聚合物修饰黑磷及黑磷类似物纳米材料在生物医学中的应用进展

苏澳旗; 李欣昱; 王冉; 高丽丽; 焦体峰

doi:10.7536/PC240417

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (2) :133-156 DOI: 10.7536/PC240417

综述

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聚合物修饰黑磷及黑磷类似物纳米材料在生物医学中的应用进展

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Progress in the Applications of Polymer-Decorated Black Phosphorus and Black Phosphorus Analog Nanomaterials in Biomedicine

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摘要

在二维纳米材料中，黑磷（BP）被认为是弥补石墨烯和TMD缺点的有希望的候选材料，而低维黑磷是一类由层状半导体BP衍生出的纳米材料。其中BP具有结构的高度各向异性、带隙宽度可调、空穴迁移率和电子迁移率高等特点，这些特点给予BP独特的性质，如导电性、光热、光动力学、力学行为等，BP的近红外光响应使其在光热/光动力抗菌中显示出显著效果。此外，由于其独特的层状结构，BPNS具有高的表面积与体积比，这使其成为负载和递送其他抗菌纳米材料或药物的优良药物载体。本文首先讨论了低维BP的物理特性并介绍了不同的制备方法，然后系统梳理聚合物修饰黑磷纳米材料在各个领域的治疗应用进展，如癌症治疗（光疗，药物输送和协同免疫治疗）、骨再生和神经发生，最后讨论了未来临床试验面临的一些挑战和进一步研究的可能方向。

Abstract

In the realm of two-dimensional nanomaterials, black phosphorus (BP) is considered a promising candidate to address the shortcomings of graphene and transition metal dichalcogenides (TMDs). Low- dimensional black phosphorus (BP) refers to a class of nanomaterials derived from the layered semiconductor BP. These materials exhibit high structural anisotropy, tunable bandgap widths, and high hole and electron mobility, endowing BP with unique properties such as conductivity, photothermal, photodynamic, and mechanical behaviors. BP's near-infrared light response significantly enhances its effectiveness in photothermal and photodynamic antibacterial applications. Additionally, due to its unique layered structure, BP nanosheets (BPNS) possess a high surface-to-volume ratio, making them excellent carriers for loading and delivering other antimicrobial nanomaterials or drugs. First, this article discusses the physical properties of low-dimensional BP and introduces various preparation methods. Furthermore, it systematically reviews exciting therapeutic applications of polymer-modified black phosphorus nanomaterials in various fields, such as cancer treatment (phototherapy, drug delivery, and synergistic immunotherapy), bone regeneration, and neurogenesis. Finally, the paper discusses some challenges facing future clinical trials and potential directions for further research.

Contents

1 Introduction

2 Preparation methods of BPNs

2.1 Mechanical exfoliation

2.2 Ultrasonication-assisted liquid exfoliation

2.3 Electrochemical exfoliation

2.4 Chemical vapor deposition (CVD)

2.5 Hydro/solvothermal synthesis

3 Structure and properties of BPNs

3.1 Structure of BPNs

3.2 Properties of BPNs

4 Biomedical application

4.1 Disease diagnosis

4.2 Therapeutic strategies

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

低维黑磷 / 生物成像 / 物理性质 / 生物医学应用

Key words

low-dimensional black phosphorus / bioimaging / physical properties / biomedical applications

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苏澳旗, 李欣昱, 王冉, 高丽丽, 焦体峰. 聚合物修饰黑磷及黑磷类似物纳米材料在生物医学中的应用进展[J]. 化学进展, 2025, 37(2): 133-156 DOI:10.7536/PC240417

Aoqi Su, Xinyu Li, Ran Wang, Lili Gao, Tifeng Jiao. Progress in the Applications of Polymer-Decorated Black Phosphorus and Black Phosphorus Analog Nanomaterials in Biomedicine[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(2): 133-156 DOI:10.7536/PC240417

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1 引言

黑磷（BP）是一种二维（2D）半导体材料^[1]，是其他2D纳米材料（如石墨烯、过渡金属二硫属化物（TMDs）、六方氮化硼（hBN）、金属碳化物和氮化物（MXenes）的有力继承者，主要是由于其固有的原子结构和多功能的物理特性。由于黑磷中磷原子的sp³杂化轨道不等价，形成了沿着扶手椅（AM）方向延伸的褶皱蜂窝结构，其具有光电载流子和热传导显著面内各向异性。此外，与石墨烯和其他类似物相比，这种褶皱结构提供了更大的比表面积。有趣的是，与无带隙石墨烯和具有间接带隙的TMDs不同，BP表现出0.3~2 eV的可调直接带隙，这主要取决于其分层结构。此外， BP还具有许多其他特性，如出色的光响应和高载流子迁移率（约1000 cm²/（V·s））等，使其在电子、光电、能量存储、电催化、传感器和生物医学等方面应用广泛。P元素在人体中起着至关重要的作用，是脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和三磷酸腺苷（ATP）的组成成分。BP作为P元素最稳定的同素异形体，被认为是值得信赖的生物材料。此外，众所周知的光吸收能力和近红外（NIR）区域的光学响应、光电效应和光热效应以及比表面积的物理特性使其成为能够克服生物医学挑战的潜在候选纳米制剂。

基于材料粒度和结构组分，低维BP材料被分为BP纳米片（BPNS）、BP量子点（BPQDs）和异质BP混合物（包括异质结构和非异质结构）。值得注意的是，褶皱蜂窝晶格结构赋予低维BP强各向异性，进一步带来显著的物理优势。例如，当声子散射发生在BP的表面上时，沿着AM方向反射的各种拉曼信号多于Z字形（ZZ）方向。此外，带隙随着层数的减少而逐渐增大。这种可调的带隙通常会影响低维BP的光吸收能力。这种特性非常适合生物医学研究，例如癌症光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）和X射线诱导的光动力疗法。

为了扩展低维BP的生物医学应用，研究者探索了各种BP制备方法，如液相剥离、电化学辅助分层和溶剂热法等。另外，当BP用不同的功能聚合物修饰时，其表现出很强的生理稳定性，以及增强的生物效应。其他材料，如石墨烯、石墨碳氮化物（g-C₃N₄）和Au纳米颗粒，也可以与BP集成，形成具有丰富物理化学性质的异质BP杂化物。此外，化学处理、非共价表面改性和包封等改性策略在拓宽BP的应用前景中也发挥着至关重要的作用。

本文讨论了低维BP的物理特性并介绍了其各类制备方法，对聚合物修饰的黑磷纳米材料在生物医学领域应用的进展进行了系统的总结，如癌症治疗（光疗，药物输送和协同免疫治疗）、骨再生和神经发生。最后讨论了其在未来临床试验面临的一些挑战和进一步研究的可能方向。

2 BPNs制备方法

与本体BP相比，BPNs（单层或少层BP）由于其独特的二维折叠蜂窝结构而具有更高的比表面积和反应性。目前有2种用于制备生物BPNs的策略：自上而下的剥离和自下而上的合成。自上而下剥离方法包括通过机械剥离、超声辅助液体剥离和离子/分子插层（例如电化学剥离）破坏层间相互作用，将本体BP剥离成BPNs。另一方面，BPNs可以使用自下而上的合成方法获得，通过气相蒸发组装前体如WP和RP来合成或真空蒸发合成（如，水/溶剂热合成）。

2.1 机械剥离

2014年，BPNs首次通过使用透明胶带从本体BP机械剥离法制备^[2]。将分离的纳米片转移到硅（Si）基底上，使用包括丙酮、异丙醇和甲醇的有机溶剂去除残留的透明胶带胶。在180 ℃下加热以除去剩余的溶剂后获得BPNs。使用这种方法，Li等^[2]发现了单层BPN（厚度为0.85 nm）在1.45 eV处具有100 meV宽度的光致发光（PL）信号，而本体BP没有显示出PL信号^[2]。然而，该方法具有产率低，难以控制所生产的BPNs的尺寸、形状和厚度，以及去除BPNs表面上的黏性胶的繁琐程序的缺点。为了提高剥离效果，Lu等^[3]将机械切割和等离子体刻蚀技术相结合。首先，通过机械剥离在Si衬底上制备少层BPNs；然后，通过Ar⁺等离子体减薄工艺生产单层BPNs。在另一项工作中，Guan 等^[4]在Si基底上沉积了一层金或银，以增强BPNs与基底之间的黏附力（图1）。通过这种金属辅助机械剥离制备的BPNs的形态和晶体结构保存完好。此外，该方法的剥离产率是透明胶带法的100倍。通常，BPNs可以简单地通过机械剥离来制备，但是低产率以及随机的厚度和尺寸限制了其广泛应用。

2.2 超声辅助液体剥脱术

超声波辅助的液体剥离方法已经成为制备2D纳米材料（例如石墨烯、MoS₂和WS₂）的通用技术。这种方法在制备BPNs中也显示出前景^[5]。在这种方法中，将本体BP分散在合适的溶剂中，并使用超声处理剥离。高振幅超声波提供剪切力和空化，从而导致BP层分离^[6]。在Kang等^[7]的最近工作中，使用具有比常规浴式超声波清洗装置更高的超声波功率的超声波粉碎机，BPNs的剥落效率得到改善（图2A和B）。随离心速率的增加，收获的BPNs悬浮液的颜色从棕色变为浅黄色（图2C），表明在较高的离心速度下，BPNs的尺寸更小、层数更少、浓度更低。

