚乳酸（PLLA）纤维（图8a），并通过丙酮处理产生了超高表面积的多孔结构（图8b），有效增加了丝素蛋白（SF）的涂覆量及粗糙度（图8c），促进了平滑肌细胞的黏附和生长。

因其制备的纳米纤维具有类似细胞外基质的结构，静电纺丝法特别适用于组织工程支架材料的制备。该方法的优势为可以通过调整工艺参数精确控制纤维的直径和孔隙结构，劣势在于其孔道结构的连通性较大，导致功能分子在其中受到的阻碍较小，不利于功能分子的缓释。

3 基于聚合物多孔表界面的功能分子递送

近年来，人们研发了多种药物递送系统，如聚合物多孔表界面药物递送[57]、脂质体药物递送[58]、纳米粒子药物递送[59]等，以实现药物、蛋白质和核酸等功能分子的可控释放。其中，聚合物多孔表界面具有表面积大、孔径可调等特点，在药物递送领域具有广阔的应用前景。

对聚合物多孔表界面中功能分子负载和释放的基本机制的深入了解，可以为开发更高效、更精确的功能分子传递系统做出贡献。

3.1 功能分子负载和释放的驱动力

聚合物多孔表界面负载和释放功能分子是一个质量传递的过程。质量传递是化学工程领域的一个基本的传递过程，其机理可分为对流传质和分子传质[60]。对流传质是流体宏观运动过程中而产生的质量传递。聚合物多孔表界面负载分子的过程正是对流传质过程，流体的运动由毛细作用驱动。分子传质又称分子扩散，是静止介质中物质分子从高浓度向低浓度转移的过程。聚合物多孔表界面释放分子正是分子传质过程。

3.1.1 毛细作用驱动分子负载

聚合物多孔表界面主要通过毛细作用将分子溶液吸入多孔结构进行分子负载。干燥的多孔材料与液体接触时会自发地吸收液体[61]。这是因为多孔/介质间的表面张力和黏附力共同驱动介质进入孔洞[62]。多孔介质通过毛细作用吸收液体的动力学对于分子负载方面的研究非常重要。

早在18世纪，Jurin提出了方程[63]用于描述密度为ρ、表面张力系数为σ 的流体在半径为R的毛细管中的上升高度h，形式为：

$h=\frac{2\sigma \cos \theta }{\rho gR}$

多孔介质中的毛细流动较为复杂，因此将多孔介质理想化是研究者进行精确的物理和数学处理的基础。参考Jung等采用的概念模型方法来理解液体动力学[64]。

最简单的模型是单根直的毛细管假设半径为a，长度为L，$a\ll L$，则根据Hagen-Poiseuille方程，其吸入的溶液容量q为：

$q=\frac{\mathrm{ }\!\!\pi\!\!\text{ }{{a}^{\mathrm{4}}}\Delta P}{8\mu L}$

其中，μ为溶液黏度，DP为液面内外压差。

对于不可压缩流体在毛细管内的流动，Hagen- Poiseuille方程还可以表示为平均速度形式：

$u=\frac{{{a}^{\mathrm{2}}}\Delta P}{8\mu L}$

另一方面，在半径a非常小的管中，流体会形成弯曲的界面（图9a）。这个曲面可以近似为半径为R的球面。R为接触角θ 的函数，如式（4）所示，而接触角θ 又取决于流体的性质以及与之接触的容器材料的性质。

$R=\frac{a}{\cos \theta }$

根据Laplace-Young方程，对于两侧通大气的多孔介质，其负载的液体与大气之间存在的压力差ΔP为：

$\Delta P=\frac{\mathrm{2}\sigma }{R}=\frac{\mathrm{2}\sigma \cos \theta }{a}$

将式（4）和（5）代入式（3）后，再进行积分运算，可以得到传播距离随时间的经典方程 为[65]：

$L={{\left( \frac{\sigma at}{2\mu \cos \theta } \right)}^{\frac{1}{2}}}$

根据该方程，液体在多孔介质中传输的距离正比于时间的0.5次方，液体在毛细作用下的运动速度随时间减小。大量直的毛细管平行排列即为理想的多孔介质模型（图9b）。

然而，聚合物多孔表界面往往是在实心基材表面，具有单侧封闭的特点，因此情况会更加复杂，液体的填充过程可能导致内部空气的压缩或离开。假如气体因压强增大而发生迁移，则气压差$\Delta P$几乎保持不变。假如内部气体被压缩而不发生迁移，则气压差应修正为：

