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病理生理过程中ONOO-小分子荧光探针的构建及应用

马婷 ,  邓春宇 ,  李杰 ,  王周玉 ,  周倩 ,  余孝其

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (4) :519-535

PDF (5429KB)
化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (4) :519-535 DOI: 10.7536/PC240815
综述
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病理生理过程中ONOO-小分子荧光探针的构建及应用

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Construction and Application of ONOO- Small Molecule Fluorescent Probes in Pathophysiological Processes

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摘要

ONOO-由一氧化氮和超氧自由基在扩散控制下反应产生，是一种强氧化剂和硝化剂，会对细胞中的DNA、蛋白质和其他生物分子造成损伤。由于ONOO-在生理条件下寿命短、反应活性高、浓度低且在生物系统中发挥的病理生理角色尚未完全清楚，因此开发高灵敏、高选择性的检测技术实现ONOO-的实时动态监测具有十分重要的意义。本文综述了近5年ONOO-荧光探针在疾病相关过程中的研究进展，揭示了ONOO-在各种疾病中的潜在作用，如炎症、肿瘤、肝损伤和脑部疾病等。最后，针对ONOO-探针的开发瓶颈和未来发展趋势展开讨论，这将促进ONOO-探针在化学、生物学、药理学等方面的应用。

Abstract

ONOO-，produced by the diffusion-controlled reaction of nitric oxide and superoxide radicals，is a strong oxidizing and nitrating agent that causes damage to DNA，proteins，and other biomolecules in cells. Since ONOO- is characterized by its short lifetime，high reactivity，and low concentration under physiological conditions，and the pathophysiological roles it plays in biological systems are not yet fully understood，it is of great significance to develop highly sensitive and selective detection technologies to achieve real-time dynamic monitoring of ONOO-. In this paper，we review the research progress of ONOO- fluorescent probes in disease-related processes in the recent 5 years，revealing the potential role of ONOO- in various diseases，such as inflammation，tumors，liver injury，and brain diseases. Finally，the bottlenecks in the development of ONOO- probes and future trends are discussed，which will promote the application of ONOO- probes in chemistry，biology，and pharmacology.

Contents

1 Introduction

2 Design strategies of ONOO- fluorescent probe

3 Detection and imaging of ONOO- by fluorescent probes in disease-related processes

3.1 Detection and imaging of ONOO- in inflammation

3.2 Detection and imaging of ONOO- in tumors

3.3 Detection and imaging of ONOO- in liver injuries

3.4 Detection and imaging of ONOO- in brain diseases

3.5 Detection and imaging of ONOO- in other disease models

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

荧光成像 / 过氧化亚硝酰 / 肿瘤 / 肝损伤 / 神经退行性疾病

Key words

fluorescence imaging / peroxynitrite / tumor / liver injury / neurodegenerative disease

引用本文

引用格式 ▾
马婷, 邓春宇, 李杰, 王周玉, 周倩, 余孝其. 病理生理过程中ONOO-小分子荧光探针的构建及应用[J]. 化学进展, 2025, 37(4): 519-535 DOI:10.7536/PC240815
Ting Ma, Chunyu Deng, Jie Li, Zhouyu Wang, Qian Zhou, Xiaoqi Yu. Construction and Application of ONOO- Small Molecule Fluorescent Probes in Pathophysiological Processes[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(4): 519-535 DOI:10.7536/PC240815

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1 引言

活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）是一系列含氧的活性代谢物，ROS参与维持氧化还原稳态和调节信号转导，在生理病理过程中发挥重要作用。作为细胞内ROS之一，过氧化亚硝酰（ONOO-）是一种比过氧化氢（H2O2）更强的氧化剂和亲核试剂，由氮自由基（•NO）和超氧根自由基（O2•-）通过扩散控制的反应方式（k ≈ 1×1010 mol-1·s-1）以1∶1的化学计量比原位生成[1]。ONOO-的体内生成速率可高达50~100 μM·min-1，由于ONOO-（pKa = 6.8）具有高化学反应性，且在生理pH下易于质子化并快速分解，稳态ONOO-浓度仅为纳摩尔浓度范围[2]。尽管ONOO-半衰期短（< 20 ms），但仍能穿越细胞膜对产生源周围5~20 μm的微环境产生影响。

如图1所示，ONOO-直接或间接地参与生物分子的自由基氧化和硝化[3-4]。ONOO-的共轭酸ONOOH可直接裂解为•OH和•NO2，也可以通过双电子氧化机理将硫醇或蛋白质的半胱氨酸残基转化为亚磺酸，这也是细胞抵御ONOO-氧化损伤的解毒机制。金属蛋白（如细胞色素c、Mn/Fe SOD）的金属中心可以与ONOO- 反应生成强氧化性的高价M-O配合物。此外，细胞内高浓度的CO2（~1.2 mM）可与ONOO-通过亲核加成生成不稳定中间体ONOOCO2-（k = 5.8×104 mol-1·s-1）并迅速均裂为•NO2和CO3•-两种自由基，或异构化为硝酸盐（NO3-）。这些次级衍生物（M-O配合物、•OH、•NO2、CO3•-等）可介导进一步的氧化或硝化，导致蛋白质修饰、DNA突变、脂质过氧化等。

