伪蛋白作为药物载体的研究进展

张璇; 孙敏; 薛云娇; 陈玉焕; 房静; 杨芳

doi:10.7536/PC240405

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (2) :211-225 DOI: 10.7536/PC240405

综述

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伪蛋白作为药物载体的研究进展

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Research Progress of Pseudo-Proteins as Drug Carriers

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摘要

伪蛋白材料具有生物相容性高、可生物降解、可调性高等优势，近年来作为药物载体在生物医药领域受到广泛关注。伪蛋白分子内含有酰胺键、酯键和其他活性基团，与蛋白质相比，不仅保留了蛋白质高组织相容性的优点，而且酯键及其他活性基团的加入克服了蛋白质结构单一，功能单一的缺点，使其具有更好的机械性能和功能性，可按照实际需求进行多样化形貌设计和表面修饰。通过自组装等多种方法构建的伪蛋白药物载体，不仅增强了药物在体内的生物利用度，还可以借助病灶处的特异性信号使伪蛋白药物载体表现出理想的靶向控释性能。本文着眼于伪蛋白药物递送材料，分类介绍了伪蛋白药物载体的构建及载药方式，并对伪蛋白药物载体的靶向释放策略进行总结，最后对伪蛋白在药物控释方向的前景进行展望，为伪蛋白药物载体的后续研究提供参考。

Abstract

Pseudo-protein materials have the advantages of high biocompatibility, biodegradability, and high tunability, and have attracted wide attention in the biomedical field as a drug carrier in recent years. Pseudo-protein molecules contain amide bonds, ester bonds and other active groups, compared with protein, not only retain the advantages of high tissue compatibility, and ester bonds and other active groups overcome the disadvantages of single protein structure, single function, make it have better mechanical properties and functionality, according to the actual demand for diversified morphology design and surface modification. The pseudo-protein drug carriers constructed by various methods such as self-assembly not only enhance the bioavailability of the drug in vivo, but also make the pseudo-protein drug carriers show ideal targeted controlled release performance with the help of specific signals at the focus. This paper focuses on the pseudo-protein drug delivery materials, introduces the construction and loading mode of pseudo-protein drug carriers, and summarizes the targeted release strategy of pseudo-protein drug carrier, and finally makes the prospect of pseudo-protein in the direction of controlled drug release, so as to provide reference for the subsequent research of pseudo-protein drug carriers.

Contents

1 Introduction

2 Construction of pseudo-protein drug carriers

2.1 The pseudo-protein itself constructs the drug carrier

2.2 Pseudo-protein with other substances to construct the drug carriers

3 Drug loading mode of pseudo-protein drug carrier

3.1 Physical coating

3.2 Preparation of sudden-release microcapsules

3.3 Chemical bonding

4 Targeted release of pseudo-protein drug carriers

4.1 Passive targeting

4.2 Active targeting

4.3 Stimulus-responsive targeting

Graphical abstract

关键词

伪蛋白 / 聚合物药物载体 / 载药 / 靶向释放 / 刺激响应

Key words

pseudo-proteins / polymer drug carrier / drug loading / targeted release / stimulus response

引用本文

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张璇, 孙敏, 薛云娇, 陈玉焕, 房静, 杨芳. 伪蛋白作为药物载体的研究进展[J]. 化学进展, 2025, 37(2): 211-225 DOI:10.7536/PC240405

Xuan Zhang, Min Sun, Yunjiao Xue, Yuhuan Chen, Jing Fang, Fang Yang. Research Progress of Pseudo-Proteins as Drug Carriers[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(2): 211-225 DOI:10.7536/PC240405

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1 引言

药物化学和分子生物学的快速发展促进了众多高效药物（如小分子药物、蛋白质、核酸）的生产。然而研究^[1-2]表明，在生理条件下，许多药物具有不溶性、聚集性、降解性以及血管内皮细胞层的不渗透性，这些特性导致它在体内循环半衰期短、生物利用度低，严重影响其药效。此外，环境变化（如压力、温度、湿度和pH值）也可能影响药效。为提高药物的生物利用度，以生物可降解聚合物为基础的药物载体已被广泛研究^[3]。药物经载体封装后，可有效改善其溶解度、降解性和渗透性，从而有效提高药效。

