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皮肤不良反应的研究方法进展

邴梦瑶 ,  裴瑶 ,  王畅鸥 ,  韩高才 ,  周群芳 ,  江桂斌

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (7) :1002-1010

PDF (1416KB)
化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (7) :1002-1010 DOI: 10.7536/PC240902
综述与评论
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皮肤不良反应的研究方法进展

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A Review of Methods for Evaluating Adverse Skin Reactions

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摘要

在社会的高速发展过程中，各类新化学品的大量使用，使其进入人们工作和生活的方方面面，如医疗用品、金属饰品、美妆及个人护理产品、智能穿戴产品等。当前，由接触各类日用品或化学品引发的皮肤不良反应影响了人类健康，降低了人们的生活质量。因此，开展日用品及其原料的皮肤不良反应评价对于识别风险物质、规避相关产品中潜在有害物质的安全隐患、指导行业生产管理规范等具有重要意义。皮肤不良反应评价的经典方法是整体动物实验，但基于动物福利、提高方法的检测通量、提升检测效率和预测能力等要求，各类体内外方法与技术逐渐发展起来。基于以上背景，本文根据近年来的大量研究综述了皮肤不良反应，特别是皮肤刺激/腐蚀、特应性皮炎和过敏性接触性皮炎的发生机制和评价方法。最后，对该领域研究的瓶颈问题和发展方向进行了总结和展望。

Abstract

With the rapid development of the economy and society， various types of new chemicals are constantly emerging， and have been widely applied in daily life and work， including medical devices， metal jewelry， beauty and personal care products， and smart wearable products. However， the adverse skin reactions caused by contact with these daily products seriously threaten human health and reduce the quality of life of patients. Therefore， it is of great significance to evaluate the adverse skin reactions of daily necessities and their ingredients. These evaluations aid in identifying potentially hazardous chemicals， and guiding the effective management of the product manufacturing. Traditional methods for evaluating adverse skin reactions have relied heavily on animal experiments. But in light of concerns regarding animal welfare and the need for improving test throughput and prediction efficacy of methods， great efforts have been made to develop various in vivo and in vitro alternative methods. Against this backdrop， the mechanisms of adverse skin reactions， especially for skin irritation/corrosion， atopic dermatitis and allergic contact dermatitis， and their evaluation methods were summarized in this review， based on a large number of studies published in recent years. Finally， the shortcomings and perspectives of research in this field are prospected.

Contents

1 Introduction

2 Adverse skin reactions and evaluating methods

2.1 Non-allergic skin reactions

2.2 Allergic skin reactions

3 Evaluating methods for ACD

3.1 Animal experiments

3.2 In vivo alternative assays

3.3 In vitro alternative assays

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

皮肤不良反应 / 评价方法 / 皮肤刺激/腐蚀 / 特应性皮炎 / 过敏性接触性皮炎

Key words

adverse skin reactions / evaluating methods / skin irritation/corrosion / atopic dermatitis / allergic contact dermatitis

引用本文

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邴梦瑶, 裴瑶, 王畅鸥, 韩高才, 周群芳, 江桂斌. 皮肤不良反应的研究方法进展[J]. 化学进展, 2025, 37(7): 1002-1010 DOI:10.7536/PC240902
Mengyao Bing, Yao Pei, Chang'ou Wang, Gaocai Han, Qunfang Zhou, Guibin Jiang. A Review of Methods for Evaluating Adverse Skin Reactions[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(7): 1002-1010 DOI:10.7536/PC240902

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1 引言

以不同程度的干燥、红斑、瘙痒、水肿、风团、丘疹、水疱、糜烂等为表现的皮肤症状均可称为皮肤不良反应。皮肤不良反应可由各种因素引起，如遗传和环境因素[1]、药物作用[2-3]、生活和工作环境中的化学品接触暴露[4-6]等。根据这些诱因引发症状的内在机制，可将皮肤不良反应分为过敏性和非过敏性反应两大类。非过敏性皮肤不良反应以皮肤刺激和腐蚀为主[7]；而过敏性皮肤不良反应包括特应性皮炎（Atopic dermatitis， AD）[8]和过敏性接触性皮炎（Allergic contact dermatitis， ACD）[9]等。