溶剂选择对超声波辅助的液体剥离是关键的，因为它显著影响剥离效率。溶剂的表面能应与BP（35~40 mJ/m²）^[8]相似，以有效削弱BP层间的范德华力，从而促进剥离，避免剥离的纳米片再聚集或沉降，有利于二维材料的分散。Brent等^[9]利用N-甲基吡咯烷酮（NMP）作为溶剂，通过在820 W下超声处理24 h来制备尺寸高达200 nm×200 nm的BPNs，NMP的表面能（40 mJ/m²)与BP密切匹配。Yuan等^[10]发现，BPNs在碱性NMP溶剂中比在NMP中显示出更高的稳定性和厚度可控性，获得了更高的BPNs产量（图2D）^[10]，这可能是因为碱性NMP中BPNs的Zeta电位（-30.9 mV）高于NMP（-19.7 mV），这显著增强了它们的稳定性。除NMP外，其他有机溶剂如二甲基亚砜（DMSO）、乙酰丙酸（LA）、碳酸丙烯酯（PC）、异丙醇（IPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-环己基-2-吡咯烷酮（CHP）和二甲基丙烯脲（DMPU）也被尝试用于本体BP的剥离。研究发现，溶剂DMPU具有最高的效率（图2E）^[11]。尽管非质子极性溶剂有利于液相剥离，但这些有机溶剂通常因毒性而不适用于生物医学应用^[12]。水是无毒的选择，但其表面张力（72 mJ/m²）^[13]远高于BP。生物大分子、表面活性剂和一些聚合物被用于降低水的表面张力并稳定剥离的BPNs^[12]，但效果仍不令人满意。因此，仍有必要找到一种无毒的溶剂，用于高效剥离BPNs，同时确保制备的BPNs具有高稳定性。

2.3 电化学剥离

虽然超声波辅助的BPNs液体剥离方法简单有效，但该方法耗时且产率低。为了克服上述问题，开发了另一种称为电化学剥离的自上而下剥离方法^[14-15]。该方法使用Na₂SO₄或H₂SO₄的水溶液^[16]和烷基铵盐（例如，四丁基硫酸氢铵（TBA·HSO₄）的PC溶液^[17]、十六烷基三甲基氯化铵（CTAC）的水溶液^[18]和四丁基四氟硼酸铵（TAAB）的DMSO溶液）^[19]作为用于BP电化学剥离的电解质。在电化学剥离中，外电场用于驱动电解质中的离子进入本体BP的层间，削弱BP层间的范德华力。此外，电场会诱导质子的还原、氢氧根离子的氧化或插入离子的分解，产生最终使BP分层的气泡^[20]。根据BP在剥离系统中的位置，BP的电化学剥离可分为阳极剥离、阴极剥离和电解质剥离。

与超声辅助液相剥离相比，电化学剥离生产BPNs具有更高的产率、更好的晶体质量和更高的载流子迁移率。然而，所得到的BPNs具有相对较大的厚度，这意味着较窄的带隙、较低的光热转换效率和较差的稳定性，使其不太适合于光热抗菌应用。

2.4 化学气相沉积（CVD）

CVD是一种用于通过吸附在衬底表面上的蒸气前驱体的化学反应来制备固体膜的技术。CVD工艺包括3个关键步骤：蒸气前驱体的形成，蒸气前驱体向衬底的转移，以及随后通过化学反应在衬底上形成薄膜。CVD是一种典型的自下而上的制备BPNs的方法，其中气化的BP或BP前体负载在特定基底的表面上以生成BPNs。2015年，Hu等^[21]首次将CVD应用于制备BPNs。如图3所示，RP用作前体，在400 ℃下热沉积在柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）基底上10 min，然后RP膜在高压（8 GPa）下转化为BP膜。所得BP膜（数十层BPNs）的直径为4 mm，厚度为40 nm，比自上向下法制备的膜厚。此外，使用PET作为衬底导致在BP膜中产生杂质缺陷，这是由于在CVD工艺期间磷前体与PET衬底的反应。因此，BP膜的晶体质量和空穴迁移率（0.5 cm²/(V·s)）相对较低。为了解决上述问题，Shriber等选择蓝宝石而不是PET作为衬底，因为蓝宝石即使在高温和高压下也表现出对磷的高稳定性和固有惰性^[22]。这种方法改善了BP膜的晶体质量及其空穴迁移率（高达160 cm²/(V·s)）。

迄今为止，只有少数研究报道了通过CVD方法成功制备BPNs。与机械剥离法和超声辅助液相剥离法相比，CVD法可以获得横向尺寸较大、厚度均匀的BPNs。然而，CVD方法所需的反应条件苛刻且危险，例如高温和高压。此外，制造的BPNs通常较厚，晶体质量较低。因此，应优化衬底材料、磷前驱体和CVD反应条件，以提高制备的BPNs的质量。

2.5 水/溶剂热合成

除了CVD之外，溶剂热合成是用于制备BPNs的另一种自下而上的策略（图4A）。例如，Zhang等^[23]在2016年成功合成了横向尺寸为1 μm，厚度为0.5~4 nm（1~8层）的BPNs（图4B）。该溶剂热反应使用RP颗粒作为前体，乙醇作为溶剂，在400 ℃下反应24 h。进一步的，Chen等^[127]在水热合成BPNs方面取得了更高的效率（约2层）。该反应在较温和的条件下（200 ℃，16 h）进行，通过向反应体系中加入氟化铵（NH₄F），降低了RP的表面活化能（图4C）。Tian等^[24]使用溶剂热法在较低温度下使用WP作为FAB反应物合成了BPNs。乙二胺（EDA）可以容易地溶解WP并散热以促进WP向RP和最终BPNs的热转化（图4D），所以选择了EDA作为溶剂。Ozawa等^[25]在EDA中使用RP代替WP作为合成BPNs的前体，发现反应效率得到了提高。此外，他们发现反应温度、颗粒大小和RP的初始浓度均会显著影响BPNs的产量。因为不需要预先制备分散BP，水热/溶剂热方法使得BPNs能够大规模生产并降低生产成本。与自上而下的剥离方法相比，水/溶剂热合成过程更简单，但所制备的BPNs的结晶度较差，这限制了其在光学、电子和生物医学中的应用。

3 BPNs的结构与性质

3.1 BPNs的结构

与石墨烯的2D蜂窝晶格结构不同，BPNs表现出由sp³轨道杂化产生的折叠蜂窝结构。如图5所示，面内和垂直面P原子通过强P—P σ键连接，键长分别为2.224 Å（1 Å=0.1 nm）和2.244 Å。BPNs中的层间相互作用受范德华力控制，层间距为5.3 Å^[26-27] 。BPNs沿着x轴和y轴分别呈现不同角度的扶手椅图案^[28]，键角分别为96.3°和102.1°。BPNs中的每个P原子通过强单键与3个相邻的P原子共价键合，这赋予BPNs高载流子迁移率和双极传输特性^[29]，同时，三配位P原子上的孤电子对导致BPNs具有异常的化学和生物活性^[30]。

3.2 BPNs的性质

与WP和RP相比，BP表现出更高的热力学稳定性，并且在空气中加热至400 ℃时不会自燃^[31]。BP是磷的最稳定的同素异形体，并且具有优异的生物相容性^[32]。将BP细化为BPNs，可以将带隙从0.3 eV加宽至2.0 eV^[33]，从而产生可定制的光学、电学、机械和热学性质。此外，特殊的折叠蜂窝2D结构为BPNs提供了独特的各向异性特性，使其成为有吸引力的研究课题。

3.2.1 直接和可调带隙

如图6A所示，石墨烯和MoS₂（最广泛报道的2D材料）分别具有零带隙和大带隙（1.5~2.5 eV）^[34]。相比之下，BP的带隙从0.3 eV变化到2.0 eV，这填充了石墨烯和MoS₂之间的差距，并且允许跨越可见光和NIR区域的宽范围吸收。这使BP在光动力和光热抗菌领域有更好的应用前景^[35]。1953年，Kumer等^[36]通过电导率实验测量到本体BP的带隙为0.33 eV。2014年，Tran等^[37]通过GW-Bethe- Salpeter方程证明BP是具有直接带隙的半导体，模拟结果表明，BP的带隙范围从本体的0.3 eV到单层的2.0 eV 。2016年，Li等^[38]测量了单层、双层和三层BPNs以及本体BP的带隙分别为1.73、1.11、0.83和0.35 eV。这证实BP具有强的层依赖性电子结构。通过测量PL光谱，他们进一步发现，BP的PL峰能量与吸收光谱中的吸收能量高度重合，首次从实验上证明了BP带隙的直接性。然而，由于计算方法的不同和样品厚度测量的不精确，BP的带隙值在不同的研究中有所不同。尽管如此，这些研究都表明BP的带隙随着层数增加而减小。这是因为BP具有折叠的蜂窝结构，其电子状态对外部影响敏感^[39]。层数的增加导致布里渊区的能带分裂，从而导致带隙减小^[40]。