在过去的几十年中，领域内普遍认为，在生理和病理条件下，ONOO-可以通过修饰特定生物靶标对细胞代谢产生深远影响，并在包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等多种病症的发病和演进机制中承担相应的角色[4]。酪氨酸硝化是ONOO-依赖的蛋白质修饰的典型例子。硝化过程为酪氨酸芳香环被单电子氧化剂（•OH、CO3•-）进攻形成酪氨酰自由基，随后迅速与•NO2反应生成3-硝基酪氨酸。已证实，蛋白质酪氨酸硝化可以促进与生物能量学、增殖和应激反应有关的代谢变化。3-硝基酪氨酸介导的信号传导涉及特定代谢途径的中断（如阻碍酪氨酸磷酸化级联）或产生具有新催化活性的构象异构体。另一种可能的机制是3-硝基酪氨酸可以模拟磷酸化酪氨酸并将SH2结构域招募到硝化蛋白中，从而促进下游事件而无需磷酸化[5]。在肿瘤进展中，硝化应激可调节细胞增殖和化疗耐药，或通过改变抗原呈递和细胞因子信号传导来逃避免疫反应[6-8]。近日，来自美国俄勒冈州立大学的研究者们发现，Hsp90的选择性硝化可促进肿瘤细胞增殖，硝化Hsp90在神经鞘瘤代谢重编程和细胞增殖中扮演关键角色，可能成为新型肿瘤靶向治疗靶点[9]。此外，在胰腺导管腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、转移性黑色素瘤等多种肿瘤类型中也检测到硝化蛋白。在运动神经元中，Hsp90在Y33位点或Y56位点硝化可激活FAS/FAS-L依赖的凋亡途径；在未分化的PC12细胞中，Hsp90在Y56位点的硝化作用可通过激活嘌呤受体P2X7（P2X7R）和下游的同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）促进凋亡，表明ONOO- 在不同细胞类型中的作用靶点和结果存在差异[10-11]。除此之外，ONOO⁻也参与衰老、心血管疾病、抵御微生物、肺损伤等过程[3]。

值得注意的是，药理学抑制ONOO-的生成或降解已被证实对多种疾病有益，包括炎症、药物性肝损伤、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、阿尔兹海默症等[12-15]。与此同时，ONOO-也逐渐被视为一种生物标志物用于疾病的早期诊断[16]。尽管如此，ONOO-与各种疾病之间的复杂联系尚未被完全阐明，这主要是因为缺乏准确、可靠的检测工具对特定病理环境中的ONOO-进行原位、实时定量监测。

与分光光度法[17-18]、高效液相色谱[19]、电化学[20]等传统分析方法相比，基于荧光探针的荧光成像技术拥有灵敏度高、响应快、选择性好、时空分辨率高、无创等突出优势[21-24]，并逐渐成为复杂生物过程中分子监测的重要手段之一。2006年，Yang等[25]基于苯甲醚衍生的高活性酮可以在ONOO-氧化下生成二烯酮双环氧乙烷结构这一特点，报道了首例高选择性的ONOO-荧光探针，将探针与神经元细胞、ONOO-释放剂共孵育，观察到显著荧光增强，但•OH仍存在轻微干扰。随后，大量研究致力于设计、合成新型ONOO-分子探针[26]，通过结构调控改善其ONOO-检测性能，并应用于生物成像研究[27-29]。近年来，以ONOO-探针为可靠工具，利用荧光成像原位、实时监测ONOO-水平，探讨其在多种病理过程中的复杂角色，极大地促进了相关疾病的发病机制研究，也为疾病的早期诊断和治疗提供了新的切入点。迄今为止，ONOO-荧光探针领域已有较多优秀的综述被报道，但多从探针结构、响应机制等角度展开讨论，这对于揭示ONOO-与疾病过程之间的密切联系来说，缺乏针对性。鉴于此，本文以不同病理模型分类，从分子设计、检测性能以及生物应用等方面，对近5年报道的ONOO-小分子荧光探针进行归纳和总结。最后，讨论了现有ONOO-荧光探针的局限性，并对未来该类探针的发展趋势进行了展望，期望为其他生物活性小分子探针的开发及在疾病过程的应用研究提供指导，推动荧光探针在疾病诊断和治疗中的临床应用。

2 ONOO-荧光探针的设计策略

荧光探针通常由识别基团（Receptor）、荧光团（Fluorophore）和连接体（Linker）三部分组成（图2）。识别基团也称受体，主要影响探针分子的选择性和抗干扰能力；荧光团负责给出响应信号，是灵敏度的主要决定因素；连接体则起到分子识别枢纽的作用。优秀的荧光探针设计，是识别基团、荧光团、连接体三者的巧妙组合，不仅要求探针具有优异的检测性能和生物应用潜力，还应当易于制备、纯化，以适应其市场化需求。