日常工作和生活中具有刺激或致敏风险的化学品及其制成品种类繁多，如医疗用品、金属饰品、美妆个护产品、智能穿戴产品等，由此引发的皮肤不良反应和疾病对相关行业从业者和消费者的健康造成了广泛而严重的威胁[5,9-10]。因此，开展日用品及其原料化学成分的皮肤不良反应评价对于规避健康安全隐患、判别潜在风险物质、促进产品质量提升与加强行业风险监管意识等具有重要意义。

长期以来，基于白化兔、豚鼠、小鼠等的动物实验是最常用的皮肤不良反应评价方法，但这些方法成本高、实验周期长、会引起动物的痛苦和不适，且实验终点多为人工观测皮肤病理症状的发生，存在判断主观性与难以定量描述等缺点。同时，许多国家和地区对日用品及其成分的皮肤风险管理日益规范，且基于动物福利或伦理要求限制或严格禁止动物实验在评价过程中的使用[11-12]。因此，开发灵敏、有效、高通量的非动物评价方法成为近年来皮肤安全性评价方面的研究热点。本文旨在综述代表性皮肤不良反应及其评价方法，重点关注过敏性接触性皮炎，以期为不同皮肤不良反应的鉴别区分和分析评价提供科学指导。

2 皮肤不良反应及其评价

2.1 非过敏性皮肤不良反应

皮肤刺激是人类最常见的皮肤不良反应之一[13]，根据联合国全球化学品统一分类和标签制度，皮肤刺激指在接触一种物质或混合物后发生的对皮肤造成可逆损伤的情况；而皮肤腐蚀指对皮肤造成不可逆损伤，即可观察到的表皮和真皮坏死。除此之外，累积接触弱刺激物还可能导致刺激性接触性皮炎（Irritant contact dermatitis， ICD）的发生[7]。

为进行化学物质的皮肤刺激和腐蚀性安全评估，最常用的经典方法是以白化兔为主的动物实验，通过观察白化兔接受化合物经皮暴露后是否出现肉眼可见的红斑、水肿等症状来评估化合物是否具有皮肤刺激潜能[14]。该方法直接有效、灵敏性好，但会对实验动物造成伤害，而且有研究表明，基于实验兔的结果跟实际的人类皮肤反应结果有一定差距[15]。因此，出于对实验动物的保护和提高方法预测能力的要求，各类替代方法逐渐发展起来。例如，大鼠皮肤经皮电阻（Rat skin transcutaneous electrical resistance test， TER）方法，该方法利用离体大鼠表皮组织获得皮肤片，通过测定化合物暴露后皮肤片的经皮电阻对皮肤刺激/腐蚀性进行评估[16]。而膜屏障实验（In vitro membrane barrier test method， MBT）则是基于人造的非生物高分子皮肤模型，检测化合物作用后皮肤模型的pH变化等评估膜屏障是否受损，从而对受试物的皮肤刺激/腐蚀性进行识别和分类[17]。另外，目前最受青睐的方法是体外重建人体皮肤模型（Reconstructed human epidermis （RhE） test method），由于刺激/腐蚀性化学物质能够通过扩散或侵蚀作用穿过角质层，对下层细胞产生毒性作用，因此通过检测受试物作用后RhE组织的细胞活性便可反映化合物的皮肤刺激或腐蚀性[18-19]。

2.2 过敏性皮肤不良反应

2.2.1 特应性皮炎

AD是一种易复发的慢性过敏性皮肤病，主要症状表现为皮肤干燥、强烈瘙痒、红斑等且病变界限不清晰，通常伴有过敏性鼻炎和/或哮喘，儿童时期发病率较高[8,20]。AD的发病机制比较复杂，在于基因和环境之间的相互作用，具体因素包含皮肤屏障功能障碍，如丝聚蛋白功能缺失突变、细胞介导的免疫反应异常，尤其是辅助型T细胞1（T helper 1， Th1）和辅助型T细胞2（T helper 2， Th2）细胞因子比例的失衡、IgE介导的I型超敏反应以及环境因素（如甲醛、洗涤剂）刺激等[21]。由于机制复杂、缺乏特异的生物标志物、症状在不同患者间异质性高[22]，且易与ICD、ACD以及其他湿疹样疾病混淆[7]，AD的临床鉴别诊断与实验室评价困难重重。

