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糖尿病呼出气体检测与分析研究进展

吴昊坪 ,  李磊 ,  曾睿 ,  祝雨晨 ,  赵斌 ,  冯飞

化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (4) :601-611

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化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (4) :601-611 DOI: 10.7536/PC231110
综述
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糖尿病呼出气体检测与分析研究进展

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Progress in the Study of Exhaled Gas Fingerprinting in Diabetes

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摘要

In recent years, the research of exhaled breath detection in the field of diabetes has attracted wide attention. As a metabolic disease, diabetes mellitus can be detected and monitored by modern detection and analysis methods, such as gas chromatography, mass spectrometry, spectroscopy and sensor detection. This review provides an overview of the composition and sources of some volatile organic compounds in exhaled breath of patients with diabetes, and evaluates the use of machine learning-based algorithms to support risk prediction models for diabetes and its complications. In addition, the development and application of exhaled breath detection in diabetes at home and abroad were discussed, and its limitations and potential applications in the future were evaluated.

Abstract

in recent years,there has been a significant surge of interest in exploring exhaled gas detection within the context of diabetes research.This burgeoning field has attracted considerable attention due to its potential implications for the early detection and management of diabetes mellitus.Through a comprehensive synthesis of 114 pertinent scholarly works,researchers have delved into the intricate association between diabetes mellitus and exhaled gas detection.Leveraging state-of-the-art detection and analysis methodologies,including gas chromatography,mass spectrometry,spectroscopy,and sensor-based detection systems.This review provides an overview of the composition of some volatile organic compounds and their sources in the exhaled gas of diabetic patients.Furthermore,the application of machine learning-based algorithms has been scrutinized for its potential to facilitate predictive modeling of diabetes risk and associated complications.This comprehensive review also examines the national and international landscape of the development and application of exhaled gas detection methodologies in diabetes research,offering critical insights into current limitations and potential avenues for future research and application。

Contents

1 Introduction

2 Components and sources of exhaled gas in diabetes

2.1 Composition of exhaled gas

2.2 Causes of changes in the composition of exhaled gas and its physiological origin in diabetic patients

3 Diabetic exhaled gas detection method

3.1 Gas chromatography detection methods

3.2 Direct detection by mass spectrometry

3.3 Spectroscopic detection methods

3.4 Sensor Detection Methods

4 Diabetes exhaled gas detection algorithm

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

呼出气体检测 / 糖尿病 / 疾病诊断 / 无创 / 丙酮 / 挥发性有机化合物

Key words

exhaled gas detection / diabetes mellitus / disease diagnosis / non-invasive / acetone / volatile organic compounds

引用本文

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吴昊坪, 李磊, 曾睿, 祝雨晨, 赵斌, 冯飞. 糖尿病呼出气体检测与分析研究进展[J]. 化学进展, 2024, 36(4): 601-611 DOI:10.7536/PC231110
Wu Haoping, Li Lei, Zeng Rui, Zhu Yuchen, Zhao Bin, Feng Fei. Progress in the Study of Exhaled Gas Fingerprinting in Diabetes[J]. Progress in Chemistry, 2024, 36(4): 601-611 DOI:10.7536/PC231110

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1 引言

糖尿病（Diabetes mellitus），中医名为消渴病，一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病作为危害人类健康的第三位重大疾病，一直备受世人关注。2020年发布的《中国2型糖尿病防治指南》中，糖尿病患病率为11.2%，全国约有1.14亿糖尿病患者[1⇓~3]。目前糖尿病的检测方法存在侵入性，而且也需要一定的实验室条件和专业技术人员进行操作。此外，传统的检测方法也存在一些局限性，例如糖化血红蛋白只能反映近期的血糖控制情况，不能反映血糖的波动情况[4];血糖测量只能提供瞬时血糖值，不能全面反映血糖 代谢情况[5]。因此，如何寻找一种更加方便、快捷、准确、无创的糖尿病检测方法一直是医学界所追求的目标。