生理环境下ONOO-具有浓度低、反应性高、寿命短等特点，且易受共存ROS干扰，这对探针的灵敏性、响应速率、选择性及抗干扰能力提出了较高的要求。同时，以生物成像为导向，近红外发射、大Stokes位移、高光稳定性、低毒性等也是探针设计时需要纳入考虑的范畴。得益于ONOO-的强氧化性、亲核性和硝化性，结合ICT、PET、ESIPT、FRET、AIE等荧光发光机理，多种特异性响应位点被“锚定”在荧光团中用于设计高选择性、高灵敏性ONOO-荧光探针。当前报道的可用于病理模型中可视化ONOO-水平的识别机理主要包括（图3）：（1）氧化裂解C ̿        C。当探针中的活性C ̿        C被ONOO-氧化后，C ̿        C发生断裂，生成相应的醛及羧酸；（2）N-去芳基化反应。该类探针含对氨基苯酚衍生结构，引入给电子基团增加苯环电子云密度更有利于酚羟基氧化，随即氧化产物亚胺离子水解断键，生成相应的胺和醌；（3）氧化水解硼酸（酯）。硼酸（酯）识别位点也广泛应用于H2O2荧光探针的设计中，但硼酸（酯）与ONOO-的反应速率比与H2O2的反应速率快近六个数量级[30]。ONOO-亲核进攻硼中心后形成过氧硼酸（酯）中间体，随后经过电子迁移、水解形成相应的酚；（4）氧化螺内酰肼。此机理多以罗丹明、荧光素及其衍生物为荧光团，通过ONOO-氧化断键使螺环打开，荧光显著增强。除此之外，α-酮酰胺、α，β-不饱和酮烯、二苯基次磷酯、硫族元素等均可作为ONOO-荧光探针的识别基团。在不同的生理病理中，不同ONOO-识别基团的响应特性具有显著差异，这会在接下来的第3节中展开详细讨论。

3 疾病相关过程中ONOO-的检测和成像

3.1 炎症中ONOO-的检测与成像

炎症是生物体对感染或损伤的先天保护反应，涉及常驻免疫细胞释放细胞因子、趋化因子和ROS等可溶性介质，旨在促进愈合或消灭病原体[31-32]。研究表明，炎症过程中会产生过量ONOO-。因此，通过有效手段原位监测炎症过程中ONOO-的动态变化，对相关疾病的诊断和治疗具有重要意义。

2016年，Wu等[33]基于氧杂蒽荧光染料设计了近红外探针1，该探针能够在活体小鼠炎症模型中对脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）刺激产生的内源性ONOO-进行成像。2019年，Wu等[34]合成一种具备优异光稳定性的近红外磷光铱（Ⅲ）配合物探针2，并成功实现对活细胞和小鼠炎症模型中ONOO-的可视化。这项研究提供了重要数据，为设计其他磷光金属配合物探针用于体内成像奠定平台基础（图4）。

2020年，Huang等[35]合成了一种长波长发射的荧光探针3，由2-二氰亚甲基-3-氰基-4，5，5-三甲基-2，5-二氢呋喃和苯硼酸酯通过三光气连接而成。探针3具有高特异性、高灵敏度、快速响应和长波长发射等优点。荧光成像显示，探针3能够动态监测斑马鱼幼鱼体内的ONOO-水平，且荧光主要集中在大脑和卵黄部分，表明这些部位ONOO-含量较高并伴有炎症反应（图5）。

2021年，Wang等[36]开发了基于试卤灵和二苯基次磷酸酯的红外发射“开启”型荧光探针4。该探针对ONOO-展示出优异的选择性和抗干扰能力，并能实现ONOO-的裸眼观察。探针4成功应用于RAW 264.7活细胞和炎症小鼠模型中内源性ONOO-的高分辨率成像。2022年，Zhang等[37]再次以试卤灵为荧光团，将识别基团更换为α-酮酰胺设计了荧光探针5。该探针能够快速（< 5 min）成像炎症区域内的ONOO-，为炎症相关疾病的研究提供了新的实验工具（图6）。

2023年，Luo等[38]将疏水性ONOO-小分子探针与亲水性天然聚合物乙二醇壳聚糖通过酰胺键共价连接，再基于自组装构建高选择性的纳米探针6，从而增强其水溶性、降低肾清除率、优化生物分布和延长血液循环，用于炎症的诊断和评估。实验结果表明，探针6在LPS诱导的炎症小鼠模型中成功实现了ONOO-的高效荧光成像，并且能有效监测药物诱导的炎症小鼠内的ONOO-水平。这一研究为纳米探针在炎症相关疾病早期诊断和评估中的应用提供了实验基础（图7）。

2024年，Li等[39]通过双反应单元策略开发了一种新型荧光探针7。探针7具有卓越的灵敏度（8.03 nM）、快速响应（< 2 min）、大斯托克斯位移（150 nm）和高选择性。该探针可通过内源性ONOO-荧光信号诊断炎症并评估中药成分的抗炎作用。这种双反应单元探针有望成为检测炎症性疾病和筛选抗炎药物的首选工具（图8）。