目前AD临床诊断主要采用Hanifin-Rajka标准，它是目前应用最广泛的“金标准”，包括4条主要标准和23条次要标准，患者需至少同时满足主要标准中的3条以及次要标准中的3条，才可被诊断为AD。4条主要标准如下：①瘙痒；②典型形态和分布（如身体屈侧皮肤受累）；③慢性复发性病程；④个人/家族过敏史[23]。该标准的敏感度和准确率较高，但内容复杂、不便于记忆、对医生的专业性要求高，导致临床应用过程中有一定困难[24]。因此，在Hanifin-Rajka标准的基础上，世界范围内各国医生和研究者们致力于结合本国家或地区的病症特色，凝练出更加简洁有效的AD诊断标准，包括英国的UK Working Party标准[25]、美国的AAD指南[26]以及2016年发表的更适用于中国人群的张氏标准（也称中国标准）[27]等。

在实验室中，可以采用卵清蛋白（Ovalbumin， OVA）或半抗原致敏，诱导小鼠产生皮炎样损伤，建立AD疾病模型，研究表明，持续反复接触半抗原可诱发小鼠产生与人类AD相似的皮肤炎症[28]。同时，小鼠骨髓来源的巨噬细胞也被证明可作为AD研究的细胞模型，可模拟AD发病过程中的炎性浸润[29]。

综上，目前对于AD的患病机制、诱因以及评价模型的研究并不完善，尚未发现适用于AD诊断和评价的特异性生物标志物，仍需进一步研究。

2.2.2 过敏性接触性皮炎

ACD是皮肤暴露于过敏原后机体产生的适应性炎症反应，属于由T细胞介导的IV型迟发型超敏反应，其临床表现包括皮肤瘙痒、红斑、水肿甚至水泡等[9,30]。引起ACD的潜在过敏原是存在于环境中的小分子半抗原（Hapten），由于其固有的亲电性，可以与皮肤蛋白质亲核中心结合形成致敏复合物，从而导致接触后致敏反应的发生；值得注意的是，有一些化学物质虽然本身不具备与蛋白质结合的能力，但可以在一定条件下转化为半抗原，根据转化条件的不同，又可将这类物质划分为前半抗原（Prehapten，化学转化）和原半抗原（Prohapten，生物活化）[31]。

局部封闭涂皮实验（Buehler test， BT）[32]和豚鼠最大化实验（Guinea pig maximization test， GPMT）[33]等整体动物实验方法以及后来的鼠耳廓肿胀实验（Mouse ear swelling test， MEST）[34]和小鼠局部淋巴结实验（Local lymph node assay， LLNA）[35]等同样基于动物的体内替代方法，长期以来被广泛应用于皮肤致敏测试。但上述基于动物的实验方法均存在周期较长、成本较高以及动物伦理问题。因此，开发灵敏有效的非动物皮肤致敏潜力评估方法成为近年来的研究热点。

经济合作与发展组织（Organisation for Economic Cooperation and Development， OECD）在收集和分析大量相关研究的基础上，将ACD的生物学过程总结为一条不良结局通路（Adverse outcome pathway， AOP），划分为4个关键事件（Key Event Ⅰ~Ⅳ）和最终的不良结局（Adverse outcome）[36]。其中，4个关键事件分别为半抗原-蛋白复合物的形成、角质形成细胞（Keratinocytes， KCs）的激活、树突状细胞（Dendritic cells ， DCs）的激活以及T细胞的活化与增殖（图1）。在此基础上，基于该AOP中各关键事件的体外皮肤致敏效应评价方法逐渐发展和成熟起来，代表性方法有直接多肽反应实验（Direct peptide reactivity assay， DPRA）[37]、KeratinoSensTM实验[38]、人细胞系激活实验（Human cell line activation test， h-CLAT）[39]等，这些方法的发展为减少动物实验、实现高通量测试并提高检测灵敏性等做出了巨大贡献。