3.2.2 电导率

Keyes^[41]于1953年提出了一种新的方法，研究了BP在不同压力和温度下的电性能。研究表明，BP的空穴和电子迁移率随温度变化的函数分别为1.9×10⁶T ^-3/2cm²/(V·s)和1.2×10⁶T ^-3/2cm²/(V·s)，这意味着迁移率随温度升高而降低^[41]。此外，Tang 等^[42]发现BPNs的载流子迁移率与厚度相关。他们观察到厚度为10 nm的BPNs的空穴迁移率为1000 cm²/(V·s)，而厚度为15 nm的BPNs的空穴迁移率仅为650 cm²/(V·s)^[42]。

3.2.3 生物相容性

BP由磷组成，磷是人体的必需元素，约占人体质量的1%。其降解产物PO₄^3-和PO₃^3-对人体细胞无毒（图6B）。Sun等^[43]使用溴化5-二苯基-2-四唑鎓试验评价了BPNs对人宫颈癌细胞（HeLa）的细胞毒性，结果表明即使当BPNs质量浓度达到1280 μg/mL时，细胞活力也保持良好。Shao等^[44]还发现， BPNs对L929、人间充质干细胞、人乳腺癌细胞和HeLa细胞没有细胞毒性。此外，将BPNs注射到健康小鼠体内20 d后，在主要器官（如肝、脾、肾、心脏和肺）中未观察到明显的组织学异常或病变。值得注意的是，当BPNs与血液接触时，它们立即被血浆蛋白覆盖。这些蛋白质影响BPNs与细胞的相互作用，并进一步改善BPNs的细胞相容性^[45]。这些结果表明，BPNs具有优异的生物相容性，使其在生物医学应用中极具前景。由于BPNs来源于自然界中广泛存在的无机磷元素，因此其应用中也不存在伦理问题。

3.2.4 不稳定性

BPNs由于其独特的带隙和电子性质而得到了广泛的研究。然而，它们在空气和水中的高反应性和易降解性限制了它们的潜在应用。例如，Zhou等^[46]在2016年中的报告指出，当BPNs暴露于空气和水后，由于单独暴露的孤对电子的反应性和超大的比表面积，BPNs发生氧化并逐渐降解为PO₄^3-和PO₃^3-（图6C），之后在光照条件下，BPNs的表面上产生O^2-（步骤Ⅰ），然后O^2-被P原子吸附以形成P_xO_y氧化物层（步骤Ⅱ）。该氧化物层保护BPNs并减缓降解速率，但可进一步与H₂O反应形成磷酸，导致P_xO_y中的P—P键断裂和分解，并进一步降解BPNs（步骤Ⅲ）。这种降解破坏了BPNs的独特结构并损害了它们的功能。

为了解决这一问题，研究者已提出了各种策略来提高BPNs的稳定性，包括物理包封、表面配位、杂原子掺杂、化学改性和共价键官能化。聚乙二醇（PEG）、聚多巴胺（PDA）、聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）（PLGA）和纳米颗粒（Al₂O₃，SiO₂）是常用的稳定物质，其不仅可以保护BPNs免受水和O₂的影响，而且还可以保护其结构和性能^[47]。例如，在BPNs表面上沉积Al₂O₃原子层后，BPN基FETs保持稳定性超过8个月^[48]。同样，用SiO₂钝化的基于BPN的FETs即使在暴露于环境条件1周后仍保持470.4 cm²/(V·s)的高迁移率^[49]。此外，基于PEG和BPNs的强静电吸附，制备了PEG改性的BPNs，不仅保护了BP，还进一步改善了其生物相容性^[50]。

除了物理包封之外，已探索了几种方法来改善BPNs的环境和生理稳定性。由于P原子上的孤对电子，BPNs在空气中具有高度反应性。占据活性孤对电子的表面改性已被证明可以显著提高BPNs的稳定性。Zhao等^[51]设计了一种钛磺酸盐配体（TiL₄）与BPNs配位，形成P-Ti配位键，占据孤对电子，保护BPNs不被氧化。TiL₄@BPNs在水中分散1周后，光吸收强度仅衰减8%，而裸BP衰减45%。TiL₄@BPN在湿度高达95%的空气中也保持结构和形态稳定性。同样，Xin等^[52]发现，Ag⁺、Fe³⁺、Mg²⁺和Hg²⁺等金属离子通过阳离子-π相互作用自发吸附到BPNs表面，钝化孤对电子并增强BPN的稳定性。

杂原子掺杂是另一种通过改变结构来改善2D材料性能的简单方法^[53]。Wu等^[54]通过碲（Te）掺杂增强了BPNs的环境稳定性，并通过第一原理计算证明了Te掺杂的效果。Te掺杂没有改变BPNs的直接带隙，但降低了带边，接近或甚至低于O₂/O₂^-的氧化还原电位。从而降低光诱导的O₂^-产生的可能性，最终减缓氧化过程。

4 生物医学应用

近年来，研究人员评估了低维BP的生物医学性能，特别是在诊断和治疗领域。低维BP由于其优异的近红外光学响应，在生物医学研究中表现出了优异性能。基于低维BP的材料在疾病诊断中显示出较大前景，包括光声（PA）成像^[55]，荧光成像^[56]和拉曼成像^[57]，磁共振成像（MRI）^[58]，计算机断层扫描（CT）^[59]和正电子发射CT（PET）。在治疗策略中，低维BP扮演着万能药剂的角色，已被广泛用于PTT^[60]、PDT^[61]、超声介导治疗^[62]、化疗^[63]、基因治疗^[64]、免疫治疗^[65-66]、X射线诱导的PDT^[67-68]和联合治疗策略^[69]等。BP具有良好的生物相容性和可降解性，其降解产物对人体无毒。近年来，低维BP神经网络的构建取得了更大的进展，新的策略有望在生物医学研究中取得突破，并促进其临床转化。

4.1 疾病诊断

低维BP网络在疾病诊断中的多样性表现归因于其易于修饰改性的特征。这些多功能的诊断模式在临床研究中具有重要意义，因为它们可以精确地指导治疗进展和预后。

4.1.1 基于低维BP的诊断模式

荧光成像因高灵敏度、时空分辨率和快速反馈而广泛应用于生物学和医学研究^[70]。低维BP也显示出荧光成像能力^[71-72]，因此其可通过荧光探针标记策略用于各种诊断治疗模型^[73-74]。例如，花青5.5标记的BP用于通过荧光成像监测BP的体内生物分布，并精确指导结直肠癌的靶向化疗、光热和免疫治疗^[75]。荧光成像表明，叶酸修饰的BP在肿瘤中引起高度选择性的积累，而不是滞留在其他正常组织中（图7A）。肿瘤区域的相应荧光强度显示靶组是对照组的3倍，如图7B所示。在第二近红外窗口（NIR-Ⅱ，1000~1700 nm）中的荧光探针表现出比传统近红外荧光探针更深的组织穿透能力和更高的空间分辨率。有研究^[76]报道了胆固醇修饰的BP纳米球用于体内NIR-Ⅱ荧光成像，证明了由BP发射的超过1400 nm的荧光成像，具有比810、1000和1250 nm发射高的信噪比（图7C）。荧光探针标记策略和自发荧光策略的引入，增加了低维BP算法在生物成像中的应用前景。

与传统的光学成像不同，PA成像是一种有前途的非侵入性生物成像策略，具有更深的组织穿透性，这归因于成像组织的光吸收系数^[77]。因此，与其他生物成像模式相比，PA成像具有出色的时空分辨率、高灵敏度和出色的信噪比^[78]。具有高光吸收系数的造影剂可以吸收外部激光的光能并随后将其转化为热能。与瞬时温升和同步超声发射相关的局部热弹性膨胀可以通过超声（US）换能器转换为PA图像^[79]。低维BP具有大的消光系数和出色的光热转换效率^[80]，这提供了出色的PA成像能力^[81]。因此，大多数具有PA的低维BP在生物成像应用中显示出良好的前景^[82]。已有多种报道关于低维BP基PA纳米试剂的研究，以改善其在治疗诊断学中的PA性能^[83⇓-85]。例如，与裸BPQD相比，聚多巴胺（PDA）包被的BPQD（BP@PDA）表现出增强的PA成像性能^[86]。考虑到显著的激光散射效应，光强度和PA信噪比随着组织深度的增加而呈指数衰减，因此，获得具有组织穿透性的PA成像对比度或设计巧妙的策略来改善PA在深部组织中的成像性能是非常有用的。

表面增强拉曼散射（SERS）光谱是一种无标记分析方法，可为生理或病理鉴别提供第一手分子指纹信息^[87-88]。BP的特征拉曼峰都位于500 cm^-1以下，在指纹区域（600~1800 cm^-1）中没有背景干扰^[89]。因此，2D BP是一种有前景的替代基底，整合其他贵金属组分可用于生物SERS分析^[90]。例如，Liu等^[91]报道了一种用于无标记活细胞生物成像的黑磷-金纳米颗粒杂化物（BP-AuNPs）。测试的癌细胞的SERS光谱显示出不同的光谱，描述了与光热效应相关的改变。因此，SRES成像可以监测癌症治疗的预后。在光热消融过程中，蛋白质（1004 cm^-1）、DNA/RNA（815 cm^-1）、脂质（700 cm^-1）和碳水化合物（883 cm^-1）的SERS信号被重新分布，显示了癌细胞的巨大转变。