3.2 肿瘤中ONOO-的检测与成像

癌症已成为全球范围内的重大公共卫生问题，早期诊断与治疗能显著提高患者生存率，但其发病及复发机制尚未被完全阐明，导致现代医学技术在细胞水平准确鉴别肿瘤组织和健康组织面临重大挑战。最近的研究表明，ROS可通过驱动多种促癌途径或引起基因组DNA突变推动肿瘤发生、发展。例如，ONOO-可通过硝化反应对肿瘤抑制蛋白p53的酪氨酸残基进行翻译后修饰，使其丧失对细胞周期的调控作用，导致细胞的无限增殖，最终形成肿瘤[40]。因此，ONOO-的高表达被视为肿瘤微环境的标志之一，在体内监测ONOO-对于理解肿瘤的形成、发展乃至诊断、治疗均具有重要意义[41-42]。

如上所述，恶性肿瘤病理过程与ROS的过度表达密切相关。You等[43]在2021年基于罗丹明荧光母核和硫醚氧化机理设计了近红外比率荧光探针8。该探针荧光团部分与探针1类似，识别位点由二苯基次磷酯改为硫醚后，使其具有优异的光稳定性、高量子产率、快速响应（< 5 s）、高选择性和良好的生物相容性，与ONOO-反应后表现出明显的比率荧光信号变化。他们通过小鼠急性腹膜炎模型展示探针8在监测内源性ONOO-和评估体内炎症的潜力，进一步使用HepG2细胞构建的异体移植瘤模型为例，对肿瘤进展中的ONOO-水平进行定量和可视化，展示了探针作为分子工具在肿瘤诊断和疗效评价方面的前景（图9）。相较于探针1，探针8更进一步实现肿瘤进展的可视化。

2021年，Zhu等[44]将罗丹明酰肼与生物素相连构建了“双靶向”ONOO-荧光探针9。其中，生物素作为“主动”靶向端可与肿瘤细胞膜上过表达的钠依赖性复合维生素转运蛋白（Sodium-dependent Multivitamin Transporter，SMVT）结合，罗丹明酰肼作为“被动”靶向端与肿瘤细胞中过量的ONOO-反应从而激活荧光，以上策略的运用增强了探针的肿瘤细胞识别能力，且被应用于HNSCC细胞和体内肿瘤的可视化和ONOO-检测。此外，他们还通过3D细胞球模型考察了探针在细胞因子疗法方面的应用潜力，并期望探针能有助于术前甚至术中肿瘤诊断（图10）。

2020年，Mao等[45]开发了一种基于罗丹明的双光子近红外荧光探针10。该探针通过1，4-二乙基十氢喹啉稠合罗丹明为荧光团，并修饰1-甲基吲哚-2，3-二酮为识别基团，在PBS溶液中与ONOO-快速反应，发射654 nm的近红外荧光（17倍增强）。过量ONOO-能使探针的双光子活性截面（Фδ，820 nm）从0.7 GM增长到119 GM，并在活细胞中实现外源性和内源性ONOO-双光子成像。此外，斑马鱼幼鱼成像结果表明，探针能特异性定位于胰腺并成像其中的ONOO-水平。值得注意的是，该探针是当前鲜有的应用于小鼠瘤内ONOO-成像的双光子“NIR-to-NIR”探针，且揭示了肿瘤生长起始和发展阶段的ONOO-波动情况（图11）。同样是作为分子工具用于肿瘤诊断，相比较本节其他探针，近红外双光子探针更具优势，不仅具有高分辨率、高信噪比，还克服了单光子探针光毒性高、易被光漂白等缺陷，因而更适于生物检测与成像。

2018年，Zeng等[46]报道了一种基于半花菁的反应激活探针11，用于肿瘤小鼠体内ONOO-近红外荧光（Near-infrared Fluorescence，NIRF）和光声（Photoacoustic，PA）成像。探针识别ONOO-后，显示出显著的荧光（59倍）和PA信号（5.1倍）增强。4T1细胞成瘤的乳腺癌小鼠模型成像结果表明，探针通过尾静脉注射后，能够在肿瘤部位特异性积累。NIRF和PA信号在注射后逐渐增强，并在3 h达到峰值，此时NIRF和PA信号相对于肿瘤背景分别增强2.1倍和5.3倍。总体而言，该实验结果证明了探针11能被肿瘤中的ONOO-选择性激活并能实现活体NIRF/PA双模态成像（图12）。

2023年，Zhao等[47]设计了一种红色荧光探针12用于内源性ONOO-成像。该探针具备Stokes位移大、信噪比高、选择性好和灵敏度高等特点。在此基础上，通过纳米沉淀法将探针12与透明质酸合成抑制剂4-甲基伞形酮（4-Methylumbelliferone，4-MU）组装成纳米材料，既保留探针12的ONOO-成像特性，又兼具对癌细胞的抗增殖作用（图13）。这种多功能的“Probe-drug”纳米组装模型为新型ONOO-探针的设计提供了新思路，但在粒径调控和成像信噪比方面仍需努力。