3 针对ACD的皮肤致敏效应评价方法

3.1 整体动物实验

整体动物实验是皮肤致敏效应评价的经典方法，通过直接观察受试物反复接触动物皮肤后是否引发红斑、水肿等过敏性皮肤反应及反应的严重程度来判定受试物的致敏性，实验动物多为豚鼠。整体动物实验方法中最具代表性的是BT[32]和GPMT[33]。上述方法均包含诱导阶段和激发阶段：在诱导阶段中，化合物在2~3周的时间内多次经局部涂皮或皮内注射应用于豚鼠，模拟化合物的初次接触；而激发阶段中，受试化合物被作用在区别于诱导阶段处理部位的新位点，作用结束后观察实验动物是否出现过敏反应并根据过敏阳性的动物数量进行化合物致敏性判定[40]。总体而言，整体动物实验发展较早、体系成熟，但同时存在测试周期长、观察指标主观、定量评价水平有限、成本高以及动物伦理等问题，目前已基本被体内外替代实验所取代。

3.2 体内替代方法

皮肤致敏效应评价的体内替代方法主要包括MEST[34]和LLNA[35]。其中，MEST法基于小鼠耳部发生接触性过敏时耳廓肿胀、厚度增加的原理，通过测量化合物作用后小鼠耳廓的肿胀程度评价化合物的致敏性，包括诱导和激发两个阶段。在诱导阶段，多次将受试物溶液局部应用于小鼠腹部或背部皮肤；在激发阶段，将受试物溶液局部涂抹于小鼠一侧耳部，而另一侧涂抹溶剂，1~2天后精确测量两侧耳廓厚度，最终以化合物处理侧相对溶剂对照侧耳廓厚度增加的百分比作为定量终点[34]。而LLNA法的原理基于致敏过程中T细胞会在淋巴结中活化和增殖的现象，因此检测化合物作用后引流淋巴结细胞的增殖情况可以定量判定受试物的致敏性，其流程大致为：起初多次于小鼠两侧耳部涂抹受试物或对照溶剂；于最后一次处理后72 h左右切除小鼠双侧耳廓引流淋巴结，在无菌条件下制备淋巴结细胞单细胞悬液并进行培养；最终通过测定[3H]胸腺嘧啶核苷的掺入量来测定引流淋巴结T细胞的增殖能力，从而反映受试物的致敏潜力[35]。与整体动物实验相比，体内替代方法的优势在于其致敏性评价终点是定量和客观的，而且采用成本相对较低的小鼠而非豚鼠来开展测试，同时缩短了测试周期。但是体内替代方法仍然存在成本较高、测试流程复杂、依赖于大量实验动物等问题，因此21世纪以来体外替代方法逐渐蓬勃发展。

3.3 体外替代方法

体外替代方法主要基于前述皮肤致敏不良结局通路中的各个关键事件展开，其中以关键事件Ⅰ~Ⅲ为基础，均发展出了相对成熟的体外皮肤致敏评价模型，为减少致敏性评价工作对实验动物的依赖作出了巨大贡献，而基于两个或多个关键事件的组合评价体系也处于初步探索当中。

3.3.1 DPRA

DPRA以AOP中的关键事件Ⅰ为基础。如前所述，某化学物质是否为ACD过敏原的前提是该物质是否为半抗原，即是否具有与皮肤蛋白质亲核中心结合形成半抗原-蛋白复合物的能力。以此为基础发展出的DPRA法，利用高效液相色谱检测和定量化学物质与含有赖氨酸或半胱氨酸的合成肽共孵育后的肽耗竭率（多肽反应性），并最终根据半胱氨酸和赖氨酸的肽耗竭率进行多肽反应性分级，从而判断化合物的致敏性[37]。作为体外化学分析方法，DPRA法所需试剂和条件简单、成本较低，但对实验仪器有一定要求，且只能检测半抗原而无法检测前半抗原或原半抗原等潜在皮肤致敏物。另外，值得注意的是，该方法也不适用于金属化合物的测试，因为金属与蛋白质的结合是通过共价结合以外的机制进行的[41]。