氨基酸是天然的人体代谢产物，以氨基酸为基础单位构成的蛋白质可被人体降解，且酰胺键的存在使其具有很好的组织亲和力，因此在生物医学方面应用广泛^[4-5]。然而蛋白质分子中的氨基酸是由α-氨基（头）与α-羧基（尾）相连，如图1A所示，研究^[6-7]发现这种“头对尾”的取向具有增强的免疫原性，可能会引起人体的免疫应答。此外，蛋白质分子内只含有酰胺键，单一的分子结构导致机械性能较差，严重限制了其应用。考虑到上述天然蛋白质的局限性，Arabuli等^[8-9]以α-氨基酸为基础单元，同脂肪族二醇、二羧酸经溶液缩聚合成了新型生物可降解聚合物氨基酸基聚酯酰胺（AA-PEA）（图1B），通过向蛋白质分子内引入酯键以打破蛋白质原有取向，不仅避免了与人体的免疫排斥，多组分的加入还使聚合物的机械性能和可调性远高于传统蛋白质，可在生理pH下水解和酶降解^[10]，是作为药物递送系统的潜在材料。后续研究者将氨基酸同二异氰酸酯、甘油等其他组分通过缩聚、界面聚合等方式合成出一系列氨基酸基聚合物，如氨基酸基聚酯脲（AA-PEU）和氨基酸基聚酯聚氨酯（AA-PEUU）等，因其以氨基酸为基础但又异于蛋白质的特点，将其称作“伪蛋白” ^[11-12]。

伪蛋白分子结构丰富，具有很好的生物相容性，通过物理化学作用将药物封装后，可显著改善药物的化学稳定性，且良好的机械性能使其能按需设计加工成不同结构的药物载体。此外，伪蛋白的功能性与传统蛋白质有很大的不同。蛋白质的功能性与它的三维空间结构高度关联，空间结构的任何细微变化都可能导致其功能丧失，这也给蛋白质的设计和应用造成了困难^[13]。而伪蛋白是一种由氨基酸等物质聚合而成的聚合物链，虽不具备三维空间结构，但其分子构成十分灵活，通过选择不同的氨基酸和连接体，或进行表面修饰改性等方式能够向聚合物链中引入多种功能（如亲水性、带电性和刺激响应性等），在药物递送等领域的应用比蛋白质更加灵活和稳定，是一种极具前景的药物递送材料之一^[14-15]。本文将从伪蛋白药物载体的构建（包括载体的制备方法、形貌、表面修饰方法和修饰物）、药物负载和药物释放三方面总结概括伪蛋白材料在药物递送方面的应用进展，从而为伪蛋白药物载体的合理设计和应用提供参考。

2 伪蛋白药物载体的构建

伪蛋白自身具有良好的生物相容性和降解性，当它作为药物载体时，可通过调整大小、形状和表面电荷等物理性质，改善其在体内的扩散和分布；且伪蛋白分子表面含有许多功能基团，易于改性，可通过表面修饰丰富其功能性。因此，伪蛋白载体的构建可大致分为两种：一种是由伪蛋白自身所构建的药物载体；另一种是通过表面修饰将其他物质（包括聚合物和大分子物质）同伪蛋白共同构建药物载体。

2.1 伪蛋白自身构建药物载体

氨基酸的多样性赋予了伪蛋白自身多种性能，如亲疏水性和带电性等。当伪蛋白自身作为药物载体时，这些特性可促进大分子和粒子的形成。此外，伪蛋白分子内含有大量的酰胺键，其优良的机械性能可通过多样化的结构设计将其加工成不同形貌的药物载体，包括微球^{[16⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-27]}、纳米球^{[28⇓⇓⇓⇓-33]}、胶束^{[34⇓⇓-37]}、胶囊^[38]和纤维^{[39⇓⇓⇓⇓⇓-45]}。不同形貌的伪蛋白药物载体的制备方法、原理及特点汇总如表1所示。

以伪蛋白自身构建的药物载体具有稳定的形貌结构和尺寸大小，制备技术较为成熟，且操作相对简单。但此类药物载体难免受到伪蛋白材料自身限制，包括功能性较为单一、灵活性较差、临床应用不够全面等问题。