4.1.2 改进的基于特征的诊断模式

MRI是临床上强大的生物成像技术，具有无创性、深层组织穿透和清晰成像能力的优点^[92]。许多研究人员^[93⇓-95]尝试将MRI与低维BP生物材料结合。例如，Guo等^[96]报道了一种鞣酸（TA）涂层策略，用于制备BPNSs基纳米平台，同时螯合Mn²⁺（BPNS@TA-Mn），具有MRI T₁和对比度增强性能（图8A）。该体系保持片状形态（图8B）并表现出高的Mn²⁺负载率（图8C）。与Gd-DTPA相同，BPNS@TA-Mn产生浓度依赖性T₁对比信号（图8D），BPNS@TA-Mn的纵向弛豫率（r₁）值高于Gd-DTPA（图8E）。Wu等^[97]介绍了一种具有MRI能力的TME响应性BP/MnO₂纳米材料，静脉注射BP/MnO₂后，肿瘤的MRI信号随着孵育时间的延长而增加（图8F），非原位T₁加权MRI也表明BP/MnO₂中的肿瘤特异性蓄积具有良好的肿瘤微环境响应性（图8G）。因此，通过BP/MnO₂获得快速和精确的肿瘤特异性MRI可以指导准确的癌症治疗。

4.2 治疗策略

含有无毒元素的BP和黑磷类似物纳米材料（BPAs）（例如，Sn、Te、Sb和Bi）及其混合的2D纳米材料在各种生物医学应用中表现出了良好的前景^[98]，主要是癌症治疗。例如，几种2D Te系统已被用作药物载体、光敏剂（PS）和光热剂已应用于癌症治疗^[99⇓-101]。Lin等^[102]首次通过简易液相剥离方法探索了在NIR区域具有强吸收的独立式2D Te NSs，其在670 nm照射下通过在肿瘤部位产生ROS杀死癌细胞。聚合物官能化可以克服某些限制（例如，生物稳定性差和生物相容性差），以显著增强其在生物医学应用中的协同治疗效果^[103]。由于固有的独特性质、高PTCE和特异性清除途径，涉及BPAs/聚合物的各种癌症治疗策略主要集中在传统的药物递送和释放、PDT和PTT。

4.2.1 光疗

作为传统癌症治疗（如化疗和手术）的替代，光疗可以在光照射下有效地产生局部热或细胞毒性ROS以诱导癌细胞死亡，主要包括PTT和PDT。基于BP的纳米材料^[104]，由于其可调谐的带隙、宽范围的光吸收^[105]，可用作癌症光疗研究的潜在PDT和PTT试剂。BP的尺寸对PDT或PTT性能的影响最显著。Fu等^[106]制备了不同尺寸的BPNSs，即L-BP（394 nm）、M-BP（118 nm）和S-BP（4.5 nm），研究了它们的光热能力。结果表明，L-BP的PTCE值高于M-BP和S-BP，消光系数依次为L-P（32.5 L/（g·cm））、M-BP （21.79 L/（g·cm））和S-BP（15.43 L/（g·cm））。此外，体外实验证明，大尺寸的BPNSs具有更好的光热效率用于癌细胞消融。在生理条件下，通过与聚合物的复合，可以有效地提高BP在光疗中的稳定性和生物相容性。与裸BP相比，BP/聚合物可以在光疗中起到更有效的协同抗癌作用。此外，BP/聚合物纳米复合材料已被用作药物递送平台，以装载化疗或基因药物，这是由于BP的高比表面积与光热/酸性响应，可以促进癌组织中的药物释放。

4.2.1.1 PTT

PTT具有高效、微创和高选择性的优点，利用光吸收剂在光照射下诱导肿瘤细胞热休克，使其更容易凋亡；该策略在临床前研究中已受到癌症治疗的广泛关注^[106-107]。与近年来用于肿瘤热疗的各种石墨烯类似物（如2D TMD和MXenes）相比，2D BP纳米材料具有高的PTCE（高光热转化效率）和强的消光系数。此外，BP/聚合物在整个可见光区域广泛吸收，已被用作抗肿瘤PTT剂。

2015年，Bondarenko等^[108]合成了具有优异光热性能和可忽略细胞毒性的PEG涂层BPQD（BPQD/PEG）。在多维超声处理下通过液体剥离法制备BPQDs。PEG化的BPQDs在体外和体内均表现出高稳定性。当暴露于NIR激光10 min时，BPQD溶液（50 ppm，1 ppm=1×10^-6）的温度升高了31.5 ℃，这是因为其具有28.4%的良好的PTCE。体外实验中，在NIR光照射下，仅50 ppm（1 ppm= 1×10^-6）BPQD/PEG可以杀死所有MCF7癌细胞。此外，Sun等^[109]通过传统的高能机械研磨（HEMM）技术制备了具有优异光稳定性和生物相容性的聚乙二醇化BPNPs，作为用于癌症治疗的PTT试剂。瘤内注射PEG化BPNPs并在NIR激光照射下照射5 min，体内肿瘤区域的温度迅速升高至59 ℃，这可以导致肿瘤细胞凋亡而不复发。此外，小鼠中的实体瘤用PEG化BP纳米颗粒和激光照射治疗3 d后缩小并逐渐结痂。所有小鼠均存活42 d以上。这些结果表明，无论是在体外还是在体内，PEG均可以有效地改善BP的生物相容性和稳定性。

为了提高BP的治疗效果，其他生物相容性材料也已在生理条件下用于PTT。Shao等^[110]通过将BPQDs封装到PLGA中制备了BPQDs/PLGA。PLGA在维持内部BPQDs在生理环境中的稳定性和促进BP作为癌症治疗中PTT剂的性质方面发挥了重要作用（图9 A）。即使在100 ppm的较高浓度下，BPQDs/PLGA NSs对正常细胞和肿瘤细胞也未产生显著的细胞毒性，并且对其用808 nm激光（1 W/cm²）照射10 min，可以有效地消融深部MCF7和B16肿瘤细胞而没有任何明显的副作用，这证明了其较高的PTT效率。在注射BPQDs/PLGA NSs后24 h，在880 nm NIR激光照射下，体内MC7乳腺肿瘤部位的温度升高至58.8 ℃，该温度足够高并杀死肿瘤细胞（图9B和C）。更重要的是，所有接受治疗的小鼠在16 d内完全治愈，并且存活超过40 d（图9D）。该方法的成功为后续深部肿瘤的相关性研究和临床PTT提供了参考。

2018年，Shao等^[110]基于聚合物纤维素和BPNSs制备了一种生物相容性和可注射的3D网络纤维素/BPNSs水凝胶，用于PTT抗癌（图10 A）。该水凝胶表现出优异的PTCE、良好的柔韧性和增强的稳定性。所有模型中的细胞系可在380 ppm BPNSs/纤维素水凝胶的浓度下被杀死，并且来自NIR照射的高热转化导致高的肿瘤细胞杀死效率（图10B）。用BPNSs/纤维素水凝胶和近红外辐射处理的荷瘤小鼠的肿瘤部位的温度，可以在很短的时间内以高速达到高达64.1 ℃，高于未用BPN_S时的温度（41.2 ℃），这足以杀死肿瘤细胞。此外，在BPNSs/纤维素和NIR照射的组合作用后，荷瘤小鼠的肿瘤体积和体质量略微减小，表明其对肿瘤细胞的优异PTT作用（图10 C和D）。利用天然纤维素聚合物作为PTT剂的BP基纳米材料用于癌症治疗具有重要意义，这种材料值得研究和参考，为未来在临床环境中对抗癌症提供参考。

PTT产生的热量可用于通过热成像^[110]产生癌细胞病变，用于诱导治疗，这是疾病治疗中的额外受益。到目前为止，各种BP/聚合物或BPA/聚合物纳米材料作为光热剂已被应用于通过高血压触发的癌细胞死亡的PTT中。然而，尚未对与体内使用此类材料相关的副作用进行深入研究，例如潜在的炎症、对正常细胞的损伤或诱导转移。因此，对于BP/聚合物在PTT中的应用仍有大量的研究工作要做。

4.2.1.2 PDT

PDT具有良好的可重复性、低全身毒性和良好的选择性，已被临床批准用于治疗不想接受手术和常规检查（RT）的患者。PDT治疗导致肿瘤细胞死亡的关键因素是在适当的光照射下，PS产生大量的活性氧（ROS），ROS杀死肿瘤细胞，而邻近的健康组织不受损伤。与传统PS相比，BP/聚合物基PS作为潜在的PDT PS具有一些优点（例如安全性、有效的细胞内易位和生物降解性）。