$\Delta P=\frac{2\sigma }{R}-\left( {{P}_{r}}-{{P}_{a}} \right)$

Pr为毛细管内气压，Pa为大气压。可以根据Clapeyron方程PV=nRT，对Pr进行求解。

多孔介质的流动通道通常是非圆形和曲折的，因此Cai等[66]整理了对Hagen-Poiseuille方程的修正：

$q=\frac{\mathrm{ }\!\!\pi\!\!\text{ (}ar{{\mathrm{)}}^{\mathrm{4}}}\Delta P}{8\mu {{L}_{a}}}$
$\Delta P=\frac{\mathrm{2}\sigma \cos \theta }{ar}$

在上述等式中，r是等效毛细管半径，La是曲折毛细管的实际长度，几何校正因子α 是≥1的常数，其中α =1用于具有圆形横截面的毛细管，α =1.094用于正方形。鉴于聚合物多孔表界面的厚度往往很薄，液体的静压力往往不被考虑，因此整个多孔材料的液体流量为上述Hagen-Poiseuille修正方程的积分形式。

根据概念模型，毛细管吸收水溶液的容量与毛细管半径、毛细管长度、溶液表面张力、毛细管曲折程度等有关。孔径的减小能增强毛细作用，提高负载速率，同时减小负载量；多孔介质的厚度越小，溶液越容易进入多孔介质内部，多孔介质负载越充分，但同时厚度的减少也意味着负载量的减少；亲水性的提升能增大毛细作用，提高负载速率。因此，在研究多孔表界面时，应尽可能平衡孔径和厚度对毛细作用和负载量的影响，同时增强多孔介质的亲水性。

3.1.2 扩散作用驱动分子释放

分子释放过程主要依靠分子的扩散作用。扩散作用是指区域与区域之间分子的浓度差驱动分子移动。根据多孔介质的孔道尺寸与分子大小的关系，多孔介质中的分子扩散往往分为主体扩散和受限扩散[67]。

当扩散分子的动力学直径远小于孔道尺寸时，分子的扩散为主体扩散，不受孔道结构限制，相当于自由分子的扩散。因此溶质的主体扩散系数可以由Stocks-Einstein方程来表述，特别地，该公式主要针对稀溶液中的刚性球形溶质：

${{D}_{b}}=\frac{KT}{3\mathrm{ }\!\!\pi\!\!\text{ }\mu d}$

其中，Db为主体扩散系数，m2/s；K为玻尔兹曼常数，1.38×10-23 J/K；T为开氏温度，K；μ为溶剂黏度，Pa·s；d为溶质分子直径或其等效球体直 径，m。该方程表示，温度和溶质分子直径影响溶质的扩散系数，因此这两个因素也同样影响分子释放的过程。

当扩散分子的动力学直径近似于甚至大于孔道尺寸时，扩散分子的自由扩散会受到限制，此时分子的扩散为受限扩散，孔径和分子直径之比对分子的扩散系数有着极大的影响[68]。

扩散受限因子$F(\lambda )$用于表示受限空间对扩散的影响程度，其形式为：

$F(\lambda )=\frac{{{D}_{e}}\tau }{{{D}_{b}}\varepsilon }$

其中，$\lambda $为扩散分子的动力学直径与多孔材料孔道直径之比；$D_{e}$为有效扩散系数，$D_{b}$为主体扩散系数，$\tau$为孔道曲折因子，$\varepsilon$为孔隙率。关于扩散受限因子的表达式有着广泛的研究，早在1954年，Renkin[69]推导出了球形分子通过圆柱形孔的扩散受限因子的表达式，其形式为：

$F(\lambda )={{(1-\lambda )}^{2}}(1-2.104\lambda +2.09{{\lambda }^{3}}-0.95{{\lambda }^{5}})$

Renkin方程在$\lambda $<0.5时被认为是准确的，在$\lambda $<0.3的情况下，受限因子可简化表示如下：

$F(\lambda )=(1-\lambda )$

其中，m表示扩散的受阻幅度。

通过上述推导，孔道不变的情况下，分子尺寸越大，受限因子越小，导致受限空间下的扩散系数变小。同时，孔道曲折程度和孔隙率也会对扩散系数产生影响。

3.2 功能分子的释放行为研究

无论是药物递送，还是功能化表面改性，研究者都希望功能性具有较长时间的跨度，而不是短期就消失，因此，如何利用聚合物多孔表界面实现功能分子的缓释，以及如何可控地调节功能分子的缓释是该领域的主要问题。