2.2 伪蛋白与其他物质构建药物载体

由于伪蛋白分子构成十分灵活，存在多种功能性基团（如氨基、羧基和不饱和C=C等），可通过表面修饰（物理或化学修饰）引入其他聚合物，以共同构建更优良的药物载体。表面修饰法在设计构建伪蛋白药物载体时运用非常广泛，经表面修饰的伪蛋白分子能显著改善药物载体的生物相容性，特定的功能化修饰还可促进内体逃逸，实现药物在细胞内有效释放，从而大大提升治疗效果。

2.2.1 物理修饰

伪蛋白分子的物理修饰主要包括静电作用和主-客体作用两种。赖氨酸、精氨酸等氨基酸由于侧基含有氨基或胍基而呈现阳离子特性，使得合成的伪蛋白分子表面带有正电荷，当它同带负电的聚合物混合在溶液中时，为使电荷平衡二者相互作用，可在适当条件下形成纳米粒子^{[58⇓⇓-61]}。Wan等^[60]合成了苯丙氨酸-精氨酸基聚酯酰胺（Phe-Arg-PEA），由精氨酸侧链上的胍基提供正电荷，当该长链与阴离子透明质酸在溶液中混合时，电荷平衡促进二者相互作用，并在适当的条件下形成纳米颗粒胶束。经证明，该胶束应具有双层或多层结构，外层由带负电荷的HA构成，内层为带正电荷的Phe-Arg-PEA。Ji等^[61]合成了负载卵清蛋白的聚酯酰胺纳米粒子（Arg-Phe-PEA），由于聚酯酰胺组分中含有精氨酸，其赋予粒子表面的阳离子电荷提供了与其他阴离子分子形成静电复合物的能力。如图2所示，光敏剂AlPcS2a上的两个相邻的磺酸基使其在水溶液中呈阴离子，通过将阳离子OVA负载纳米粒子与AlPcS2a混合，即可形成静电复合物，从而实现光化学内化，显著提高药物呈递效果。此外有研究^[12]表明，由于内体膜外层由带负电荷的磷脂构成，被内体捕获的阳离子伪蛋白与内体膜之间的相互作用可能会导致内体膜的非层状相变和膜失衡，从而促进内体逃逸，实现细胞内有效释放。

主-客体复合物是由两个或以上的分子或离子、以特定的结构关系，通过非共价相互作用结合而成^[62]。在主客体化学中，主体是两者尺寸上更大的一方，而客体则是更小的一方，主体必须能够识别那些在排列和空间上匹配的客体^[63]。如图3所示，环糊精（CD）拥有可容纳分子或离子的空腔，可通过主客体作用在与伪蛋白分子共同构建药物载体^[64]。例如Ji等^[65-66]合成了苯丙氨酸基聚酯酰胺（Phe-PEA）以及环糊精透明质酸接枝聚合物（HA-CD），借助环糊精的空腔，可利用主客体作用将其与CD和Phe-PEA的苯基结合在一起。其中亲水性透明质酸（HA）作为载体外层，Phe部分提供疏水性作为载体内层，通过亲疏水性作用力诱导聚合物在水中自组装成胶束结构。

2.2.2 化学修饰

除上述静电吸附，主客体作用等物理修饰外，伪蛋白分子易于改性的特性使其主链和侧链等不同位置带有功能性基团，可通过化学修饰与其他聚合物相连共同构建药物载体。根据二者的连接方式，可将化学修饰大致分为三种：嵌段修饰、接枝修饰和交联修饰。

（1）嵌段修饰

嵌段修饰是指通过对聚合物的端基功能化，使两种聚合物通过化学键相连形成线性聚合物的过程。伪蛋白主链的两端分别为氨基和羧基，允许其他物质共价连接，共同构成嵌段聚合物^{[67⇓⇓-70]}。例如Xu等^[63]合成了蛋氨酸基聚酯酰胺（Met-PEA），随后将羧基功能化的聚乙二醇同Met-PEA的端氨基相连，构成的嵌段聚合物呈现两亲性，能在水中自组装成稳定的球形胶束。修饰后的药物载体具有亲水性PEG外壳，可减少血液中纳米颗粒表面蛋白质的吸收，从而延长血液循环时间。