为了增加可见光的穿透深度以增强PDT功效，Lv等^[111]首次设计并制备了基于上转换纳米颗粒（UCNPs）和双磷酸盐BPNSs（BPNSs/UCNPs）的光转换复合材料作为PDT药剂，其通过将聚丙烯酸（PAA）修饰的UCNPs与聚乙二醇化BP通过静电相互作用结合在一起而合成。细胞外和细胞内的实验都表明，与使用650 nm和980 nm照射的结果相比，使用BPNSs/UCNPs复合物和808 nm NIR光照射产生的ROS最大速率地抑制肿瘤细胞活力。BPNSs/ UCNPs + 808 nm激光照射对正常细胞的毒性较弱。而在808 nm光照射14 d后，荷瘤小鼠的HeLa细胞被完全抑制和杀死。同时，纳米粒没有副作用，小鼠身体继续正常生长，表明BPNSs/UCNPs作为PSs具有优异的抗肿瘤效果。这项工作开发了一种新的方法，使用PDT治疗癌症，其中BPNSs/UCNPs复合物与PAA和PEG聚合物的补充作用，通过增强ROS的产生加速肿瘤细胞凋亡或死亡。

此外，BPQDs表现出与BPNSs相似的抗肿瘤作用。2018年，Guo等^[112]首次制备了直径为5.4 nm的PEG化BPQDs，作为PDT治疗癌症的PS（图11A）。裸BPQDs和PEG化BPQDs在体内均无明显细胞毒性，生物相容性良好，适于生物医学应用。使用1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF），检测到PEG化的BPQDs可以在670 nm光照射下有效地维持^[113]产生ROS达到一定时间（图11B）。PEG化的BPQDs可以有效地产生细胞内ROS，以在短时间内在670 nm照射下杀死大多数肿瘤细胞（图11C）。此外，在注射PEG化BPQDs和670 nm照射16 d后，小鼠体内携带的S180肿瘤生长受到强力抑制，相对体积最小（图11D）。更重要的是，超过65%的BPQDs在静脉注射后8 h内经尿液排出。这项工作提供了使用BPQDs/聚合物作为癌症治疗的强PDT PSs的第一个验证，还可以研究血液中PEG化BPQDs的结构变化。

通常，肿瘤微环境（TME）中的高ROS水平和低氧不利于获得用于癌症治疗的更好的PDT效果。在TME中催化高过氧化氢以产生大量O₂是通过增强PDT用于癌症治疗来克服缺氧的有效策略。目前，PDT以其毒性小、副作用小、创伤小、侵袭性低等优点，已成为临床上广泛接受的治疗方法，可用于治疗各种疾病，如尖锐湿疣、面部皮肤癌、视网膜母细胞瘤、血管瘤、口腔癌等。聚合物的修饰可以克服BPA自身和传统PDT的某些限制（例如，靶向性差、光稳定性低和生物相容性差）用于癌症治疗。

4.2.1.3 PTT和PDT的组合

近年来，光疗由于其在癌症治疗过程中造成的损伤较小，并且克服了手术切除、化疗和RT的某些缺点而受到越来越多的关注。肿瘤的协同光疗不仅可以增强PTT和PDT各自的优势，而且可以克服它们的不足。BP/聚合物具有充当光热剂和PS的能力，因为BP可以在NIR照射下诱导极热的温度以促进血液循环，从而增加肿瘤组织周围的氧水平和BP/聚合物的细胞摄取效率，这表明PDT和PTT可以相互增强以提供优异的协同治疗效果。因此，PTT/PDT组合已被广泛研究。例如，Li等^[114]开发了PEG化BPQDs作为用于癌症治疗的多功能PTT和PDT药剂。所制备的纳米颗粒表现出优异的近红外光热性能和¹O₂生成能力，可以显著抑制体内肿瘤生长。通过系统的组织学分析，证实了该治疗剂的低细胞毒性和对小鼠主要器官可忽略的副作用。

Yang等^[115]通过人血清白蛋白（HSA）聚合物纳米笼的模板中的NaBH₄的可控还原反应合成了双功能Te NDs（直径为5.9 nm）（图12 A）。在NIR照射下，被内吞到溶酶体中的Te NDs/HSA在水溶液中通过Ⅰ型机制，形成从价带到导带的光激发电子，产生相当数量的ROS，包括·O₂^- 和 ·OH（图12B）。随后，溶酶体膜被ROS破坏，细胞质中的其他成分被Te NDs的光动力细胞毒性破坏，以提供ROS，最终导致4T1小鼠乳腺癌细胞死亡。结果表明，由于Te NDs/HSA的EPR效应和HAS的肿瘤蓄积能力，Te NDs/HSA经静脉注射给4T1荷瘤小鼠后，在体内可高度分布于肿瘤和肝脏中。幸运的是，具有超小尺寸的Te NDs/HSA被有效地清除，以避免它们在正常组织中的长期保留（图12C）。注射Te NDs/HSA的小鼠中在785 nm照射下，肿瘤部位处的最大温差高达20 ℃；此外，使用二氢乙锭（DHE）染色在该区域中检测到ROS，表明强的光热和光动力效率（图12D）。在肿瘤部位的体内丰富的ROS和高温有助于癌细胞消融而没有任何再生长（图12E），证实了PDT和PTT在癌症治疗中优异的协同凋亡功效。因此，Te NDs是在NIR照射下实现协同光敏癌症治疗以及确保不损伤体内正常组织的先决条件PSs和光热剂。HSA提供了稳定的环境和理想的组织透明效果。

Yang等^[116]基于BPNSs和二氢卟酚e6（Ce6）合成了BPNSs@PEG/Ce6，构建了协同热成像引导的PTT/PDT治疗诊断平台。通过本体BP的液体剥离制备的BPNSs被PEG-NH₂和Ce6成功地改性以增强其生物相容性和光吸收能力（图13A）。与BPNSs@PEG（28.7%）相比，BPNSs@PEG/Ce6表现出43.6%更好的PTCE（图13 B）。此外，体外研究证实，在660 nm激光照射下，BPNSs@PEG/Ce6 NS可以在10 min内有效地产生更高量的细胞内ROS，并且由于Ce6的缓慢释放而延长PDT治疗时间（图13C）。同时，在BPNSs@PEG/Ce6注射后，肿瘤区域周围的温度从36.6 ℃增加到46.8 ℃（图13 D）。注射BPNSs@PEG/Ce6并通过660 nm照射处理后，小鼠的肿瘤组织在14 d后被完全破坏，并且无任何明显的毒副作用（图13E）。

4.2.1.4 联合PTT和化疗

近年来，在肿瘤临床治疗中减少化疗和RT的给药次数以及总剂量已成为研究热点。多功能BPAs/聚合物纳米复合物协同PTT相对于常规方式可显著提高治疗效果并避免正常组织损伤，例如光热增强化疗^[117]和光热增强RT^[118]。近红外光可以改善化疗药物的细胞摄取和释放，从而大大降低副作用并提高抗肿瘤效率。

2D Te/聚合物纳米复合材料通过将近红外辐射转化为高热和增加细胞内ROS水平而显示出有希望的光热效应，但临床试验还有很长的路要走。2D Te纳米材料和聚合物在实现肿瘤抑制方面是互补的。Huang等^[119]通过果糖（Fru）和Na₂TeO₃之间的还原反应制备了长度为95.2 nm的多糖-蛋白质复合物（PTW）修饰的Te纳米棒（PTW-Te NRs）（图14A）。PTW不仅是一种抗肿瘤治疗剂，而且是一种天然药物的稳定剂。该纳米系统被用作抗肿瘤的化学光热剂。具有蛋白质和多糖组成的PTW在抗癌活性和营养方面显示出优势，其还在生理条件下保持Te NRs的高单分散性和长期稳定性至少80 d（图14B）。PTW-Te核反应器的PTCE（37.4%）高于普通光热剂Au的PTCE（22%）。体外实验表明，在连续808 nm光辐射下，细胞内高热（最高温度：68.2 ℃）抑制不同癌细胞（HepG2、A375和HeLa）的生长，并且对正常细胞无害（图14C）。同时，体外PDT实验表明，PTW-Te NRs在NIR照射下可迅速产生大量的细胞内ROS，导致癌细胞凋亡。如图14D所示，肿瘤内注射PTW-Te NRs的小鼠肿瘤的温度在808 nm激光照射下迅速升高至65.3 ℃，导致肿瘤完全死亡；更重要的是，肿瘤逐渐消除，并且在21 d后未观察到复发（图14 E）。此外，在治疗期间，在恢复小鼠的主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）中没有检测到毒副作用，表明选择性诱导癌细胞凋亡是用于癌症PTT和PDT的有潜力的方法。结果表明，PTW-Te NRs和NIR光联合治疗组的治疗效果最好。