近年来，呼出气体检测作为一种新兴的疾病检测方式正在迅猛发展。与传统检测方式相比，呼 出气体检测具有诸多优势，如无创、便捷、安全等。因此，该技术已被应用于肺癌、慢性肾病、糖尿病等疾病的检测和筛查[6⇓~8]。在古希腊时期，医生们就发现糖尿病患者的呼出气中有一种“烂苹果”的 气味，但却不知道这种气味的成分。直至1971年，Pauling[9]等使用气相色谱技术，发现了人体呼出气体中含有上百种痕量挥发性有机物（Volatile Organic Compounds, VOCs）。随后，在20世纪90年代，Phillips[10]等采用类似的气相色谱（GC）技术，在肺癌患者的呼出气体中发现了22种VOCs，这些VOCs主要由烷烃类和苯的衍生物构成，为呼出气体检测技术的发展奠定了基础。

目前已有多篇文献报道了糖尿病呼出气体检测与分析的相关研究[11,12]。本文利用中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、PubMed、Web of Science等搜索引擎，具体的检索策略包括使用关键词“呼出气体检测”、“糖尿病”、“丙酮”、“挥发性有机化合物”检索了与该主题相关的中英文文献研究。主要从以下三个方面进行了探讨：糖尿病呼出气体的成分和来源、糖尿病呼出气体的检测方法、糖尿病呼出气体检测的算法，对糖尿病呼出气体检测与分析的研究进展进行了评述。

2 糖尿病呼出气体的成分和来源

2.1 呼出气体组成

人体呼出气体中除了有已被大众熟知的氮气、二氧化碳、氧气和其他惰性气体等气体，还存在痕量有机化合物。而痕量有机化合物可分为非挥发性 有机化合物（Non-volatile organic compounds, NOCs）和挥发性有机化合物（volatile organic compounds, VOCs），其中VOCs占呼出气体总容积的比例不到1%。人体呼出气中含有的VOCs大概有1488种[13]。这些VOCs主要为酮类、醛类、芳香类、醇类化合物。从来源上来看，VOCs可分为内源性和外源性两种[14]。外源性成分是被人体吸收后再次排出的有机化合物，而内源性成分被认为是机体（包括肿瘤细胞、微生物）代谢产生的痕量有机化合物。这些化合物的成分和含量变化反映了内环境稳态系统的变化，因此它们被应用于无创检测肺癌、糖尿病、慢性肾病、肝硬化、乳腺癌[8,15⇓⇓⇓~19]等方面的研究。

2.2 糖尿病患者呼出气体成分的变化原因及其生理来源

糖尿病是一种代谢性疾病，由于多种因素引起慢性高血糖，胰岛素分泌和（或）利用缺陷是其主要病因。长期的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱会引起多个系统的损伤，导致眼、肾、神经、心脏和血管等组织器官的慢性进行性损害、功能减退和衰竭。在严重的情况下或应激状态下，还可能发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高渗高血糖综合征。

通常情况下，人体能够将食物转化为能量，代谢产物通过呼吸、汗液、尿液等方式排出。但在糖尿病患者身体中，由于缺乏胰岛素或胰岛素作用受阻，血糖水平上升，导致体内代谢产物失去平衡。

例如丙酮作为被大众所熟知的糖尿病的生物标志物，丙酮是肝脏代谢的三种酮体之一。当机 体糖类供能不足时，脂肪会被分解为脂肪酸，并在肝脏中代谢生成酮体。对于无法控制的糖尿病 患者，脂肪代谢会加速，导致血液中酮体过度积累，出现DKA的症状[20]。丙酮主要来源是乙酰乙酸盐脱羧反应，而丙酮的挥发性很强，在人体进行气体交换或者血液循环中，过量的丙酮会出现于人体呼出气体中。但值得注意的是，丙酮并非糖尿病呼出气体的唯一生物标志物，研究发现，丙酮也会存在于肺癌[21]、食管癌[22]等疾病中。此外，健康人呼出的丙酮含量通常不到0.8 ppm，而糖尿病患者的丙酮浓度则超过1.8 ppm[23]。