（2）接枝修饰

当带有反应性侧基团的氨基酸（如天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸等）作为伪蛋白组分之一时，也可为伪蛋白分子提供反应位点^{[71⇓⇓⇓⇓⇓-77]}。这种侧链的添加提高了伪蛋白分子的复杂性，可能会造成聚合物的溶解度、电荷、生物相容性和生物降解性的改变。例如，Zilinskas等^[71]合成了带有侧胺官能团的聚酯酰胺主链（Phe-Arg-PEA）（图4），其中精氨酸以提供侧胺基团；然后将4-硝基苯基碳酸酯活化的聚环氧乙烷与氨基反应，合成了具有两亲性的接枝聚合物。凭借亲疏水性作用，该聚合物能在水溶液中实现自组装过程，得到的胶束直径约为60 nm。聚环氧乙烷的加入提高了药物载体的亲水性，并且能够通过屏蔽抗原和功能性表位来防止网状内皮系统的摄取。Guo等^[77]选用富马酰氯/不饱和二醇合成了内置反应性C=C的不饱和聚酯酰胺（AA-UPEA）和聚醚酯酰胺（AA-UPEEA），在自由基引发剂2,20-偶氮二异丁腈的存在下，通过硫醇-烯反应，可将反应性基团（ACOOH或ANH₂）同主链上的C=C相连，从而得到一种新的带有功能性侧链基团的PEA或PEEA。由于侧链基团的自由体积膨胀，这些新的功能性AA-PEA和AA-PEEA衍生物玻璃化转变温度低于原始不饱和AA-PEA和AA-PEEA聚合物，在某些有机溶剂中的溶解度也得到了改善。此外，功能性侧链基团的加入增加了与生物活性物质共价结合的可行性，使其在生物医学领域具有更广阔的应用前景。

（3）交联修饰

交联修饰是指通过向伪蛋白与其他聚合物的混合凝胶前体溶液中加入自由基引发剂，采用特定手段（如光照等）可使分子产生自由基，聚合而形成交联结构^[78]。自由基引发的交联可以使伪蛋白与其他物质之间形成坚固的碳碳键，而不只是形成可被水解的酰胺键、酯键或醚键等，产物更加稳定^{[79⇓⇓⇓⇓⇓-85]}。如图5所示，Alapure等^[85]将不饱和精氨酸基聚酯酰胺（UArg-PEA）和GMA-壳聚糖前体溶解在去离子水中，并在光引发剂Irgacure 2959的存在下进行光交联。UArg-PEA和GMA壳聚糖前体都具有不饱和双键，可通过分子间交联形成水凝胶；UArg-PEA中的双键位于聚合物的主链上，而GMA-壳聚糖中的双键位于侧基中。在紫外线照射下两种聚合物组分能够形成稳定的交联结构。由此构成的水凝胶具有优良的力学性能，能加速伤口愈合，且不会产生细胞毒性。通过对相应物质的表面官能化，可使其与伪蛋白分子表面的活性位点结合，相比于物理修饰，该方法允许更多种类的物质参与共同构建药物载体；此外，通过改变构成伪蛋白分子的组分，也可向分子主干引入反应位点^{[86⇓⇓⇓⇓-91]}，所构成的共聚物结构复杂多样，可根据临床需求构建相应的药物载体。

3 伪蛋白药物载体的载药方式

将药物装载到药物载体中是开发伪蛋白药物递送系统的关键环节之一。在将药物装载到伪蛋白上时，需要考虑的主要因素是：如何实现更好的封装效率以及如何保持药物的活性。伪蛋白药物载体的载药方式主要包括物理包覆和化学键合。

3.1 物理包覆

物理包覆是指聚合物与药物通过分子间作用力结合，从而负载药物的方法，主要包括疏水性作用、静电吸附作用和π-π堆叠作用三种。

3.1.1 疏水性作用

如图6所示，疏水性作用载药是利用胶束内核的疏水性和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束中，适用于大部分疏水性药物。由疏水性作用负载的药物载体制备过程简单、成本低，可显著提高药物的水溶性，在许多疏水性药物的控释中应用广泛。例如，He等^[88]合成了一种两亲性精氨酸-亮氨酸基聚（酯尿素-氨基甲酸酯）（Arg-Leu-PEUU），可在水中自组装成胶束形态，其中亮氨酸段作为疏水核心，可凭借疏水作用将阿霉素（DOX）封装到内部并使其稳定存在。