一般来说，功能分子通过物理吸附作用负载于聚合物多孔表界面中，并且可以通过调控聚合物多孔表界面的物理化学性质来可控调控功能分子的释放行为。此外，为进一步实现功能分子的缓释，研究者利用嵌入式包埋作用来减缓功能分子的扩散。

3.2.1 物理吸附作用负载功能分子

多孔结构具有很强的吸附性。从原子水平上看，固体表面不均匀以及固体表面原子受力不均匀，导致固体表面有更高的表面自由能，而分子吸附在表面能使自由能下降；从微纳水平上看，孔洞内液-固界面的表面张力方向朝着液体内部，这导致液体难以自发地流出孔洞，只能残留在孔洞内。因此，聚合物多孔表界面能够通过物理吸附来负载药物分子，涉及的作用力通常有范德华相互作用、氢键、静电相互作用等。物理吸附是吸附与解吸附的动态平衡过程，涉及的作用力相对较弱，一般不具备选择性。当外界溶液产生浓度差或温度稍微升高，吸附的分子就会脱附。因此，通过物理吸附负载的功能分子的释放时间较短[70⇓~72]。

Anirudhan等[71]通过层层自组装法制备涂覆在胺化介孔二氧化硅纳米粒子（AMSN）表面的聚电解质复合物表界面。该复合物表界面可基于pH响实现5-氟尿嘧啶（5-FU）的受控递送。研究发现，其药物释放曲线遵循Korsemeyer-Peppas模型，在pH值为7.4的条件下（模拟肠液），该表界面可以在24 h内缓释约70%的药物。

当然，物理吸附范畴中也有较强的静电相互作用可以实现较长时间的药物缓释。Liang等[73]采用静电相互作用将带正电荷的聚（六亚甲基双胍）盐酸盐（PHMB）掺入带负电荷的丝素蛋白（SF）海绵中。装载在多孔海绵中的PHMB显示出长达20天的连续缓慢释放，可用作开放性皮肤伤口的新型伤口敷料（图10）。

3.2.2 调控多孔结构来调控功能分子的释放

如3.1节所述，多孔材料的物理化学性质包括孔径、孔道曲折程度、孔道化学组成等，他们对功能分子在多孔材料中的负载行为和释放行为有着极大的影响。其中，功能分子的释放行为比负载行为更为重要，因为释放行为直接影响了药物递送的最终效果。因此，研究多孔材料的物理化学性质和功能分子释放行为之间的构效关系，能够更好地理解多孔材料进行药物递送的过程，实现更为精细和可控的药物递送。

在这些物理化学性质中，孔径对功能分子的释放有着极为重要的影响。在微观方面，Schwartz 等[67]发展了一种三维材料的单粒子追踪技术，设计了不同粒径的微粒在同样孔径中扩散的实验，并将其中微粒的运动可视化，结果表明，微粒的扩散 运动非常缓慢，且不同粒径（40、100和200 nm）的粒子在3.1 μm的孔径中的扩散轨迹有着极大的差别（图11）。通过该实验也能够在一定程度上推断，微粒尺寸相同的情况下，孔径不同对于微粒扩散也具有极大的影响。

在宏观方面，研究者也发现孔径对药物的释放行为有着较大的影响。Lim等[74]结合水热反应和受控干燥过程合成了具有可控孔结构的石墨烯气凝胶。他们观察到热风干燥时间的增加使石墨烯气凝胶的孔结构收缩，继而制备了不同孔径的多孔石墨烯气凝胶。并且，他们使用疏水药物布洛芬和亲水药物双氯芬酸作为模型药物，均发现孔径越大的石墨烯气凝胶的药物释放越快。

Ji等[11]通过表面非溶剂相分离法制备了不同孔径的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）多孔表界面，它们的孔径分别为0.761和0.311 μm。他们使用氧氟沙星（OFXC）和牛血清白蛋白（BSA）作为模型药物和生物大分子，测试了不同孔径的多孔材料的药物释放行为，结果表明，0.761 μm孔径的多孔材料所负载的药物的释放行为更快。