4.2.1.5 协同PTT和RT

与化疗类似，RT是临床癌症治疗的另一种方法。副作用和缺氧是削弱其疗效的严重问题^[120]。一些聚合物改性的金属纳米材料作为优秀的放射增敏剂（例如，Bi₂Se₃/PVP、AuNPs/PEG和TaO_x@PEG）可以增强RT功效，同时减少对正常组织的最大可能损伤。此外，轻度热疗通过增加肿瘤组织中的氧水平来增强RT的肿瘤杀伤功效^[121]。通常，具有辐射和光热特性的半金属元素/聚合物纳米材料已被用作生物医学应用中有效癌症治疗诊断的多功能试剂^[122-123]。例如，Yu等^[124]报道了用于癌症的协同PTT/RT的超小肿瘤靶向PEG化和肽标记的Bi纳米颗粒（3.6 nm）。PEG化的Bi-LyP-1 NPs的制备过程依次包括简单的还原反应、PEG修饰和LyP-1官能化（图15A）。该纳米系统表现出优异的性质，包括在NIR-Ⅱ窗口中提供良好的光热效果，在1064 nm激光照射下的PTCE值为32.2%（图15B），良好的光稳定性和生理条件下的化学稳定性，以及由于表面改性和超小尺寸（12 nm）而具有低的长期毒性。由于PEG的组织特异性和LyP-1的肿瘤靶向性，PEG化的Bi-LyP-1 NPs表现出比未标记的BiNPs高2.4倍的细胞摄取效率和高1.7倍的4T1癌细胞积累。此外，在体内注射Bi-LyP-1 NPs后，小鼠肿瘤部位的CT成像信号和高PA信号显著增强。值得注意的是，通过将Bi-LyP-1 NPs瘤内注射、1064 nm激光照射和4Gy X射线照射的治疗组合，比其他组合观察到更有效地抑制肿瘤的效果（图15C）。纳米颗粒通过肾脏和粪便清除机制，在注射后30 d几乎完全无残留。结果表明PTT和RT具有显著的协同效果，Bi-LyP-1 NPs是优异的多功能靶向PS和放射增敏剂。

4.2.2 药物传递系统（DDSs）

DDSs可以在达到治疗效果的同时防止使用常规药物时的某些问题，例如水溶性差和给药频率^[125]。生物可降解的基于BP的DDSs是癌症和其他疾病最有前途治疗方式之一，其通过在肿瘤位置聚集和控制药物释放来达到治疗效果^[126]。此外，BP/聚合物可以改变基于BP的DDSs，以响应肿瘤细胞微环境中携带的药物进行癌症治疗，从而增强其体内不稳定性和靶向性^[127-128]。

4.2.2.1 化疗剂的递送

化疗药物是一种廉价、简便的肿瘤治疗方法。然而，更广泛的分布和对健康组织副作用的缺点使其不适合长期应用。新兴的BP/聚合物作为化疗药物载体可以显著提高效率并降低某些副作用，例如在肿瘤位置的特异性靶向释放和药物的摄取效率。

PEG修饰的BP纳米片具有良好的生理稳定性，在生物应用中是很有前景的稳健药物递送平台。2016年，Tao等^[129]制造了基于聚乙二醇（PEG）化BP纳米片的新型治疗诊断DDSs，其抗癌药物（多柔比星（DOX））最大载量为108%（PEG-BP/DOX NSs），远高于许多基于NP的材料系统报告的载量（10%~30%）。此外，用PEG荧光成像剂（BPPEGFITC）、Cy7染料（BP-PEG/Cy7）和酸盐靶向部分（FA-BP-PEG）进一步强化PEG化的BPNSs，分别用于筛选内吞途径、生物成像和位点特异性治疗剂（图16 A）。生物共定位研究证实，PEG化的BPNSs携带通过小窝蛋白依赖性内吞和巨胞饮途径与细胞质膜相互作用的药物进入癌细胞（图16 B）。涉及光热和MTT测定的协同实验表明，具有癌症识别能力的FA-BP-PEG/DOX NSs在较低的DOX浓度（5 μg/mL）下可以有效地破坏肿瘤细胞。通过Cy7荧光成像，PEG化的BP纳米片在孵育24 h后在肿瘤组织中显示出良好的积累。体内抗肿瘤实验证实，每2 d重复注射一定剂量的BPPEG/ DOX NSs，在808 nm激光照射2周后，肿瘤生长速度显著降低，而对正常组织没有损伤，这是由于PEG化BP与生物应答诱导的治疗、化疗和PTT组合的持续抗肿瘤作用（图16 C）。因此，聚乙二醇修饰的BPNSs作为肿瘤治疗药物的载体，具有良好的生物安全性、可控的药物释放、灵活的修饰和低细胞毒性等优点，具有广阔的应用前景。

2018年，Liu等^[130]制造了一种基于聚合物琼脂糖负载抗癌药物（DOX）的智能NIR光响应药物释放水凝胶系统（DOX/BP@hydrogel），该系统可在40~45 ℃下软化，并在45~50 ℃下熔化。DOX/ BP@水凝胶注射后，能够准确地释放到肿瘤组织中，达到有效治疗的目的，同时在近红外光照射下产生的局部高热，杀死癌细胞。值得注意的是，生物可降解和生物相容的DOX/BP@hydrogel平台在NIR激光下乳腺癌和黑色素瘤治疗中展现出良好的潜力。因此，制备长期稳定、更高质量和更好的热性能的BP纳米材料作为药物释放平台是必要的。

开发精确的多功能BP/聚合物基纳米材料用于有效治疗原发性肿瘤和肺转移性肿瘤仍然是重要的挑战。2019年，Wang等^[131]成功设计并合成了一种生物相容性和多功能的“特洛伊木马”纳米药物，该药物与BPQDs和多西他赛（DTX）结合，封装在PLGA聚合物中（BP/DTX@PLGA）（图17A）。PLGA可以保护BP在生理条件下不被快速降解。此外，负载的DTX和涂层的PLGA对BP材料的PTCE没有影响。温度迅速升高至45 ℃时，复合物中DTX的释放量增加，在808 nm近红外激光照射10 min后，由于复合物具有良好的光热效应，导致肿瘤细胞死亡。由于PLGA的微囊化导致增强EPR效应的事实，BP/DTX@PLGA具有靶向原发性和转移性肿瘤的稳健能力（图17B）。同时，光热效应显著增强了BP/DTXOPLGA的肿瘤生长抑制功效（图17C）。通过生物发光检测证实，BP/DTX@PLGA注射和NIR协同处理极大地抑制了转移性肿瘤生长（图17 D）。

4.2.2.2 基因试剂的递送

小干扰RNA（siRNA）诱导的肿瘤细胞基因沉默是基因治疗的主要策略。长期以来，裸siRNA存在特异性差、细胞摄取效率低和在生物体内酶降解快等缺点，不利于临床应用。siRNA介导的基因沉默靶向给药策略是解决上述问题的一个可行的方案。因此，需制定安全、有效的siRNA纳米载体防止其在血清条件下的快速酶降解^[132]。BP/聚合物具有高比表面积、负电荷和无毒的特点，可用于siRNA交付，以满足运输的需要。BP/聚合物还可以将编码Cas9蛋白和单向导RNA（sgRNA）复合物的DNA组分转运到癌细胞中，实现高效的基因组编辑和基因沉默。

2017年，Yin等^[133]报道了用聚乙烯聚合物（PAH）修饰的BPQDs（BPQDs@PAH）作为新型siRNA递送平台和光热剂进入人卵巢畸胎癌（PA-1）细胞，以抑制癌症干细胞（图18A ）。BPQDs@PAH/siRNA纳米复合物可以有效地将siRNA转运到癌细胞中并诱导基因敲低，实现92.7%的高转染效率以处理PA-1细胞，这显著高于使用其他递送试剂如oligofectamine和Lipo 2000获得的转染效率（图18 B）。BPQDs@PAH/siRNA对PA-1细胞生长的抑制率超过80%。重要的是，BPQD即使在5 mg/mL的较高质量浓度下也显示出良好的生物相容性和低细胞毒性，实现了癌症治疗中临床研究应用的要求（图18 C）。

为减少BP/聚合物在体内siRNA运输过程中的副作用，Wang等^[134]报道了带正电荷的PEI修饰的BPNS作为癌症治疗的siRNA递送系统（BP-PEI-siRNA）（图19A ）。在BP-PEI的保护下，siRNA的酶降解被阻止，提高了基因转染的效率。癌细胞在体外显示出超过64%的凋亡率，这高于裸存活素的siRNA抑制率（44%），因为BP-PEI-siRNA组合的协同PTT和基因治疗的优异光热性能（图19B）。经BP-PEI-siRNA和NMR激光照射后，肿瘤细胞生长受到明显抑制，Survivin蛋白表达下调。同时，在BP-PEI-siRNA治疗期间未观察到副作用和长期安全性问题（图19C）。PEI能有效提高BP的稳定性和siRNA的递送能力，从而提高基因转染效率。

为改善由于基因沉默的单一抗癌作用而导致的siRNA递送和释放的低特异性和低效率，Chen等^[135]报道了可生物降解的BPNSs作为hTERT siRNA与PTT组合的特异性递送平台，以减少肿瘤生长和转移。通过液体剥离法制备BPNSs，然后用PEG和PEI聚合物修饰（PPBP-siRNA）（图20A）。PPBP-siRNA在激光照射下表现出对肿瘤细胞生长的最佳抑制，最初在808 nm，随后在660 nm，这是由于在660 nm照射下产生的细胞内热量和ROS增加（图20B ）。在癌细胞中，siRNA从PPBP-siRNA中释放出来，同时在NIR照射下产生大量的ROS；此外，PPBP在该过程中通过ROS的产生而逐渐降解。静脉注射PPBP-siRNA后，在808 nm照射下，肿瘤组织的温度在5 min内由4.2 ℃升高至49.7 ℃（图20 C）。值得注意的是，体内实验显示，由于PTT、PDT和基因治疗之间有效协同作用，静脉注射PPBP-siRNA + 808nm和660 nm激光照射42 d，肿瘤组织的生长和转移被显著抑制，而未观察到副作用（图20D）。这种简单而通用的治疗性基因递送策略可能会为个性化医疗开辟新的途径。