3.1.2 静电吸附作用

静电吸附作用载药是指在静电引力的作用下表面带相反电荷的聚合物和药物能相互吸引而结合。如图7所示，基于阳离子氨基酸的伪蛋白常以静电吸附作用负载带负电的基因药物或其他生物活性物质。静电吸附可以很大程度地增加药物负载量，凭借着细胞内环境具有的酸碱度差异而促使药物释放，且利用静电吸附作用载药时制备条件温和，简单易行，无需有机溶剂，避免了有机溶剂的残留以及超声对药物造成的破坏。Wu等^[92-93]通过溶液缩聚合成了一系列水溶性且带正电荷的L-精氨酸基聚酯酰胺（Arg-PEAs），结果显示通过改变二醇或二元酸段中亚甲基的数量可以精细调节Arg-PEAs的疏水性和阳离子性质，进而影响基因递送效率。

3.1.3 π-π堆叠作用

π-π堆叠是芳香化合物的一种特殊空间排布，是一种发生在芳香环之间的弱相互作用。当聚合物和药物同时含有芳基时，芳香环之间的相互作用可以使二者构成π-π堆叠的空间排布，从而提高药物载量，并防止药物过早释放^[94]。Chandra等^[91]设计合成了一种基于L-酪氨酸和3,4-二羟基-L-苯丙氨酸（L-DOPA）的苯酚和儿茶酚功能化聚酯-聚氨酯（PEUR）（图8），该聚合物能在水中自组装为（100±10）nm的纳米颗粒，并利用L-DOPA的富电子芳香族π核包封多芳香族抗癌药物如阿霉素和拓扑替康。在载药纳米颗粒中药物和L-DOPA的特征发射峰的猝灭证实了胶束纳米组件中药物和富电子L-DOPA部分之间存在强烈的π-π堆叠。

3.2 化学键合

除上述方式外，当载体与药物之间含有可共价偶联的官能团时，伪蛋白药物载体还可通过化学键负载药物，即形成聚合物-药物偶联物（PDC）^[95]。例如，以L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸等含有反应性侧链的氨基酸为基础合成的伪蛋白可同药物共价偶联。如图9所示，Soleimani等^[75]合成了一种L-天冬氨酸基聚酯酰胺无规共聚物（Phe-Asp-PEA），并将共聚物上的羧酸保护基团去除得到Phe-Asp-PEA-COOH。随后在N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）存在下，Phe-Asp-PEA-COOH中每个悬置羧酸片段与0.5等量的紫杉醇PTX反应，然后与0.5当量（每个侧链羧酸部分）的胺封端的PEO在相同条件下反应，使聚合物悬垂羧酸部分和PTX的2-羟基之间产生可水解的酯键连接，以提供最终的两亲性PTX缀合物（PEA-PTX）。当胶束被破坏时，酯键与水接触从而使药物加速释放。

无论是疏水性作用、静电作用还是π-π堆积作用，都是靠分子间作用力负载药物的，这种纯物理包覆方式无需化学试剂参与，操作简单，适合常规的伪蛋白药物载体。但分子间作用力较弱，采用物理吸附的药物递送系统稳定性较差，且物理吸附制备的药物载体释药机制是扩散作用，药物释放速度较快，释药速率受载体特性影响较大。而通过化学键相连的PDC相对稳定，且高载药量可显著提高治疗效果，以增强到达肿瘤的药物药效。然而，PDC的一个明显缺点是并非所有药物都具有用于共价缀合的化学官能团，且合成成本较高。

4 伪蛋白药物载体的靶向释放

对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少部分才能够真正作用于病变部位，这是制约药物疗效并导致药物毒副作用的根本原因，因此能使药物像导弹一样精准靶向释放在特定位点是研发药物载体的重要目标之一。伪蛋白药物载体具有优异的功能可调性，可通过表面修饰对其赋予靶向性，从而对靶点处的特定信号做出响应（图10）。依据靶向机理的不同，可将其分为被动靶向、主动靶向和刺激响应性靶向三大类。