在多孔材料完成功能分子负载后，功能分子沉积在孔道当中，而药物释放需要功能分子首先从孔道上扩散到释放介质中。因此从主客体相互作用的角度出发，孔道化学组成也将影响功能分子的释放。Lehto等[75]评估了不同表面处理后的介孔硅微粒对于布洛芬药物的负载和释放行为，他们发现亲水性最好的TCPSi颗粒所负载的布洛芬的释放速率是最快的。Vallet-Regí等[124]将介孔二氧化硅表面由羟基修饰成氨基，发现其负载的布洛芬的释放速率降低，可能是由于氨基和布洛芬的羧基有了一定的相互作用，抑制了布洛芬的释放。

此外，部分聚合物多孔表界面的物理化学性质对于药物释放的研究尚不丰富，但是可以基于药 物释放的物理化学本质对这些参数进行推理。例如，孔道曲折程度（拓扑结构）是一个很难量化和描述的参数，但是其也会对功能分子的释放行为产生影响。Schwartz等[67]同样发现，标称孔径和孔隙率值非常相似而孔道结构不同的两种不同介质，如玻璃纤维和硝化纤维，微粒在它们当中的扩散行为差别很大。

3.2.3 嵌入式包埋作用实现药物的进一步缓释

为了延长缓释时间，研究者们设法为功能分子设置更大的阻力，利用嵌入式包埋方式将功能分子埋得更深来阻止分子的运动和扩散。与物理吸附法相比，嵌入式包埋方法阻止功能分子直接与环境介质接触，因此药物释放需要功能分子自身从基材内部扩散出去或者环境介质扩散到基材内部，这减缓了功能分子的释放。特别是对于与水性环境直接接触会急速释放的水溶性分子，嵌入式包埋作用无疑是一种极好的缓释方法。通过嵌入式包埋作用，水溶性分子的释放时间能够达到1~20天甚至更久。具体来说，嵌入式包埋法主要分为凝胶包埋法和动态自愈合法。

凝胶包埋法是指在多孔凝胶的前体聚合物中混入功能分子，然后通过离子交联[76]等方式进行凝胶化的一种负载方法[77⇓~79]。Naseri-Nosar等[76]将重组人促红细胞生成素和壳聚糖溶液混合后进行离子凝胶化，涂覆在聚乙烯醇/壳聚糖/芦荟的电纺丝纤维上，再进行交联。由此制备的海绵状薄膜能够释放促红细胞生成素长达7天。体内研究表明，芦荟凝胶和促红细胞生成素对Wistar大鼠全层切除创面具有协同创面愈合作用。

此外，为了进一步控制功能分子的释放速率，部分研究在凝胶表面构建了额外的薄膜层[80]。Lv等[81]使用电喷雾法制备含药物分子盐酸万古霉素的微凝胶，值得注意的是，他们在微凝胶表面再次涂覆了一层多孔聚乙烯醇缩丁醛纤维毡（PVB）。这种“再构建一层”的策略显著延长了药物的缓释时间，可以使药物缓释时间从5 min延长到20天，显著增强了盐酸万古霉素的持续抗菌效果（图12）。通过乙醇蒸气处理调节PVB纤维毡的孔径，可以有效地调控药物分子的释放速率。这一研究不仅展示了其在药物缓释方面的创新性，也体现了该方法在操作上的通用性和灵活性。

动态自愈合法是指聚合物多孔表界面在吸附完功能分子后，在光、热、pH等外界刺激下动态 调节孔洞开关，从而实现对负载的药物分子的包埋，达到缓释的目的[82⇓~84]。

Ji等[57]利用刺激诱导相分离法制备了聚电解质多孔涂层，随后将其置于饱和湿度下，其中的聚合物链受到水分子的影响会发生运动，从而实现孔洞的闭合。此外，如果该多孔图层负载的是药物水溶液，则药物负载和孔洞闭合两个过程会同时进行[43]，这大大简化了操作。

此外，Ji等[31]使用合成的两亲性聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCL-PEG-PCL, PCEC）三嵌段共聚物，制备了具有超快自修复性能的动态多孔涂层（图13a）。其基于毛细作用的负载方式使得负载量与负载溶液的浓度成线性关系，从而实现涂层快速可控的后功能化（图13b）。而当温度高于聚合物的Tm时，涂层可在5 s内快速自愈合，实现功能分子的包埋，并大幅延缓负载分子的释放（图13c）。