3.3.2 KeratinoSens™/LuSens实验

KeratinoSens™和LuSens方法的构建基于关键事件Ⅱ，即角质形成细胞的激活。由阻遏蛋白Keap1（Kelch like ECH associated protein 1）、转录因子Nrf2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）和抗氧化反应元件（Antioxidant response element， ARE）组成的Keap1/Nrf2-ARE信号通路是致敏物作用于皮肤的毒性通路，KeratinoSens™法将人AKR1C2基因的ARE元件单拷贝控制下的荧光素酶报告基因稳定插入人永生化角质形成细胞（HaCaT）中，便可采用荧光素酶报告基因系统检测Keap1/Nrf2-ARE信号通路的响应，测定HaCaT的激活情况，从而判定受试物的致敏潜力[38]。LuSens实验的原理与KeratinoSens™类似，二者的区别仅在于ARE的不同，前者的ARE来自大鼠的NQO1基因而非人AKR1C2基因[42]。该类方法具有高通量、技术简单、预测性好的优点，可进行多浓度测试获得全剂量-反应曲线，但是Keap1/Nrf2-ARE通路激活的关键机制似乎依赖于化合物与Keap1蛋白半胱氨酸残基的结合，因此当受试物表现为赖氨酸残基结合特异性时，易出现假阴性结果，此时可与DPRA测试结果结合进行综合分析[43]。

3.3.3 h-CLAT

h-CLAT是基于关键事件Ⅲ树突状细胞的激活而发展的皮肤致敏分析方法。在发生ACD的过程中，树突状细胞表面黏附因子CD54和共刺激因子CD86的表达会发生上调，因此通过检测和量化暴露受试物前后树突状细胞表面CD54与CD86的表达上调情况可衡量受试物的致敏潜力。h-CLAT中利用THP-1细胞（人急性单核白血病细胞系）模拟树突状细胞的激活过程，THP-1经受试物暴露后，用荧光抗体染料对其表面蛋白CD54和CD86进行染色，最后经流式细胞仪检测相应荧光信号强度，结果中受试物暴露组与溶剂对照组荧光强度的比值可反映THP-1的活化情况，从而用于衡量化合物致敏潜力和效力[39]。h-CLAT可用于测试多种理化性质、反应机理和致敏效力不同的化合物，对于强致敏物的检测灵敏性较高，但对于弱至中等致敏物的检测结果有一定概率呈现假阴性[44]。另外，由于THP-1细胞的代谢能力不足，导致该测试方法在前半抗原和原半抗原的测试中也可能会显示致敏阴性结果[45-46]。

3.3.4 U937细胞系激活实验

与基于THP-1的h-CLAT法类似，U937细胞系激活实验（U937 cell line activation test， U-SENSTM）同样基于关键事件Ⅲ，但其使用的是U937细胞（人组织淋巴瘤细胞系）：化合物暴露于U937细胞后，通过流式细胞术检测U937细胞表面典型活化标志CD86的表达情况，并根据暴露组与溶剂对照组荧光强度的比值衡量受试物的致敏性[47]。该方法的一大优势在于可以有效检测前半抗原和原半抗原[45]，且在弱致敏物检测方面灵敏度高于h-CLAT[44]；但对细胞膜有损伤作用的物质，如表面活性剂，会导致CD86表达的非特异性升高从而导致假阳性结果[47]，因此表面活性剂类物质的阳性结果需要通过其他方法进一步验证。