异丙醇是一种新型的潜在生物标志物，对于糖尿病的呼出气体检测起着重要的作用[24]。在人体内，异丙醇是由乙醇脱氢酶反向催化丙酮还原产生的产物。糖尿病机体脂肪代谢异常，导致脂肪酸的β氧化产生还原性的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），进而刺激肝脏过量的丙酮还原反应，导致异丙醇的产生。由于糖尿病患者体内丙酮浓度升高，因此异丙醇浓度与丙酮浓度呈正相关。也就是说，与健康人相比，糖尿病患者体内的异丙醇浓度更高[25,26]。研究发现，健康人呼出气体中异丙醇的浓度通常小于0.026 ppm，糖尿病患者呼出气体中的异丙醇浓度通常大于0.043 ppm[27]。

据研究表明，乙酰胆碱酯酶（AChE）水平异常与糖尿病及其并发症有关。AChE作为一种神经递质和酶，可降解人体内的乙酰胆碱，其活性与胰岛β细胞凋亡有关，可能是导致胰岛素依赖性糖尿病发病的因素之一[28]。

硝酸甲酯是一种内源性分子，可能能够反映糖尿病患者的血糖浓度动态变化。研究表明，长期高血糖状态会导致细胞内线粒体代谢增强，从而引起超氧化反应，加速硝酸甲酯的合成[29]。此外，酮体的增加也会使血液酸化，进一步加速硝酸甲酯的合成。同时，长期高血糖状态还会抑制肝脏对芳香类化合物如乙苯、甲苯和二甲苯的正常代谢，导致它们在血液中的浓度升高。这些芳香类化合物具有很强的挥发性，因此在呼出气中它们的含量也会增加[30]。

根据临床研究的普遍认识，氧化应激反应是导致糖尿病发生和发展的一个重要机制[31]。氧化应激是机体受到有害刺激时，产生高活性分子如活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS），其生成过多或清除减少。这些高活性分子可直接破坏组织和细胞，也可作为细胞信使，激活多种信号转导通路，从而间接引起组织和细胞的损伤。患有T2DM的患者，因其免疫功能水平下降，更容易遭受氧化应激反应的危害，而氧化应激反应的最终产物为烃类物质，类似于异戊二烯这种烃类化合物在血液当中的具有较高的挥发性，在人体呼出气体中更容易被检测[32]。通常健康人呼出气体中的异戊二烯浓度小于3.5 nmol/L[33]。

研究发现，ROS与炎症性疾病的发病机制密切相关，它在由氧化应激引起的组织损伤中起到直接或间接的作用。在糖尿病的发展过程中，ROS也参与了β细胞功能的损害，导致KATP通道的遗传消融，并引发抗氧化酶的上调。研究者可以通过测定几种标记物来评估ROS诱导的脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤情况。一直以来8-异前列腺素都被认为是脂质过氧化的最佳标志物[34,35]。现如今 发现糖尿病患者呼出气体中，随着病情的严重程度，8-异前列腺素的浓度也随之升高[36]。

如今国内外糖尿病呼出气体检测的研究中，并未发现糖尿病独有的生物标志物，多以丙酮作为单一VOCs来检测糖尿病[37⇓~39]，故联合多种VOCs用以诊断糖尿病的准确度和灵敏度会更高，现在，数字化系统与呼出气体检测技术联合应用，可以通过组合分析受试者呼出气体的检测结果来提高筛查的精度。因此，得到最佳的联合检测模型[40]。可以用于对糖尿病前期或者高危人群进行无创筛查，减少糖尿病的发病率。

3 糖尿病呼出气体检测方法

目前有很多检测技术应用于糖尿病呼出气体检测，例如GC[41]、气相色谱—质谱联用（GC-MS）[42]、选择离子流动管质谱（SIFT-MS）[8]、质子转移反应质谱（PTR-MS）[43]、激光光谱[44]、电子鼻[45]、传感器[46]等等。每种方法都有其优缺点，例如GC、GC-MS是呼出气体检测当中最常用的检测方法。SIFT- MS、PTR-MS、激光光谱等具有较高的灵敏度。传感器、电子鼻等体积小、便捷、价格较便宜等优点。

3.1 气相色谱检测方法

气相色谱方法检测糖尿病呼出气体可分为两个步骤，一是呼出气体采集，二是呼出气体预富集与分析。

3.1.1 呼出气体样品采集

人体一次呼出气总量约为500 mL，可分为两个部分。前150 mL的呼出气属于上呼吸道气体，也 称为“死腔气”。剩下的350 mL的呼出气来自肺泡，被称为“肺泡气”[47,48]。肺泡气是经过肺循环与血液交换后的产物，被认为是血液中的顶空气。由于肺泡气具有特殊性质，因此被视为呼出气中用于疾病诊断的目标成分。