4.1 被动靶向

被动靶向输送是指注射的药物粒子通过肿瘤、感染或炎症等有漏洞的脉管系统到达疾病组织的过程，也称作增强的渗透滞留（EPR）效应^[96]。研究表明，由于实体瘤组织中的新生血管较多，且相较于正常微血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，这种差异导致尺寸在50~200 nm之间的球形颗粒最容易实现长循环，而且可以避免被肾脏清除^[97-98]。例如，Chen等^[28]合成了基于L-苯丙氨酸的聚酯酰胺（Phe-PEA），并与多西他赛（Dtxl）组装成直径约为100 nm的纳米颗粒。体外释放和细胞毒性实验表明，与游离Dtxl相比，经负载的Dtxl大大减少了正常细胞毒性，证明纳米粒子能够更多地聚集在肿瘤组织。但尽管如此，仅靠EPR效果实现的靶向释放的药物载体特异性不高，且肿瘤新生血管间质压力高，也会抑制药物在肿瘤中的集聚。此外也有部分研究表明EPR效应因纳米载体的物理化学性质而异，扩散能力较差的纳米粒子可能很难借助EPR效应渗透到肿瘤内部^[99-100]。

4.2 主动靶向

主动靶向即药物载体通过偶联特异性配体或抗体成分，与细胞表面特异受体结合，从而实现在靶向组织的积累。肿瘤细胞可以无限增殖与一些基因､细胞因子及蛋白质的过表达密切相关，这些信息为设计含有智能识别位点的靶向药物提供了依据。以伪蛋白制备的药物载体现有的研究主要是配体-受体相互作用介导的靶向，如叶酸配体、透明质酸配体及其他特异性配体。

4.2.1 叶酸配体

叶酸受体（FR）是一种细胞表面糖基磷脂酰肌醇锚定的糖肽，其特征是结合叶酸（FA）并通过非经典的内吞机制转运叶酸。已知许多恶性肿瘤过表达FR-α^[90,101]，包括卵巢、子宫和宫颈腺癌、睾丸绒毛膜癌、室管膜脑肿瘤、胸膜间皮瘤等，因此可通过将叶酸偶联到药物载体表面，使其靶向传递到受体过表达的肿瘤细胞^[102]。He等^[88]合成了叶酸偶联的线型和支链精氨酸基聚（酯-尿素-聚氨酯）（FA-Arg-PEUU）作为藤黄酸（GA）的载体，与Arg-PEUU NP相比，FA-Arg-PEUU-NP载体递送的GA具有更高的细胞毒性，并诱导了更高的癌细胞凋亡百分比。

4.2.2 透明质酸配体

透明质酸（HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺形成的天然可生物降解的多糖-氨基葡萄糖重复单位。研究表明，HA是淋巴细胞归巢（CD44）受体的配体分子，由于CD44受体在许多类型的肿瘤细胞上的过表达，基于HA的药物载体具有更强的结合和内吞作用，已被探索用于提高各种治疗剂的效力^[103⇓-105]。如图11所示，Ji等^[66]合成了CD和HA接枝的苯丙氨酸基聚酯酰胺（HA-CD-4Phe4）作藤黄酸的载体。以CD44受体过表达的多药耐药性细胞和T3成纤维细胞为模型检测载体的内吞作用和亚细胞分布。实验表明，HA-CD-4Phe4被包裹在溶酶体内，以分解纳米载体加速释放；纳米配合物可显著增强CD44过表达的多药耐药细胞的内吞作用，从而达到靶向效果。

4.2.3 其他特异性配体

β-d-半乳糖（Gal）是一种特异性靶向哺乳动物肝细胞上胰糖蛋白受体（ASGP-R）的配体，而研究^[106-107]发现肝癌细胞表面会过表达ASGP-R。Lv等^[89]通过Michael加成反应将苯丙氨酸-半胱氨酸基聚酯酰胺与巯基功能化半乳糖（Gal-SH）缀合，制备了SSPEA-Gal共聚物（图12）。结果表明，负载DOX的SSPEA-Gal42对人肝癌细胞（过表达ASGP-R）的毒性明显高于人乳腺癌细胞（低表达ASGP-R），支持ASGP受体过表达的HepG2细胞对SSPEA-Gal的特异性识别和高效细胞摄取，且抗肿瘤效果更好。