化学发光无需激发光源，在消除由自体荧光、光散射和热效应等引起的背景干扰方面具有一定优势。2024年，Xu等[48]基于金刚烷-二氧杂环丁烷设计了化学发光探针13，同时以香豆素为荧光团设计了对比探针Flu-1。与Flu-1相比，探针13具有更低的检出限（9.8 nM）、更高的信噪比（502）和优异的生物成像能力。最后，利用该探针实现了对百草枯刺激的肿瘤细胞、活体动物以及人体肝癌组织中的ONOO-检测及成像（图14）。这类化学发光探针有望成为可视化肿瘤和研究ONOO-肿瘤病理学角色的宝贵工具。

3.3 肝损伤中ONOO-的检测与成像

肝脏具有脱氧、储存肝糖、分泌蛋白的合成等功能，是人体具有代谢功能的重要器官。肝损伤是一种临床疾病，包括药物性肝损伤（Drug-induced Liver Injury，DILI）[49]、酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）[50]和非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）[51]。其中，DILI多为急性肝损伤。在DILI过程中，药物在肝脏中被酶转化为极性、水溶性、可排泄的代谢物，并伴随活性自由基或活性亲电试剂的产生，如ROS，而过量ROS引起的脂质过氧化则是导致肝损伤的主要原因之一[52]。因此，ROS成为一类评估DILI的生物活性分子，包括ONOO-。为进一步理解ONOO-与DILI之间的关联，研究者们开发了一系列具有临床诊断DILI应用潜力和发展前景的荧光探针。

2021年，Mao等[53]开发了一种双光子激发的近红外荧光探针14。该探针具有高选择性、低检测限（15 nM）和显著的荧光增强（340倍）。该探针可实现活细胞、炎症小鼠内源性ONOO-水平的可视化，还可以监测药物诱导的肝毒性及其修复过程中ONOO-水平的变化（图15）。

2016年，Ma等[54]构建一种过氧化物酶体靶向的双光子ONOO-荧光探针15。该探针以1，8-萘二甲酰亚胺作为双光子荧光团，以富电子的对二苯酚为ONOO-识别位点，以多肽（HLKPLQSKL）作为过氧化物酶体靶向单元。基于探针15对ONOO-的高特异性、高灵敏度和低检出限，他们利用其实现了活细胞中过氧化物酶体内外源性ONOO-的可视化，并监测到CCl4诱导的急性肝损伤小鼠肝脏中ONOO-的显著上调（图16）。

去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein Receptor，ASGPR）是一种在肝实质细胞表面高度表达的受体，可以特异性识别、结合并介导内吞末端带有半乳糖残基的分子。基于这一特性，修饰ASGPR天然配体（如半乳糖）以构建肝靶向药物递送系统受到广泛关注。2019年，Li等[55]在香豆素-苯并吡喃荧光团中引入半乳糖构建了肝靶向近红外比率荧光探针16。该探针与ONOO-作用前后的发射波长分别为720 nm和500 nm，发射位移近220 nm，这使其具有较高灵敏度和选择性。他们以HepG2、HCT116、HeLa和MCF-7细胞为例，通过荧光成像证实了探针16对肝细胞的选择性。在明确了探针能对HepG2细胞中内、外源性ONOO-进行检测之后，他们进一步将其用于监测活细胞和小鼠中APAP诱导的肝毒性及损伤修复过程中的ONOO-变化（图17）。本节几例探针的设计中皆使用苯并吡喃结构，差异之处在于，各自融入了巧妙的构思与设计，比如利用天然配体（如半乳糖）以构建肝靶向药物递送系统，或是借助结构调控手段提高探针灵敏性、响应速率与选择性。这几例探针均应用于不同肝脏病理机制的深度解析，肝损伤与修复动态过程的实时监测，以及保肝药物疗效的系统评价。

在DILI过程中，药物代谢不仅会产生过量的ROS，同时还伴随着其他微环境参数的变化，如黏度增加。同时监测多个靶标可有效降低依赖单一生物标志物进行早期DILI诊断带来的高假阳性风险。2020年，Feng等[56]设计并合成了一例近红外双响应荧光探针17，该探针以硼酸作为响应基团来识别ONOO-（λex = 488 nm，λem = 600~660 nm），并在另一成像通道通过扭曲分子内电荷转移（Twisting Intramolecular Charge Transfer，TICT）机制检测黏度变化（λex = 633 nm，λem = 670~800 nm）。同样以APAP诱导的小鼠肝损伤模型为例，基于探针17分别在ONOO-通道和黏度通道同时观察到显著的荧光增强（与对照组相比），而N-乙酰半胱氨酸预处理的样本荧光强度降低。该结果证实探针17能够用于同步探索药物性肝毒性的产生和修复过程中的ONOO-水平和黏度变化，且为进一步理解DILI病理过程提供了新的角度（图18）。

2024年，Dong等[57]基于香豆素π延伸设计了近红外荧光探针18用于同时监测细胞内的ONOO-波动和LDs状态变化。结果表明，探针能在细胞质中灵敏地响应内、外源性ONOO-，其适中的ClogP值使其也能在脂滴中聚集。利用探针18，他们在APAP诱导的DILI细胞模型中观察到显著的ONOO-上调和LDs积累，并呈现出时间效应和剂量效应，在进行GSH修复后，ONOO-水平回调，同时脂滴数量减少、尺寸变小，证实探针18具有诊断、预防DILI和评价GSH修复作用的潜力（图19）。