目前存储呼出气体的装置主要有气体袋、呼出气体冷凝器、吸附管、支气管镜引导采集设备[49,50]等。气袋收集呼出气体时，必须确保与外界空气隔绝，并且不会发生VOCs的吸收或释放。这可以通过使用密封的气袋以及选择化学稳定且低吸附性的材料来实现。TedlarR气袋由聚氟乙烯制成，目 前在国内外呼出气体采集中使用最为广泛的气体袋，这种气袋的材料对大多数化合物具有化学惰性，且具有良好的抗腐蚀性、吸附性低和稳定保存气体可长达10 h[51]等特点。呼出气体冷凝液(EBC)是指将人体呼出气体通过冷凝器冷凝压缩为1-3 mL的液体放于-70 ℃冷冻保存。目前EBC采集储存方法并未规范化，多数研究都采用自制设备采集EBC，但设备的管腔和存储室由玻璃、铝、聚苯乙烯等多种材料制成，这些材料可能会对待检测的物质具有吸附性，会对EBC的检测结果造成影响[52]。

在人体呼出气体采集的过程中，肺泡气采集过程中会受到来自口腔、咽喉、鼻腔等上呼吸道的“死腔气”影响，造成对肺泡气的稀释作用，会导致痕量挥发性有机代谢物在混合气中的浓度低于肺泡气中的浓度。死腔气对呼出气体分析具有较大的干扰，故在采集呼出气体时，应注重采集肺泡气。目前针对肺泡气采集的装置主要采用的是：基于CO2浓度变化采集呼出气体的肺泡气自动采集装置，最早由Schubert等[53]研发了一种CO2监测采集装置，当CO2含量在4%左右时，开始采集肺泡气，排除了死腔气的影响。在I段时，人体正处于吸气末端，呼气开端的平台期，此阶段呼出气体为死腔气。这期间，呼出气体主要以O2为主，CO2含量几乎为0。Ⅱ段CO2含量急剧上升至4%左右，呼出气体主要为死腔气与肺泡气的混合气体。Ⅲ段是指，CO2含量达到4%-5%后逐渐稳定，此阶段为肺泡气，可以开始采集呼出气体[54]。

然而，需要注意的是，呼出气体采集受到多种因素的影响，包括环境因素、呼吸频率、呼吸深度以及呼吸节律等，这些因素都可能对最终的检测结果产生影响。因此，在进行呼出气体采集时，应尽量保持自然、平稳、有规律的呼吸模式，避免快速、深度、不均匀的呼吸模式，以减少误差的发生。此外，由于环境因素的存在，为了减少其对结果的干扰，可以同时采集呼出气体样品和环境样品，并将测得的环境浓度作为背景进行去除。这种方法可以有效减少环境背景对呼出气体采集结果的影 响[55,56]。因此，在进行呼出气体采集时，应注意维持自然呼吸模式，并采取环境背景去除的方式，以减少环境因素和呼吸模式对结果的影响。

3.1.2 呼出气体样品预富集

由于呼出气体中的VOCs的浓度较小，在气体采集完后一般会再采用富集的方式捕捉VOCs于富集吸附材料中。所以运用富集的方式可以准确且高效的识别痕量有机化合物。吸附剂富集法目前运 用较为广泛，因其方便存储，可以富集多种化合物，但需要额外的操作步骤来收集和处理吸附剂。吸 附剂材料可分为Tenax-TA、Carbotrap Y、UiO-66、Tenax-TA/Carbopack B、Tenax-TA/Sulficarb等单一或复合材料[57⇓~59]。

固相微萃取（solid-phase microextraction, SPME）是一种无溶剂或少溶剂的富集技术。该技术利用涂覆有吸附相（如聚合物或纤维材料）的 固相针，通过插入进样口来吸附气相分析物。随后，将针取出并直接插入气相色谱仪进行进一步分析[60]。SPME具有多个优点，其中包括简便易行、快速操作、无需溶剂以及高度灵敏[61]。例如在研究妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）患者的有机物时，Sana[62]等采用了固相微萃取气相色谱/质谱联用技术，对血浆和尿液样品进行检测。这种方法旨在分析GDM患者的代谢组学变化，并研究与认知功能下降相关的机制。研究结果表明，2-丙醇可能作为潜在的挥发性标志物，可用于评估GDM孕妇认知功能损害。