4.2.2.3 多药共递平台

多药共递送系统已被开发为一种新的方法，大大提高了多药耐药的癌症治疗。BP/聚合物具有生理稳定性和高比表面积，提供了有效地携带多种药物的能力，因此可以作为对癌症多模式的药物负载治疗平台。

建立基于BP/PDA的多功能药物传递平台是同时实现BP稳定性和治疗效果的有价值的策略。2018年，Zeng等^[136]使用PDA修饰的BPNSs来增强BPNSs的光热特性，并对肿瘤细胞进行了联合化疗/基因/光疗。如下制备递送平台：首先将DOX和基因治疗剂（P-gp siRNA）装载到BPNSs的表面上，然后再利用pH响应性PDA膜包被；最后用多巴胺（DA）（交联剂）和NH₂-PEG-Apt（靶向剂）连续修饰表面（图21A）。由此制备的纳米胶囊显示出优异的肿瘤靶向能力，可以有效转运DOX和P-gp siRNA。在pH=5.0下用808 nm NIR激光处理后，由于达到了PDA诱导的pH和热响应，DOX的释放量可达46.9%，导致产生副作用的效果最小化并提高了抗肿瘤功效（图21B）。注射BPs@PDA- PEG-Apt后，小鼠肿瘤部位的温度在NIR照射后5 min内迅速升高至54.7 ℃，导致肿瘤死亡。基因药物、化疗药物和NIR照射的协同治疗作用，可以有效地抑制多药耐药乳腺癌细胞（图21 C）。

4.2.3 骨再生

临床治疗中，术后骨修复始终是实现理想治疗结果的实际需要^[137] 。BP/聚合物可用于设计和制造各种骨再生生物材料，因为磷是骨的重要成分^[138-139]。特别是，BP在体内可自然降解为无毒的PO₄^3-，由于PO₄^3-与Ca²⁺之间的强配位作用，驱动了生物矿化。

Wang等^[140]设计并制造了一种用于NIR触发骨修复的基于PLGA的热敏控释平台，该平台通过原位水包油乳液溶剂蒸发策略将BPNPs和骨生长刺激因子SrCl₂掺入亲水性PLGA微球（BP-SrCl₂/ PLGA）中制成（图22 A）。由于BP-SrCl₂/PLGA微球的形成，生物活性Sr²⁺组分可快速且连续地释放，所述微球由于在NIR照射下产生的高温而有缺陷。Sr²⁺的有效质量浓度维持在10.72~ 18.94 μg/mL内，长时间促进骨再生，表明Sr²⁺精确释放到骨缺损中（图22 B）。体外实验表明，近红外光可以有效地将BP/ PLGA微球降解为无害的小分子CO₂、H₂O和PO₄^2-。微球在近红外照射下表现出良好的体内新骨再生能力。随后，在8周后，有类似于健康骨的广泛成骨形成。这些BP/PLGA纳米复合材料不仅可以提供骨组织再生的临床潜力，而且还可以扩展到需要精确控制药物释放的各种治疗系统。另外2个方面可以进行综合研究，即BP是否可以通过与Sr²⁺的共价作用而稳定，以及BP是否具有单独促进骨再生的能力（图22 C）。然而，激发温度应超过50 ℃，会释放生物活性Sr²⁺，这可能会对周围正常组织造成损伤。

Huang等^[141]开发了一种通过BP/聚合物基水凝胶支架进行骨再生的新策略，该支架通过将BP包封到明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）和阳离子明胶基不饱和聚酯酰胺（PEA）水凝胶（BP/PEA/GelMA）中制备。生物相容性BP/水凝胶通过BPNSs持续降解成磷离子来捕获Ca²⁺加速骨缺损部位的生物矿化和骨再生。在引入BPNSs后，水凝胶的机械性能增强（图23A）。BP/PEA/GelMA水凝胶支架在体外表现出良好的降解速率，与新骨组织形成速率相匹配。值得注意的是，BP/PEA/GelMA水凝胶表现出优异的光响应性释放，以改善hDPSCs的成骨分化和矿物质形成特性，并提供PO_X^Y^-荧光素以在自然光照射下捕获Ca²⁺ 15 d。通过骨形态发生蛋白4（BMP 4)-侏儒相关转录因子2（RUNX 2）途径促进骨再生（图23 B）。12周后，BP-PEA/GelMA水凝胶植入的兔模型中的骨缺损部位形成了含有许多血管和髓腔的新的连续骨结构（图23C）。虽然在本研究中未对光热研究进行讨论，但形成一个无钙磷平台矿化骨再生的骨缺损部位的战略仍显示出潜在的应用。

受基于骨质增生的治疗策略加速骨愈合的启发，Kumar等^[142]制造了一种基于BPNSs/PLGA膜的可生物降解骨植入物，用于近红外控制的骨再生成骨。通过BP和PLGA共溶剂的原位剥离制备膜（图24 A）。当厚度从7 mm减小到1 mm时，在808 nm激光照射下（1.0 W/cm²），植入BP@PLGA膜（质量分数仅为0.2% BPNSs）的大鼠胫骨温度从5.0 ℃升高到31.9 ℃，表明BPNSs/PLGA的高PTCE。PLGA可以在8周内保持BPs的长期骨生长稳定性。最后，BPNSs/PLGA膜持续降解为无害的H₂O、CO₂和PO₄^3-，以加速骨重建。此外，近红外辐射从激发的BPNSs/PLGA膜产生的温和的光热效应对hBMSC细胞是无害的。BPNSs/PLGA和NIR照射的组合可以有效地促进成骨相关蛋白基因的表达，并有助于显著改善体外受损骨细胞的成骨恢复（图24 B）。BPNSs/PLGA植入大鼠损伤部位的温度在150 s内迅速从32.0 ℃升高到（41.0±1.0）℃，其中NIR照射穿透组织屏障。同时，在植入后21 d，在体内损伤部位观察到新骨形成并且没有炎症（图24 C）。通过荧光标记、显微CT成像和茜素红S染色等方法证实了PLGA结合BPs的自发光热能力，在植入10周后可有效促进体内成骨。热刺激BP降解为促进骨生成的基本成分，即PO₄^3-，能加速聚合物填充物的崩解，为成骨腾出更多的空间。总的来说，穿透组织的NIR光刺激聚合物复合膜的植入，以产生用于热疗的较温和温度（40~42 ℃），其接近于正常人体温度（37 ℃），以诱导体内骨损伤修复。更值得注意的是，只有NIR激光和BP两者的存在可以通过有效的自控热疗增强缺损胫骨的骨生成向内生长（图24 D）。这种具有BPNSs/PLGA的“智能”骨植入物为骨再生骨植入物的远程控制设计提供了新的研究思路，并在美容和整形外科应用中显示出良好的潜力。

BP与聚合物组合（例如，PLGA、PEA和GelMA）可用于制备各种生物相容性和可生物降解的骨修复和再生纳米复合材料，这确实是一个非常好的策略。BP优良的捕获钙离子能力和光热转化能力得到有效的凸显和应用。基于BP的聚合物复合物是骨肉瘤治疗和损伤或术后骨的骨再生的良好治疗平台。未来，可以进一步进行BP/聚合物用于骨修复的一些研究，例如在骨再生过程中如何产生神经和血管系统以及受损骨区域附近的肌肉恢复。

4.2.4 神经发生

纳米材料和神经科学的结合为长期临床提供神经保护开辟了新的途径^[143-144]。不同的脂质体、纳米囊泡和聚合物纳米颗粒作为纳米药物已被开发出来，以促进跨血脑屏障（BBB）的跨细胞途径实现^[145-146]。具有光热效应和载药特性的BP纳米片可以增加BBB的通透性，这使得BP纳米片有可能成为治疗神经退行性疾病的通用药物。通常，Cu²⁺的存在被认为是神经退行性疾病（ND）的主要原因，因为代谢的稳态异常导致神经细胞中蛋白质聚集和氧化应激增加。Chen等^[147]制备了厚度为5.5 nm的BPNSs作为有效的神经保护纳米药物。近红外线照射后，BP可引起局部热转化，增加血脑屏障通透性。最重要的是，BPNSs作为一种抗氧化剂，可以通过Cu²⁺催化的氧化-还原大大降低细胞内ROS的产生，进一步降低ND治疗应用中的Cu²⁺浓度^[147]。

抑郁症是自杀的主要原因之一。然而，现有的抑郁症治疗通常需要数周或数月才能达到抗抑郁效果。因此，迫切需要改进治疗方法，缩短起效时间，达到低毒的抗抑郁作用。2020年，Jin等^[148]设计并合成了含有治疗药物氟西汀（Flu）的基于BPNSs的DDS，其通过静电相互作用成功吸附在BPNSs表面。抗抑郁药样本细胞在包括BP-Flu 和NIR的联合治疗2周后引起变化（808 nm照射），包括增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）表达，降低杏仁核投射神经元（PNs）的兴奋性和小兴奋性突触后电流（mEPSC）频率，但仅用游离Flu治疗2周后无效。这表明，BP-Flu和NIR结合可能是一种快速有效的抗抑郁策略，可显著缩短抑郁症的治疗时间。