高活性氧H2O2和HClO是ONOO-检测较难规避的干扰物，但其氧化性均不及ONOO-。据报道，苯并吡喃分子结构中的羰基是ONOO-响应位点之一，通过调控该羰基邻位基团的供/吸电子能力，可以有效平衡ONOO-探针的灵敏性、响应速率和选择性。2020年，Yuan等[58]基于上述策略，在羰基邻位引入弱吸电的7-（二乙胺基）香豆素开发了高特异性的比率型荧光探针19。在ONOO-存在下，比率荧光信号（F469/F703）增强130倍，检测限低至4.1 nM。利用该探针可观察到游离脂肪酸诱导的NAFLD和APAP诱导的DILI混合细胞模型中的ONOO-变化，首次公开NAFLD/DILI肝损伤与CYP2E1酶活性的相关机制。此外，还实现了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠肝组织中的ONOO-检测（图20）。

类似地，2023年，Liu等[59]在苯并吡喃的羰基邻位引入对位取代苯，通过改变对位取代基的推拉电子能力调控探针的发射波长及ONOO-选择性，优选出哌嗪取代的探针20，并进一步利用该探针评估DILI的严重性以及保肝药物的治疗效果。然而，与探针19相比，探针20对ONOO-的荧光猝灭响应不利于生物成像。尽管如此，探针结构中保留的“-NH-”活性位点，可以进一步与其他荧光团或检测基团连接，为新型ONOO-探针的设计提供新思路（图21）。

可逆型荧光探针是实时监测肝损伤/修复动态过程的必要工具，但目前能应用于体内成像的仍较为稀缺。2022年，Yuan等[60]将小分子探针21与PEI包被的核壳上转换纳米粒子相连构建了一种高灵敏度、高选择性的ONOO-/GSH可逆纳米探针21。此外，该探针成功用于活细胞和动物中ONOO-和GSH的可逆成像，并探索了不同程度的肝损伤及体内修复过程等（图22）。

2024年，Kan等[61]设计合成荧光探针22用于铁死亡介导的DILI研究。该探针基于ICT机制，对ONOO-表现出较高的灵敏度，并成功应用于监测Erastin、APAP、APAP/Fer-1、INH、INH/Fer-1刺激下LO2细胞、斑马鱼和小鼠模型中的ONOO-水平，提示铁死亡在DILI进程中扮演重要角色，且铁死亡抑制剂Fer-1可有效缓解DILI（图23）。

3.4 脑部疾病中ONOO-的检测与成像

ROS在脑代谢和神经元功能中起关键调节作用，主要来源于线粒体[62]。ROS失衡可导致脑损伤，进而引发缺血性和出血性中风，并通过氧化应激反应加剧神经退行性疾病[63]。因此，实时监测脑疾病患者大脑中的ONOO-波动对早期诊断和治疗脑功能障碍至关重要。

阿尔茨海默病症（Alzheimer’s Disease，AD）是一种导致认知功能退化的神经退行性疾病。2018年，Sessler等[64]基于3-羟基黄酮和硼酸酯设计合成了激发态分子内质子转移（Excited-state Intramolecular Proton Transfer，ESIPT）型荧光探针23。该探针被ONOO-激活后通过主客体相互作用呈现β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）的不同聚集状态，同时给出能定量ONOO-的比率荧光信号。为考察探针在活体中的实际应用，使用AD转基因小鼠大脑切片进行荧光成像，发现ONOO-作用前后探针的荧光与anti-Aβ抗体的荧光重合较好（图24）。尽管探针较短的激发和发射波长使其不足以应用于活体成像，但此研究通过小分子探针和肽杂交设计监测AD和大脑氧化状态变化的方法，对开发其他生物活性小分子探针具有指导意义。

2024年，Sun等[65]构建了一种新型荧光探针24，用于监测AD模型小鼠中的内源性ONOO-。细胞成像结果表明，探针与LPS/IFN-γ预处理的SH-SY5Y细胞共孵育，可观察到显著荧光减弱，继续用NO合成酶抑制剂TEMPO及LPS/IFN-γ共同处理细胞，荧光增强，证实了探针在细胞水平成像内源性ONOO-的能力。进一步地，通过评估探针的ClogP（3.397）和测试小鼠脑脊液中的荧光强度，确证探针可穿透血脑屏障。最后，利用商业化的APP/PS1转基因AD小鼠模型和AD治疗药物姜黄素，证实了探针能够监测AD小鼠大脑中的ONOO-通量（图25）。

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），又称“震颤麻痹”，是一种中枢神经系统变性疾病，ONOO-在其发病机制中起关键作用。2020年，Zhang等[66]选择双氰基异佛尔酮作为荧光团、对氨基苯酚为识别基团合成了超快、高选择性、近红外ONOO-探针25。该分子的设计策略与探针22类似，二者均通过对分子结构的精细调控以及识别基团的合理选择，实现了对探针性能的显著优化。荧光成像结果显示，该探针能在多个PD模型（包括活细胞、果蝇、秀丽隐杆线虫和小鼠大脑）中监测ONOO-的动态变化，有望作为显像剂用于研究ONOO-在PD中的生物学作用，有助于PD的早期诊断和治疗（图26）。