3.1.3 GC、GC-MS方法

呼出气体检测这种方法出现于上个世纪70年代，Pauling等[63]采用GC分离出了人体呼出气体中200多种VOCs，但GC可用作定量分析和对已知物定性分析，而对未知物却不能定性分析。GC-MS这一技术的出现，正好弥补了GC的不足[64]。

现如今，GC、GC-MS在糖尿病呼出气体检测中仍是经典方法[41,65]。GC技术的原理：GC系统包括载气部分、进样部分、分离部分、检测部分、数据检测处理部分。样品在色谱柱的一端进样，随后通过气体流动相带入柱中。样品中各成分在固定相和流动相之间的吸附或溶解能力不同，即各成分的分配系数不同，当这些成分在两相之间多次分配并随着移动相的前进而移动时，它们在色谱柱内的运动速度也会各不相同。分配系数较小的成分会在固定相中停留的时间较短，因此能够更快地从色谱柱的末端流出。其中色谱柱与检测器作为GC系统的核心，在分离不同气体时选用不同的色谱柱和不同的检测器，分离、检测效果也会不一样。如今，较多使用的检测器有火焰离子检测器（FID）[66]、质谱检测器（MS）等[67]。色谱柱一般选用DB-624[68]、DB-5MS[69]、HP-INNOwax[70]等。

Liu等[24]利用GC-MS技术对99例糖尿病患者的呼气中丙酮浓度和指尖血液中β-羟基丁酸浓度进行了测定。根据尿酮浓度，将患者分为五组：1(-)、2(±)、3(+)、4(++)、5(+++)。研究结果发现，以血液中的β-羟基丁酸浓度作为评估呼吸气体中丙酮和尿酮敏感性和特异性的标准时，呼出丙酮的敏感性为90.9%，特异性为77.1%。尿酮的敏感性为63.6%，特异性为85.7%。这些发现表明，呼出气体中丙酮的特异性类似于尿酮，但敏感性更高。此外，即使在尿酮体检测为阴性的组别中，血液中的β-羟基丁酸和呼出丙酮检测仍呈阳性，分别为6.7%和18.8%。因此，尿酮浓度可能不是及时预测早期糖尿病酮症的可靠指标。血液和呼吸气体检测酮类物质有助于排除假阴性结果。

Yan等[40]使用GC-MS和代谢组学技术，对人体呼出气体进行多元数据分析，以鉴别2型糖尿病(T2DM)和健康人的呼吸代谢物差异，并寻找独有的生物标志物。成功鉴定出了8种潜在生物标志物的组合。此外，研究还发现将异丙醇、2,3,4-三甲基己烷、2,6,8-三甲基癸烷、十三烷和十一烷这几种化合物组合，用于识别T2DM的特异性为100%，敏感性为97.7%。这些结果表明，这些化合物可能是临床诊断T2DM的最佳生物标志物。

Grabowska-Polanowska等[71]研究使用GC-MS技术分析了慢性肾脏疾病(CKD)和T2DM患者的呼出气体，发现仅CKD患者中存在三甲胺（TMA）。此外，在患有糖尿病的CKD患者中，呼气中甲硫醇（MeSH）的浓度较高，而在仅有肾功能障碍或健康组的患者中，呼气中MeSH的浓度较低。这些被检测到的VOCs可以用于CKD和T2DM的诊断。

目前GC和GC-MS方法在呼出气体检测中需要进行样品制备[72]和预先浓缩处理[73]，检测复杂程度高。

3.2 质谱直接检测方法

SIFT-MS、PTR-MS均为快速在线检测呼出气体的新方法，具有高灵敏度，且两种方法都可以连续监控化合物的浓度变化，例如糖尿病这种代谢性疾病的研究可以起到长期监测的效果。