4 聚合物多孔表界面在药物递送领域的应用

药物递送是聚合物多孔表界面负载和缓释功能分子的重要场景。药物递送系统(DDS)能够将治疗物质引入体内，并通过控制药物在体内释放的速率、时间和位置等因素来提高疗效和安全性[85]。大多数药物需要频繁给药，这会给患者的依从性带 来挑战，并且导致患者体内药物浓度产生高低变化。相比之下，长效释放机制可以实现药物数周或数月的持续释放，对患者的依从性要求较低[86]。

聚合物多孔表界面凭借多孔的吸附作用，可以将药物负载入多孔结构中，实现药物分子的长效释放。除此之外，聚合物多孔表界面的负载过程对于药物种类没有特别的要求，适用于绝大多数药物分子，一种多孔涂层也可以同时负载多种药物。因此其在心血管、骨科等领域[42,77,87]都有着广泛的应用。

4.1 聚合物多孔表界面在靶向抗癌领域的研究

化学疗法是癌症治疗中的主要手段之一[88]，其机理是化疗药物通过一种或多种过程破坏细胞周期发挥其作用，而局部靶向给药是化学疗法中的重要研究。局部靶向给药能够在肿瘤靶部位达到高 药物浓度、延长药物作用时间和降低全身毒性的目的[89]。抗癌药物的局部靶向给药可以通过多种方法实现，包括直接注射[90]、注射流体原位固化为凝胶载体[91]、植入固体材料[92]等，其中，植入固体状态的聚合物多孔表界面材料能近距离接触肿瘤，释放药物分子能直接对靶向部位进行作用[93], 实现肿瘤组织的原位治疗。

Liu等[94]制备了负载抗癌药二异丙胺二氯乙酸酯（DADA）的聚乳酸（PLA）静电纺丝垫，他们将其直接覆盖在结直肠癌模型小鼠的实体瘤上。治疗15天后肿瘤抑制率为95%，未观察到任何复发迹象，体现了良好的疗效。值得注意的是，即使在体内以局部高浓度应用时，负载DADA的电纺垫都对生物体表现出可耐受的生理毒性。

Ji等[95]采用了刺激诱导相分离技术，成功在微针表面构建了多孔聚电解质涂层，旨在开发针对多重耐药黑色素瘤的治疗方法。该研究巧妙利用了聚合物多孔表界面能负载多种药物的特性，创新性地设计了一种多药物联合治疗的微针（图14）。这种微针首先在乙醇溶液中负载了疏水性药物伏立诺他（SAHA），随后在水溶液中进一步负载了亲水性药物卡铂（CBP）。通过直接将微针刺入皮肤的方式，实现了对多重耐药黑色素瘤的联合治疗。这种方法不仅展示了聚合物多孔表界面在靶向递送抗癌药物中的高效性，同时也提供了一种新的联合治疗策略，用于治疗对传统治疗手段具有耐药性的癌症治疗领域。

通过刺激响应性来释放抗癌药物也是局部给药领域研究的热点。Cui等[96]受肿瘤酸环境启发，制备了一种与介孔二氧化硅颗粒（MSN）混合的新型复合电纺聚（L-丙交酯）（PLLA）纤维支架，他们将碳酸氢钠作为酸敏感“开关”包裹到MSN中，实现pH响应释放抗癌药阿霉素（DOX）。在动物实验中，他们将在小鼠的体内利用MDA-MB-231 cells细胞系构建肿瘤，然后把部分肿瘤切除，将带药支架嵌入残余肿瘤中，结果表明，这些复合纤维在10周内可以诱导明显的细胞凋亡和坏死，可以在肿瘤切除后长期有效地原位杀死癌细胞。

4.2 聚合物多孔表界面在心血管领域的研究

心血管疾病（CVD）是全世界人类死亡的主要原因[97]。在血管内植入药物洗脱支架是治疗动脉粥样硬化疾病有效的临床方案[98]。支架内负载的抗 增殖药物主要是紫杉醇、西罗莫司等脂溶性小分子。近年来，miRNA等基因药物也受到了关注，因为其可靶向诱导平滑肌细胞分化和表型转换，而西罗莫司等传统药物的无选择性抑制增殖行为会延缓内皮再生，这将导致晚期的血栓。但是，面对水溶性大分子药物，已有的脂溶性聚合物涂层难以通过相似相溶的作用进行负载，并且可能损害这些大分子的生物活性。因此具有吸附性的聚合物多孔表界面受到了关注。