内质网应激是一种内质网稳态保持机制，与氧化应激之间存在着千丝万缕的联系，并可能共同致病。2021年，Wang等[67]设计合成了一种内质网靶向的双光子荧光探针26用于PD模型内质网中ONOO-的可视化。与探针15类似，该探针选择4-氨基-2-甲氧基苯酚、1，8-萘二甲酰亚胺、对甲苯磺酰胺分别为ONOO-响应位点、双光子荧光团和内质网靶向基团，基于ICT机制对ONOO-进行快速检测，具有高灵敏度和特异性。首先在PC12细胞中将探针与内质网Tracker Red共孵育，通过高达0.95的皮尔森相关系数证实探针的内质网靶向能力，随后继续在PC12细胞进行了内、外源性ONOO-成像，最后将探针应用于PD模型（WLZ3秀丽隐杆线虫）中的ONOO-成像（图27）。与此不同的是，结构与之相似的探针15，通过将多肽作为过氧化物酶体靶向单元，在监测CCl₄诱导的急性肝损伤小鼠肝脏中ONOO⁻水平。

2023年，Bai等[68]以α-酮酰胺为ONOO-识别位点构建了对称型分子探针27。该探针具有双光子成像能力，利用该探针可在MPP+、鱼藤酮分别诱导的SH-SY5Y细胞和斑马鱼PD模型中观察到显著的ONOO-上调（图28）。

癫痫是一种影响全球5000万人的慢性神经退行性疾病，表现为反复发作的身体抽搐，有时伴有意识丧失和尿便失禁。癫痫发作具有自发性和反复性，并且与氧化应激和线粒体功能障碍息息相关。ONOO-被认为是癫痫早期诊断的重要指标，实时监测细胞和活体内ONOO-的变化有利于阐明它在癫痫疾病中的作用机制。2021年，Wang等[69]建立了大鼠癫痫模型，并基于ICT机制开发了一种近红外双光子荧光探针28用于该模型中ONOO-的传感和成像。该探针具有优异的内质网靶向能力，可以有效观察红藻氨酸（Kainate，KA）诱导的癫痫发作大鼠海马区域的内源性ONOO-，并证明异常高水平的ONOO-与癫痫发作以及神经元损伤之间呈正相关，且白藜芦醇能有效抑制ONOO-过表达并缓解神经元损伤，可以作为一种潜在的抗癫痫剂。总之，该探针具有一定的临床医学转化前景，可作为化学工具跟踪ONOO-波动并进一步帮助诊断癫痫病（图29）。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最致命、最常见的恶性原发性脑肿瘤。由于GBM的高度侵袭性和异质性，GBM患者中位生存期仅为15个月，平均5年生存率不足8%。2023年，基于有氧糖酵解导致的肿瘤微环境细胞外pH值降低和ROS水平升高，Wang等[70]设计并合成ONOO-特异性荧光探针29，期望能应用于GBM的临床早期诊断。该探针具有检出限较低（0.9 μM）、响应快速（< 2 s）、ONOO-荧光增强倍数高（1700倍）等优点。不仅如此，该探针表现出极低的细胞毒性和出色的细胞摄取性能，已成功应用于U87MG细胞、3D肿瘤球及原位异种移植GBM裸鼠模型中的ONOO-成像。癌细胞筛选实验显示，探针29对U87MG细胞表现出较高特异性，能有效区分不同癌细胞系。此外，不同深度3D肿瘤球的共聚焦成像表明探针具备70 μm的组织穿透能力。裸鼠尾静脉注射探针后，可在30 min内观察到探针在GBM组织中积聚，显示其在临床诊断中的潜力（图30）。

3.5 其他疾病模型中ONOO-的检测与成像

研究表明，ONOO-高表达除了是炎症、肿瘤、药物性肝损伤、脑部疾病等多种疾病的标志之外，还与心血管疾病，如动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）息息相关。在AS中，动脉壁斑块的形成和演变导致血管狭窄，限制血流，可能引发严重的心血管事件。研究人员在人动脉粥样硬化组织的泡沫细胞中观察到ONOO-过表达，这被认为是AS演变的重要病理因素。因此，ONOO-已作为动脉粥样硬化斑块诊断的生物标志物之一。

2021年，Fisher等[71]通过酰胺键将罗丹明衍生物（FRET受体）和喹啉衍生物（FRET供体）连接，旨在合成FRET双光子比率荧光探针30。该探针对ONOO-反应迅速（< 2 min），ONOO-氧化致使螺环打开，FRET过程被激活，触发474 nm到574 nm的荧光发射波长偏移。为了揭示精氨酸酶1（Arginase 1，Arg-1）对ONOO-的调控机制，利用探针30观察实施不同预处理后RAW 264.7细胞和小鼠炎症模型中的ONOO-变化，发现ONOO-水平与Arg-1活性呈负相关，并揭示Arg-1通过与iNOS竞争底物精氨酸从而下调ONOO-。此外，该探针还能在动脉粥样硬化小鼠中可视化AS斑块发展和消退过程中的ONOO-波动（图31）。