Malina[74]等利用SIFT-MS研究了38例长期饮食调整方案的T2DM患者呼出气体中的丙酮浓度。记录拟人测量、饮食摄入和药物使用情况。并采用即时毛细血管（指刺）检测分析血液中β-羟基丁酸（酮体）、糖化血红蛋白(HbA1c)和葡萄糖。研究发现呼出气体中的丙酮在160和862 ppb之间变化(中位数为337 ppb)，男性明显更高(中位数为480 ppb对296 ppb, p=0.01)。虽然没有观察到呼出气体中丙酮与饮食宏量营养素或即时毛细血管血液检查之间的关联。但SIFT-MS呼气分析为T2DM患者提供了一种快速、可重复且易于执行的丙酮浓度测量 方法。

Siegmund[75]等采集分析了21例T2DM患者 和26例健康对照的呼出气体样本。采用PTR-MS对20~200原子质量单位范围内的VOCs进行分析。研究发现确定了8个内源性VOCs的质量特征（表2），这些特征在T2DM患者和健康对照组的气体分布中具有显著差异。对这些VOCs进行线性判别分析，灵敏度为90%，特异度为92%。这些结果提示，通过多因素分析呼出内源性VOCs可将T2DM患者与健康对照组区分开来。

但SIFT-MS、PTR-MS都存在一定局限性。例如SIFT-MS、PTR-MS不能识别化合物，且PTR-MS检测范围较窄[73]。

3.3 光谱学检测方法

GC、GC-MS和SIFT-MS等设备用于呼出气体检测时存在设备体积大、样品采集和预富集复杂等问题，难以推广使用。相比之下，激光光谱具有鲁棒性好、响应时间短、灵敏度高[76]等优点，因此在医院常规使用中具有广阔的应用前景[77]。目前，可应用于呼出气体检测的光谱学方法主要包括可调谐二极管激光吸收光谱[44,78]、腔衰荡光谱[78,79]、集成腔输出光谱[80]、光声光谱[81]、外腔量子级联激光器[82]和真空紫外光谱系统[83]等。

Fufurin[84]等介绍了一种基于红外激光光谱的方法，用于诊断1型糖尿病(T1DM)。使用量子级联激光器发射在5.3-12.8微米的光谱范围内，并结合带有76米光程的Herriot多通气室。该方法用于收集和干燥呼出人类空气样品，从60名健康志愿者（对照组）和60名已确认患有T1DM（目标组）的志愿者中测量了1200个红外呼出气体光谱。并使用了一维卷积神经网络来对健康和T1DM志愿者进行分类，分类的准确率为99.7%，召回率为99.6%，AUC得分为99.9%。

丙酮是现阶段诊断糖尿病的重要指标之一，因此丙酮的研究备受关注。正常人呼出丙酮含量范围在300-1000 ppbV之间，而糖尿病患者的呼出丙酮含量在1500-2500 ppbV之间[85]。Sun[76]等基于空腔环荡光谱技术的环荡呼气丙酮分析仪检测了健康人与T2DM患者呼出气体中丙酮的浓度。实验结果表明，所有T2DM患者在空腹、早餐后2小时、午餐后2小时和晚餐后2小时4种情况下的丙酮浓度平均值均高于健康受试者的平均值。Nadeem[86]等学者使用外腔量子级联激光器进行丙酮的光谱学研究。研究团队使用外腔量子级联激光器进行宽带直接吸收光谱和波长调制光谱，能够测量丙酮的整个分子吸收带。在二次谐波波长调制光谱（WMS-2f）中，研究者采用了10 GHz的调制幅度，以最大程度地从丙酮的q支峰中获取WMS-2f信号，进一步提高了噪声等效吸收灵敏度（NEAS）和最小可检测吸收（MDA）。在不到10秒的时间内，实现 了1.9×10-8 cm-1·Hz-1/2的NEAS和15 ppbv的MDA，从而显著提高了检测丙酮时的灵敏度和响应速度。Kudo等[87]提出了一种真空紫外(VUV)光谱系统，用于测量人体呼出气体中的丙酮含量。该光谱系统由氘光源、空心光纤气体电池和适用于VUV区域的光纤耦合紧凑型光谱仪组成，通过检测195 nm处的强吸收丙酮峰来进行测量。采用标准相加法来提高测量精度，并以人体呼吸为基础进行测试。结果表明，在丙酮浓度约为0.8 ppm时，健康人的标准偏差为0.074 ppm，精度为0.026 ppm。这种新型的光谱系统用于糖尿病呼出气体检测，提高了检测的准确率，避免了误诊漏诊。