与被动靶向的伪蛋白药物载体相比，配体修饰后的伪蛋白药物载体可与靶细胞特异性结合，使药物在肿瘤处聚集，从而提高治疗效果，同时降低药物的总剂量和对正常组织的毒副作用。但在修饰伪蛋白的过程中，很多靶向配体易变性失活，无法保证其靶向功能的稳定性。此外，伪蛋白修饰后，药物载体尺寸和表面电荷等性质的改变可能使其易被网状内皮系统捕获，靶向效果可能会受到影响。

4.3 刺激响应性靶向

除上述常见的两种靶向策略外，通过特定手段使药物载体在特定部位释放的刺激响应性靶向策略近些年也被广泛研究。相关研究^[108-109]表明，实体瘤具有细胞密度高、血管异常、缺氧、酸中毒、淋巴引流不良、细胞外基质相关受体和酶表达异常、间质液压力升高等特点，在这些特征中，如缺氧、酸中毒、温度异常以及特定酶的过表达，均可以用来设计刺激响应性靶向系统，以提高抗肿瘤药物递送的有效性。针对这些信号，伪蛋白也被构建成许多刺激响应性靶向系统，包括pH值刺激响应、活性氧（ROS）刺激响应、氧化还原（GSH）刺激响应、光刺激响应和温度刺激响应。表2汇总了不同刺激响应性药物载体的刺激信号和响应组分。

4.3.1 pH值刺激响应

pH值刺激响应是指含有酸敏感化学键（如亚胺键、缩醛键、腙键和硼酸酯键等）的聚合物药物载体在酸性环境下发生断裂或质子化^[110]，从而使聚合物纳米粒子的物理解离或内部结构变化，使药物触发释放。在肿瘤器官水平上来说，肿瘤增长迅速，新生血管异常，导致肿瘤周围供氧不足产生“Warburg”效应^[111]，该效应的产生使肿瘤需要大量糖酵解来提供自身生长所需要的能量，因此产生大量的乳酸，使得肿瘤长时间处于（pH值6.2~7.2）酸性微环境，可以此区别肿瘤环境与正常组织环境，这些信息提供了pH响应型药物载体的思路^[112-113]。伪蛋白药物载体的pH值刺激靶向机制主要是通过基团的质子化作用导致粒子稳定性下降从而使药物释放。如图13所示，Yuan等^[87]以肌醇和氨基酸为原料制备了可降解的支链聚酯酰胺（BPEA），并将紫杉醇包裹在所形成的纳米颗粒中（BPEA@PTX NP）。其中胍基在酸性条件下质子化可增加BPEA分子的亲水性从而导致PTX释放。经实验表明，BPEA@PTX NP在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中是稳定的，当pH为5.0或6.5时，大约80%的PTX在最初的10 h内迅速释放到培养基中，表现出对pH刺激的响应特性。

4.3.2 活性氧刺激响应

活性氧（ROS）是形成氧气时正常代谢的副产物，但恶性肿瘤细胞由于基础代谢活性增加，线粒体功能障碍，生长因子不受控制或癌基因刺激等原因导致产生高水平ROS^[114-115]。由于细胞外和细胞内环境之间以及肿瘤组织和正常组织之间的高氧化还原电位梯度，含有硫基、硒基或硼酸酯等易被ROS裂解基团的粒子能在肿瘤细胞中快速有效地释放药物^[116]。Xu等^[67]制备了一种基于L-蛋氨酸的ROS响应型聚酯酰胺纳米颗粒载体用于负载藤黄酸。L-蛋氨酸（Met）是体内重要的抗氧化剂，可被ROS氧化成蛋氨酸亚砜。实验结果表明纳米颗粒在高浓度H₂O₂条件下药物释放更快，这个现象是由于氧化后Met中疏水硫化物转变为亲水性亚砜基团，使聚合物亲水性增强，加速胶束解体。

4.3.3 氧化还原刺激响应

细胞倾向于保持氧化还原动态平衡，因此也会高表达还原型谷胱甘肽（GSH），肿瘤细胞内外的GSH浓度与正常细胞可能相差上千倍。而GSH可以断裂二硫键、二硒键和琥珀酰亚胺-硫醚键等化学键，因此在肿瘤细胞处含有此类化学键的聚合物能表现出响应特性。如图14所示，Sun等^[33]设计合成了一种含二硫键的L-苯丙氨酸基聚酯酰胺（SS-PEA），其中的二硫键虽然在循环过程和细胞外环境中是稳定的，但由于高水平的GSH的存在，二硫键会在胞质中迅速断裂，使药物加速释放。体外药物释放研究表明，在含有10 mM二硫苏糖醇（DTT）的还原环境下，SS-PEAs发生了大面积降解，表示SS-PEA具有还原响应性。