2023年，Dai等[72]基于动脉粥样硬化斑块中大量LDs和ONOO-的存在，开发了顺序检测ONOO-和LDs荧光探针31。该探针进入细胞后首先在线粒体中分布，与ONOO-反应后发生分子内电荷重排，生成香豆素衍生物，该结构具有很强的溶剂效应，可以识别细胞内的LDs且发射蓝移。利用该荧光信号变化，他们展示了氧化型低密度脂蛋白（Oxidized LDL，Ox-LDL）可刺激RAW 264.7细胞形成泡沫细胞，并伴随着ONOO-和LDs的异常积累。与商业化ONOO-探针羟苯基荧光素（Hydroxyphenyl Fluorescein，HPF）相比，探针31具有更为优异的选择性和信噪比。进一步通过颈动脉结扎结合高脂饮食建立ApoE小鼠颈动脉粥样硬化斑块模型，成像结果显示探针31不仅能提供主动脉内硬化斑块的形态和分布信息，还能呈现这些斑块中的脂质积累和氧化应激水平。因此，该探针可准确检测生物样本中的ONOO-和脂质含量，有利于AS相关疾病的诊断和治疗。此外，该探针的“双锁”机制为设计高效荧光工具提供了一种新策略（图32）。

4 结论与展望

综上所述，本文以不同病理模型分类，从分子设计、光学性质以及生物应用等方面，对近5年报道的ONOO-小分子荧光探针进行归纳和总结，并在表1中列出了其测试溶剂体系、激发/发射波长、检测范围、检测限、响应时间。同时，在表2中列出其细胞、组织成像和疾病建模应用等详细信息。在探针构建方面，目前，多种官能团可被ONOO-专一性识别，其中，由富电子对氨基苯酚、亲电不饱和C ̿        C键及螺内酰胺等识别位点构建的ONOO-荧光探针通常检出限更低（0~100 nM）、响应时间更短（2~120 s），在疾病模型中表现更为出色。此外，荧光团的选择除罗丹明类、香豆素类、三苯胺等荧光染料外，双氰基异佛尔酮、苯并吡喃、新型氧杂蒽等近红外、双光子荧光染料备受关注；同时，自组装、纳米沉淀法等构建手段的引入进一步增加了探针的多功能性。在生物应用方面，本文综述的案例利用ONOO-荧光探针在细胞、组织、活体层面直接或间接地揭示了ONOO-与各种疾病过程的重要关联，例如，当炎症发生时，可通过荧光组织活检和体内成像观察到ONOO-上调，进一步可基于此信号实现抗炎药物的筛选；肿瘤小鼠模型的瘤内ONOO-的双光子成像，揭示肿瘤生长起始、发展阶段的ONOO-水平呈动态变化，可用于区分肿瘤组织与周围健康组织，实现肿瘤早期诊断和手术导航；通过构建DILI小鼠模型，发现DILI的演进及修复过程中伴随着ONOO-波动，这对于探索DILI病理机制和相应治疗药物意义重大；此外，在AD、PD等神经退行性疾病的各种动物模型（转基因小鼠、果蝇、秀丽隐杆线虫）中也监测到ONOO-异常。总之，这些探针在体内ONOO-的灵敏检测和实时监测领域取得了显著进展，并在炎症、肿瘤、肝损伤、AD、PD等疾病的早期预测和辅助治疗中得到初步应用，推动了化学与生物学、医学等的交叉与融合。

尽管如此，生物体内的环境极其复杂，真正能运用于生物学、医学乃至临床的ONOO-探针仍面临重大挑战，全面阐述ONOO-的病理、生理角色还需要化学、生物学、医学等领域的研究人员共同努力：（1）近红外发射的ONOO-探针能在一定程度上突破荧光成像深度限制，提供更真实的样本信息，更适合活体成像，尤其是近红外二区探针颇具临床应用前景，成为未来的研究热点；（2）探针在动物体内循环时可能与血液中的蛋白质结合，影响其响应特性的同时带来假阳性或假阴性结果，加之ONOO-本身浓度低、寿命短、反应性强，因此需要进一步提高探针在生物体内对ONOO-的选择性和灵敏度；（3）复杂的生物环境导致ONOO-浓度在不同时间和环境下变化莫测，当前报道的ONOO-探针多为不可逆型，该类探针一旦与ONOO-反应便失效，这种“一次性”工具只能呈现给定时间和空间的ONOO-信息，难以实现过程监控，因此可逆型ONOO-探针仍是科研工作者的追求目标；（4）探针对病灶部位的靶向能力需要进一步加强，特别是在动物模型中的应用表现。上述科学挑战的解决将有助于开发出更加优异和高效的ONOO-荧光探针，为生物化学研究和临床应用带来新的突破。

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基金资助

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四川省自然科学基金项目(2023NSFSC0637)

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