聚合物多孔表界面能实现新型心血管药物的递送。Ji等[99]通过表面溶剂非溶剂相分离方法构建的多孔表面，保护性地递送衣康酸4-辛酯(OI)，该药物是一种具有抗炎效果的巨噬细胞免疫调节剂。研究者发现，OI的递送特异性地抑制了平滑肌细胞SMC增殖和表型转换，这有助于内皮细胞的竞争性生长。并且研究者进一步证明，OI显著抑制了SMC的TGF-β/Smad通路，这促进了SMC收缩表型的转换和细胞外基质的减少。此外，体内评估表明OI的成功递送实现了炎症调节和SMCs抑制，因此抑制了支架内再狭窄。

聚合物多孔表界面能实现心血管药物的组合递送，来缓解心血管抗增殖药物的不利影响。Ji 等[100]开发了一种分层多孔涂层，以含雷帕霉素的致密PLGA为底层，肝素化的PLGA/PVP混合溶液制备的微孔海绵状结构作为上层，上层负载血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF与雷帕霉素的空间结合不仅促进了内皮细胞ECs相对于平滑肌细胞SMCs的竞争性生长，而且减轻了雷帕霉素对内皮功能的严重影响。类似地，Ji等[101]使上层微孔结构负载NO供体SNAP，释放的NO可以缓解雷帕霉素引起的内皮功能不全，以减轻内皮损伤，同时抑制SMC增殖（图15）。

聚合物多孔表界面可以实现心血管基因药物递送。Ji等[87]利用前期开发的具有超快自修复功能的PCEC多孔涂层，实现了生物大分子miR-22的保护性传递，并探究了其对于支架植入部位内膜增生的调节。由于多孔结构的负载行为具有快速可控的优点，研究者在支架材料灭菌后、植入前进行活性分子miR-22的负载（图16a），避免了灭菌过程对miR-22活性的损伤。动物实验表明，缓慢释放的miR-22通过调控平滑肌细胞表型显著抑制内膜增生，并且没有对内皮修复造成影响（图16c），从而实现对支架内再狭窄（ISR）的抑制。

4.3 聚合物多孔表界面在骨科领域的研究

近年来，骨科领域的多孔植入物越来越受到关注，它不仅可以诱导骨组织向内生长从而进一步固定植入物本身，还有利于细胞增殖，并且可以通过多孔结构实现局部给药，以解决植入后发生的免疫反应和细菌感染等问题。Singh等[102]总结了通过钛植入物进行局部给药的药物种类和制造药物洗脱钛植入物的方法。其中，聚合物多孔表界面是构筑植入物多孔结构的一种方式，其作为骨科药物载体已被广泛研究[81,103⇓⇓~106]。

聚合物多孔材料对骨科领域生长因子的递送能促进骨修复。例如，重组人骨形态发生蛋白2 （rhBMP-2）在可吸收胶原海绵（ACS）载体上的药械组合已被证明可诱导骨形成。早在2002年，美国食品药品监督管理局批准了美敦力公司rhBMP-2/ACS植入物，作为某些椎间脊柱融合手术的自体移植替代物[107]。

然而，其高浓度（1.5 mg·mL-1）也产生了各种可能危及生命的并发症，如异位骨形成、神经系统问题等[108]。针对传统使用生长因子的高剂量问题，Cheng等[109]提出了一种基于聚合物多孔表界面的超低剂量生长因子递送技术，其制备了等离子体聚合的聚丙烯酸乙酯PEA（pPEA）涂层，在该表面纤连蛋白（FN）能自发组织成类似生理的纳米级多孔网络，并刺激生长因子信号传导，从而使间充质干细胞中的整合素和BMP-2受体协同激活，实现低剂量情况下的高生物活性（图17）。