4.3.4 光刺激响应

在各种刺激响应性聚合物中，光响应性聚合物近年来受到了特别的关注^[117-118]，因为光刺激可以在时空上定位和控制。光响应化学部分（如香豆素、2-硝基苄基、螺吡喃、叠氮化物、6-重氮、芘、肉桂基和N-烷基二甲基马来酰亚胺）可以作为侧链或主链定位，在光照的条件下，这些感光基团发生可逆的结构变化，如光致异构化^[119]或裂解反应^[120]，从而引起聚合物结构和性质的改变。Soleimani等^[75]设计合成了一种光响应两亲性胶束用于负载抗癌药物多西紫杉醇。选用邻硝基苯基团作光降解单元，将其连接在苯丙氨酸基聚酯酰胺主链的每个单元上，以达到光照时聚合物完全降解的目的。如图15所示，结果表明，在光照射前，胶束的直径相对均匀（（60±11）nm），而在紫外线照射20 min后，胶束结构消失，只观察到一些松散的聚集物。可能是由于耐光邻硝基苯酯发生了部分裂解，导致胶束在一定程度上击穿，增加了酯键与水的接触，加速水解。

4.3.5 温度刺激响应

温度刺激响应是指聚合物结构中含有一定比例的亲水和疏水基团，在一个临界溶解温度下，聚合物链段与水溶液之间的相互作用随着温度的变化而改变，从而影响聚合物的亲疏水程度和聚合物链段之间的氢键作用，进而引起聚合物结构的改变。热响应性高分子材料具有较高温度环境下发生相分离的能力，为药物靶向释放提供了额外的优势^[121]。Aluri等^[74]制备了高分子量的两亲性聚酯聚氨酯（Lys-PEUR），并将DOX和CPT负载到聚合物胶束内。如图16所示，在水介质中，PEG链将高度亲水并突出到外部，而主链将远离水折叠，从而自组装成<200 nm尺寸的纳米颗粒。亲水PEG链具有较低的临界溶液温度（LCST），在高于该温度时往往会发生热响应性相变，转变为疏水状态。在正常体温下（37 ℃），聚合物支架稳定；在癌组织温度下（约42 ℃），90%的CPT在12 h内被释放。这一现象表明酪氨酸基聚合物具有独特的热响应相分离能力，可通过相分离传递药物。

纳米级的伪蛋白药物递送系统具有增强的EPR效应，有助于药物逃脱内皮细胞捕获，而通过对伪蛋白分子表面进行特定修饰，可使其对病理细胞表面的特殊信号作出响应，从而实现靶向释放。伪蛋白药物递送系统的靶向释放显著增加了药物对病理组织的指向性和滞留性，从而降低药物对正常细胞的毒性，避免了不必要的靶外毒性，能通过有效的药物递送和释放实现最大的治疗效果。

5 总结与展望

以天然氨基酸为基础的伪蛋白具有良好的生物相容性、可降解性和可调性，在药物递送及控制释放方面具有很大潜力。其主链上的酯键可被酶降解，且降解产物无毒，酰胺键则提供分子间强作用力，使聚合物具有良好的机械性能；此外，以含反应性侧链的氨基酸为基础合成的功能性伪蛋白具有很高的可调性，可与其他物质连接赋予其更丰富的性能。本文详细介绍了伪蛋白药物载体的合成及药物负载，以及伪蛋白药物递送系统的靶向释放机理，并对其做出总结。尽管目前伪蛋白在药物递送方面被广泛研究和发展，但仍存在载药量较低、靶向位点不灵敏、合成步骤较为繁琐耗时、成本较高等问题。针对这些问题，可采用以下方法进行改进：调整伪蛋白组分设计合成多功能性伪蛋白，通过表面修饰等方法提高载药量；设计多刺激响应型的载药系统，或将刺激响应同配体结合，增强靶向性。

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2022年河北省引进留学生资助项目(C20220502)

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2024-04-07	2025-02-24	2024-07-23
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2025-01-26

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