多壁碳纳米管为基础的电支架已被证明，可以促进分化和增殖的神经母细胞的PC12细胞^[149]。BP具有生物相容性和导电性，可以对神经进行修复。在过去的几年里，各种具有生物相容性和导电性的合成和天然聚合物，如聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、目前已经研究了PLCL和PLGA，并将其制造成用于神经组织再生的纳米纤维支架^[150⇓-152]。表面化学、亲水性和形貌是设计合适的静电纺丝支架的关键参数，这些支架可以影响初始细胞黏附和锚定，随后影响支架上的细胞增殖和活力^[153]。2019年，Qian等^[154]首次报道了生物相容性3D BP/PCL复合纳米支架，其覆盖有微孔结构以诱导神经发生，以及在低氧化应激下促进血管生成，用于通过层制备的长距离神经缺损，图25 A显示了通过重复喷涂PCL和BP混合物以及微针点刻来进行的双层生物组装的结果（图25 A）。BP/PCL纳米材料对术后周围组织无毒性，因为其c-caspase表达较低，植入后6个月在酸性环境中缓慢降解为P_xO_y。通过植入大鼠患肢，证实了该材料在体内具有长期安全性。重要的是，纳米支架提供了长期的机械稳定性，以防止神经末梢截留和导管塌陷。纳米支架通过持续释放低浓度的BP到血液中，降低氧化刺激物的浓度，在体内可有效参与免疫调节，包括抗炎和抗氧化，促进轴突再生和神经髓鞘再生修复。此外，初步证实，这种具有优异导电性的支架可以在由血管中形成的较低ROS水平引起的组织再生期间诱导长期轴突伸长并促进血管生成（图25B）。具有BP纳米片的复合支架表现出优异的实现神经生长和再生的能力，因为根据脑中GFAP表达水平，其具有良好导电性。在血管生成过程中，逐渐恢复的生物电通过复合支架传递到神经分支和效应体。此外，该支架在损伤的周围神经周围具有保护和抗氧化作用，促进局部神经突起的延伸和微血管的形成。最后，通过BP纳米支架成功再生了20 mm周围神经缺损，并在体内响应性地恢复了免疫稳态和血管生成。对于BP纳米支架，修复神经损伤的机制是激活Ca²⁺信号传导途径以上调神经中脑源性神经营养因子的水平，因此促进轴突和髓鞘再生（图25C）。同时，纳米支架通过调节内皮细胞的增殖和迁移促进微血管生成。该报道首次提出了使用BP纳米片的3D支架来修复长距离神经系统缺陷的新观点。进一步地，可以对BP/聚合物复合物诱导的抗炎和生物电的具体机制进行研究，促进其临床应用。

4.2.5 免疫治疗

与手术、放疗和化疗不同，无任何副作用的免疫疗法是最受欢迎的方式，其中免疫细胞被刺激以延长抗肿瘤作用，抗癌免疫系统被增强以用于肿瘤治疗。纳米材料作为纳米技术的核心，在免疫学领域正以前所未有的速度发展。具有可操作的调节特性的BP纳米材料适合于与有机/聚合物免疫剂整合成用于协同癌症免疫治疗的纳米复合材料。光热或其他响应性BP/聚合物纳米材料可以通过合理修饰其组成来增强免疫治疗效用，这些组成在某些组织中积累以与组织驻留的DCs和T细胞相互作用。此外，局部热疗可增强宿主抗肿瘤免疫系统反应（CD₈⁺ T细胞），以抵抗癌细胞的复发和转移^[155]。

4.2.6 纳米前药

利用肿瘤细胞富含过氧化氢（H₂O₂）和谷胱甘肽（GSH）的独特特性，设计无机纳米前药在肿瘤部位原位产生损伤产物，直接杀伤肿瘤细胞，是一种值得研究的方法。Wu等^[156]首次制备了一种基于BSA聚合物和葡聚糖缀合物的纳米前药，用于癌症治疗，该缀合物涂覆在Te纳米线上（TeNWs/BSA-葡聚糖），宽度为7 nm，长度为82 nm，高纵横比用于癌症治疗。BSA-葡聚糖缀合物在增强TeNW/BSA-葡聚糖在生理介质中的生物相容性和长期稳定性方面发挥重要作用。有趣的是，TeNWs可以有效和选择性地诱导癌细胞凋亡，而对正常细胞没有杀伤作用。TeNWs首先与癌细胞的细胞内H₂O₂反应，并按照以下等式产生毒性TeO₆^6-离子：Te +3H₂O₂ ➞ 6H₆TeO₆，但这在正常细胞中不发生。TeO₆^6-具有较强的细胞毒作用，可导致细胞凋亡。碲酸还与癌细胞中的GSH按照以下反应式反应：nGSH + TeO₆^6-➞ GS-Te-GS + GSSG，这间接增加了抗氧化自由基的水平，显著改善癌细胞的治疗效果。显然，TeNWs通过细胞核的DNA断裂和由于高H₂O₂水平引起的有机免疫应答引起选择性肿瘤细胞死亡和凋亡。更重要的是，TeNWs在体内未表现出肝毒性，并且可以从体内完全清除。这种新型的H₂O₂引发的BSA-葡聚糖包被的TeNWs纳米前药为靶向治疗癌症提供了新的思路，以避免副作用。

5 结论与展望

近年来，新兴的BP/聚合物纳米材料和BPAs/聚合物纳米材料由于其独特优势，在纳米医学应用领域从基础研究到下一代技术取得了快速增长和长足的进步。新兴BP以及BPAs的独特固有性质，例如大比表面积、低细胞毒性、可调带隙和有利的PTCE，使其在生物医学，特别是癌症治疗中成为有希望的候选者。各种聚合物改性策略已被用于不仅增强所需的生理稳定性、更强的载药能力、优异的生物相容性、肿瘤蓄积和体内靶向病变，而且还显著减少对正常组织和器官的损伤。可以实现显著的协同处理结果。本文综述了BP/聚合物和BPAs/聚合物纳米材料在光疗、载药、骨再生、神经发生和协同治疗系统）等方面的最新研究进展。根据早期的研究，尽管BP/聚合物和BPAs/聚合物材料具有优异的性能，显示出裸BP和BPAs潜在的应用前景，但仍有许多问题需要关注，包括与制备、毒性和稳定性有关的未来临床研究。

目前，BP和BPAs前体的制备方法仍存在一些缺陷，如粒径分布宽、内在或外在缺陷、产率低和实际应用困难等，这些都是影响BP/聚合物和BPAs/聚合物在生物医学系统中直接疗效的关键因素，从而阻碍了其临床转化。此外，BP和BPAs的超小尺寸可能会影响药物的释放、肿瘤蓄积、渗透能力、在正常组织中的滞留和排泄等，设计基于BP的多功能治疗药物可以为纳米药物的发展提供一条途径。此外，聚合物对BP具有的良好保护性能，但由于其相对较差的导热性和光吸收能力，可能会降低其理想的光热效应。因此，需要制定一个理论模型来全面研究BP和聚合物之间的界面相互作用和协同效应。结合实验性质的计算模拟可以指导选择和设计合适的聚合物，包括近红外光吸收深度以及实际应用的生理保护效果。此外，具有靶向和特异性细胞识别能力的生物友好聚合物还可以增强肿瘤摄取和肿瘤归巢，并为BP/聚合物合成和功能化提供更好的指导，进一步增强其效率。

潜在的长期生物安全和生物影响仍然是这些聚合物修饰黑磷及其类似物纳米材料在生物医学应用中的核心挑战。前期的实验和模拟已验证一些BPAs/聚合物复合材料的高短期生物相容性和易于生物降解性。然而，对这些用于生殖和神经学的纳米材料的体内急性毒性和长期慢性毒性效应的系统评估非常短。此外，关于BPAs/高分子材料在体内代谢方面详细的研究还较少。而且，目前几乎所有的评估都以小鼠为模型，这不足以再现患者患病部位的微环境。因此，需要使用一些大型动物模型，如兔或猪，以更好地了解潜在的临床可能性。

尽管涉及纳米材料的许多问题和挑战需要在未来的临床应用中解决，BP/聚合物和BPAs/聚合物仍然被认为是各种治疗应用的有前途的平台。在这种情况下，这些复合纳米材料可以应用于更多的生物医学治疗探索，如抗菌治疗和心脏治疗，甚至组织工程。此外，由于其出色的磁光电特性，可以使用智能传感和可穿戴设备。类似地，作为无机/有机杂化材料的一个重要方向，异质结构/聚合物以其独特而优异的性能可作为另一种治疗试剂用于生物医学领域。

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基金资助

国家自然科学基金项目(22072127)

国家自然科学基金项目(22372143)

河北省自然科学基金项目(C2018203374)

河北省自然科学基金项目(B2021203016)

河北省自然科学基金项目(B2023203018)

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Received	Published	Revised
2024-05-08	2025-02-24	2024-09-09
Online Date
2025-01-26

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