另一方面，细菌感染是影响骨科患者植入后恢复效果的一个重要因素。植入物的放置往往需要侵入式的手术，而植入物本身和手术过程都可能受到细菌污染，并且细菌黏附后会在植入物表面形成生物膜，引起人体严重的感染[110,111]。几十年来，研究者们开发了各种抗菌的策略，其中抗生素是临床上治疗体内感染的主要方案[112]。聚合物多孔表界面平台的加入，可以实现抗生素的长效释放。

对于物理性能要求高的骨科生物材料来说，聚合物多孔表界面的优势在于其仅做了表面改性，对于植入物本身的机械性能、稳定性等影响不大。此外，聚合物多孔表界面平台的抗生素释放趋势极其符合植入物的需求，初期较大速率的抗生素暴释能预防刚进行完手术的感染，随后较慢的缓释能对抗可能的后续感染[105]。Kumar等[113]在全髋关节植入物中的髋臼杯衬垫上构建了聚合物多孔表界面从而递送抗菌药物。具体来说，他们分别使用静电喷涂法（ES）和化学蚀刻法（CL）在超高分子量聚乙烯上构建了多孔结构（图18），通过负载壳聚糖和抗生素庆大霉素实现了体外抗菌。特别地，在药物释放后，通过ES法制备的多孔表面仍保持着多孔形态，而通过CL法制备的多孔表面因为薄壁的塌陷变得光滑，其保持着和未改性表面相同的机械性能和摩擦学性能，这有利于进一步减少表面改性所带来的影响。

针对细菌的抗生素耐药性，除了研发新抗生素外，研究者们往往使用联合抗生素疗法[114]，而这正契合多孔表界面可以负载多种药物的优势。例如，Jahanmard等[115]通过静电纺丝法用聚（ε-己内酯）（PCL）和PLGA在钛基骨科植入物表面制备了多孔结构，同时实现了万古霉素和利福平的长效释放。两种抗生素组合给药表现出比单抗生素更强的杀菌活性，具有潜在的应用价值。

5 结论与展望

综上所述，过去十多年中，聚合物多孔表界面的研究有了较大进展。聚合物多孔表界面源于聚合物多孔材料[116⇓~118]，不仅继承了高比表面积、强吸附性等特点，而且因其构建在基材表界面，能够在不影响基材本身物理化学性能的情况下发挥作用。通常，将聚合物多孔材料的制备方法进行改进和优化，可以用于聚合物多孔表界面的制备。其中常用的聚合物多孔表界面制备方法有呼吸图法、模板法、表面非溶剂诱导相分离法、刺激诱导相分离法和静电纺 丝法。

在功能化方面，聚合物多孔表界面因负载量高、负载可控、释放可调等特点，在生物医用领域受到了广泛的关注[119]，尤其是靶向药物递送领域。聚合物多孔表界面可以通过物理吸附作用、嵌入式包埋作用进行药物分子的负载，延长药物释放时间达到缓释的目的。并且研究者们通过 调控多孔结构的物理化学性质来调控药物递送行为。因此，植入式医疗器械通常在表面构建聚合物多孔表界 面以实现局部空间的药物递送，如靶向 抗癌药物、抗增殖药物、抗生素药物等的体内递送，具有巨大的研究潜力。

同时，聚合物多孔表界面仍有不少挑战亟待解决，主要在于如何将药物递送的模型研究进一步发展到临床研究。首先，在聚合物多孔表界面的制备方面，由于其面临体内复杂的生理、机械环境，因此聚合物多孔表界面以及其基底材料需要具有可靠的稳定性和耐疲劳性。例如骨科方面的聚合物多孔表界面需要强韧稳固的基底结合力。其次，可控的药物释放行为是聚合物多孔表界面能发展到临床研究的基础，这需要研究者实现对孔结构更为 精细的调控，并且依此来调控药物分子的释放行为。此外，如何通过亲疏水性、静电作用等相互作用为特定的药物分子设计特定的释放行为也有待进一步研究。

展望未来，将聚合物多孔表界面与其他先进技术结合，如纳米技术[120]、智能响应材料[121,122]、生物基新材料[123]等，也是未来发展的重要方向。这些结合不仅可以提升聚合物多孔表界面的性能，实现对药物释放行为的更精确控制，提升药物递送系统的刺激响应性和靶向性，还能为特定的医疗应用（如精准医疗、生物传感器等）开拓新的可能性。

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基金资助

国家自然科学基金项目(U20A20262)

国家自然科学基金项目(51933009)

国家自然科学基金项目(52203190)

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