目前，光谱学技术具有高灵敏度的特性，范围从ppm到ppt的水平[88]。光谱学检测呼出气体技术的出现，使得呼出气分析从基于质谱、耗时较多的实验室研究转向基于光谱、实时的临床测试发展成为可能[89]。但光谱学检测方法存在着同时检测多种化合物能力不足的问题[90]。

3.4 传感器检测方法

近年来，医学应用领域的传感器得到了快速发展，为疾病检测、治疗和监测等方面作出了巨大贡献。传感器的主要优势在于体积小，这正好满足了糖尿病患者每天监测疾病进展的需要。目前，常用于检测糖尿病患者呼出气体的传感器包括电子 鼻[45,91]、金属氧化物(MOx)气体传感器[92⇓⇓⇓~96]、化学传感器[46]和生物传感器[97]等。

电子鼻是一种潜在的筛查和分析各种呼吸系统疾病的工具，其集成了传感器阵列和人工神经网络，能够检测和识别特定的VOCs模式。由于其非侵入性，电子鼻可以作为一种有效的疾病监测技 术[98]。Bahos等[99]设计了一种基于沸石咪唑盐框架的表面声波(SAW)传感器阵列、以ZIF-8和ZIF-67纳米晶体（纯且与金纳米颗粒结合）作为敏感层 组成的新型电子鼻。研究发现该传感器对5 ppm、10 ppm和25 ppm低浓度的标记物具有较高的灵敏度、良好的重现性、短时间响应和快速的信号恢复。Weng等[100]研究人员自主研发了一种车载电子鼻传感器阵列，该系统能够检测糖尿病人呼出气体中的乙醇、丙酮、烷烃、一氧化碳、硝酸甲酯等生物标志物。采用梯度推进法选择特征子集，再结合粒子群优化算法，从中提取出24个最有效的特征。这种优化方案不仅减少了56%的传感器数量，也降低了系统成本。实验表明，车载电子鼻检测糖尿病的准确率达到了93.33%。此外，系统成本低、体积小，易于安装在车内。这种优化后的车载电子鼻系统 为车内糖尿病初步筛查提供了一种更加可行的方法，并可作为现有检测方法的辅助。

Prasanth 等[101]研发了一种基于驻波场的光纤传感器，该传感器涂敷了SnO2/MoS2双层薄膜，用以检测不同浓度的丙酮。该传感器响应增强了23.5%。当使用250 ppm丙酮浓度进行分析时，响应时间和恢复时间约为14 s和17 s。响应时间和恢复时间大大减少。这项研究表明，SnO2/MoS2涂层传感器有潜力创建一种用于监测糖尿病的手持传感器系统。

Ramji 等[102]研发了以石墨烯作为基材的化学电阻传感器，用以针对糖尿病呼出气体检测。该传感器对丙酮的选择性检测具有较高的灵敏度（对1 ppm丙酮蒸气的灵敏度为5.66），在低浓度下响应时间和恢复时间分别为10 s和12 s。分别对13例健康人和17例糖尿病患者的呼出气体采集后分析，糖尿病患者的平均传感器响应比健康受试者高1.1倍。研究表明，该传感器对丙酮响应灵敏，且体积小，可用于糖尿病呼出气体检测。但同时现有的电子鼻技术一般不能筛查多种疾病，检测易受分析物中水汽影响，不能识别复杂气体混合物中存在的单一化合物[103]。

4 糖尿病呼出气体检测算法

医工融合，作为大数据时代的产物，将人体呼出气体通过计算机技术真实、客观、准确的反映出来。算法能够用于处理呼出气体的数据。且能提高精确度、敏感性和特异性[105⇓~107]。综合文献研究显示，虽然多功能呼吸分析仪在糖尿病检测方面仍存在许多局限性，比如患者之间的高代谢变异性等问题。但是，使用算法得到的结果十分令人鼓舞。在这些算法中，大多数都能在呼出气体中准确检测糖尿病，其准确率可达90%以上[108]。目前常用于呼出气体检测的算法主要有：支持向量机（Support Vector Machine, SVM）、决策树（DecisionTree, DT）、K近邻算法（K-Nearest Neighbor, KNN）、主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）、卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）等。

SVM是一种机器学习方法，其核心思想是基于结构风险最小化准则来求解最优分类超平面。通过寻找最优超平面，SVM可以将数据集分为不同的类别，从而实现分类任务[109]。Yan[110]等利用SVM算法对健康人和糖尿病患者的呼吸样本进行分类。研究使用了140个随机选择的病人样本和相同数量的健康人样本进行训练，剩余的样本（每个类别139个）用于模型验证。作者进行了50次模型训练，结果显示，平均灵敏度为91.51%，特异性为90.77%，表明该算法可以用于糖尿病的筛查。

CNN是利用卷积操作从输入数据中提取特征，通过池化操作降低特征图的尺寸和数量，提取重要特征，并通过全连接层将特征映射到输出结 果[111]。Lekha[112]等研究发现CNN算法提取原始信号特征的平均执行时间为0.1203秒。相比于SVD技术（0.4803秒）和PCA（0.5226秒）提取特征所需的时间，这一计算时间显著降低。因此，CNN算法非常适用于实时的无创检测和糖尿病患者分类。该研究结果为使用深度学习技术进行医学诊断提供了新的思路和方法。

5 总结与展望

糖尿病呼出气体的检测与分析是一项具有潜力和前沿性的研究领域。通过对糖尿病患者呼出气体中的VOCs进行分析，可以获取关于代谢状态和疾病进程的重要信息。现有的研究已经表明，糖尿病患者呼出气体中存在与疾病相关的独特化合 物[40,113]，这为实现非侵入性、方便快捷的糖尿病诊断和监测提供了潜在的新途径。

采用呼出气体检测方式对糖尿病进行检测，相较于传统实验室检查，具有无创、便捷、易实现等优势。该技术能够实现对糖尿病患者进行实时监测，同时能够对潜在糖尿病患者进行预警。

然而，目前的研究面临一些挑战和限制。首先，挥发性有机化合物在呼出气体中的浓度通常较低，因此需要提高检测方法的敏感度和准确性。其次，存在着与其他生理和环境因素的干扰，需要更好地区分与糖尿病相关的特异信号。此外，还需要进一步发展标准化的方法和流程，以确保结果的可重复性和可比性。在研究中，还需要考虑样本的数量和多样性，以及与其他临床指标的关联性，以提高该方法在临床应用中的价值。

对于糖尿病呼出气体的检测与分析的发展要点：（1）通过特征分析VOCs，研究可以进一步确定不同糖尿病类型和疾病阶段的特定化合物组合。这种分析有助于建立糖尿病呼出气体的指纹图谱，并为早期诊断疾病和个体化治疗提供更准确的指导。（2）将糖尿病呼出气体分析与其他生物标志物、影像学以及遗传学等数据进行整合分析，可以进一步揭示糖尿病复杂机制和疾病发展的动态过程。这种多模态分析的整合有助于提供更全面、准确的信息，为糖尿病的研究和治疗提供更深入的认识。（3）需要将大型设备小型化，以达到居家健康监测的目的[114]。

糖尿病作为危险人类健康的一类疾病，在疾病早期筛查时得以控制，才能从根源切断疾病的发生和发展。未来的研究需要克服当前的挑战，进一步探索糖尿病呼出气体分析的机制和生物学意义。同时，将其应用于临床实践，并与其他科学领域展开跨学科合作，以实现个体化治疗和糖尿病管理的目标。为了实现临床转化，还需要从以下几个关键步骤着手：（1）临床验证：开展大规模的临床研究，验证呼出气体分析技术在糖尿病诊断、治疗监测等方面的准确性和可靠性。（2）多学科合作：促进医工融合，加强呼出气体分析技术与临床医学、生物医学工程、数据科学等领域的合作与交流，共同解决技术在临床转化过程中面临的挑战和障碍。（3）标准化和规范化：制定呼出气体分析技术的标准化操作流程和质量控制标准，确保技术在不同临床环境下的可重复性和可比性，提高技术在临床实践中的可信度。

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