3.3.5 综合测试评估策略

上述所有基于AOP关键事件的方法仅能代表其中一个关键事件，而每个方法都有其各自的优势和不足，均存在呈现假阳性或假阴性结果的可能，因此，单个方法的测试结果并不足以得出被测化学物质是否具有确凿的皮肤致敏效应的结论。基于此，致敏效应评价的综合测试评估策略（Integrated approaches to testing and assessment， IATA）得以发展[48]，该方法充分利用不同体内体外方法的测试数据，也可结合基于化合物经皮渗透能力、亲电性质和生物转化特性等的计算毒理数据，对化合物的致敏潜力和效力进行综合测试评估。例如，KeratinoSens™和h-CLAT的二元整合方法在判定非致敏物方面的灵敏性可达LLNA的93.4%和人体数据的94.4%[49]，可作为自下而上的皮肤致敏风险预测方法的一个重要部分。

3.3.6 细胞共培养方法

与IATA策略的出发点类似，仅从单个关键事件出发的测试方法无法涵盖完整的致敏机制，仅利用单种细胞构建的预测模型其检测灵敏性和准确度等也存在较大的提升空间。基于此，许多将KCs、DCs和T细胞中的两种或多种细胞进行共培养从而将细胞间复杂相互作用涵盖在内的体外细胞模型逐渐发展起来。由Hennen等构建的HaCaT与THP-1细胞的共培养体系（Coculture activation test， COCAT），同时涵盖了AOP中的关键事件Ⅱ和Ⅲ，能够模拟ACD发生过程中KCs与DCs的相互作用，对仅基于DCs的h-CLAT和U-SENSTM等方法进行了发展，其实验结果表明COCAT与h-CLAT相比表现出了CD86和CD54的大幅上调，且降低了化合物的致敏阈值[50-51]。其他将KCs和DCs进行共培养的研究中使用的KCs有所不同，除HaCaT细胞之外，还有原代人角质形成细胞[52]和NCTC2544细胞[53]等，除此之外，也有KCs和T细胞[54]，DCs和T细胞[55]，KCs、DCs和T细胞[56]的共培养组合，均被证明可上调相关分子标志物的表达，具有较好的化合物致敏性评价效果。但这些方法起步较晚，处于初步发展过程中，未经过大量化合物测试检验和不同研究团队的研究验证，仍需要进一步深入研究和发展。

4 结论与展望

21世纪以来，各类皮肤不良反应的评价方法经历了从动物实验方法到体外替代方法的发展过程，评价过程逐渐去动物化。除了本文中提及的代表性方法之外，许多改良方法或新方法也不断发展起来[57]，例如基因表达分析（如基因组过敏原快速检测法GARD™skin[58]）、细胞表型和细胞因子的组合测试（CD86-IL8法[59]）以及应用皮肤类器官模拟环境暴露对人体皮肤的不良影响[60]等方法，极大地丰富了皮肤不良反应评价的方法体系，为相关产业和科研人员提供了多样化的方法选择和参考。在此过程中，各种替代方法的便捷性、灵敏度、准确性等也不断提升，在化合物安全性检测、临床药物筛选、日用品及其原料的潜在皮肤危害评价等方面获得了广泛应用。

但如前所述，目前的各类皮肤不良反应评估的方法和模型仍存在许多不足之处，如流程复杂、仪器设备要求高、成本过高、灵敏度和准确性有待进一步提高以及仅适用于特定类型化合物的检测等。因此，相关方法学研究还需进一步创新和发展，并寻求模型或方法的检测流程、成本、通量和性能表现之间的平衡。除此之外，皮肤不良反应，特别是过敏性反应如AD和ACD等的环境诱因、发病机制和相关生物标志物等尚未完全明确，需要该领域的科研工作者继续开展相关研究，以推动各界对各类皮肤不良反应的生物学过程和机理的深入认识。

综上，明确各类皮肤不良反应的病理机制并寻找灵敏有效的生物标志物、建立能够反映真实生物体皮肤反应过程和机制的评价模型或方法，进而准确评估化合物或实际样品可能造成皮肤不良反应的潜力和效力，将成为未来皮肤不良反应评价方法研究的重要发展方向。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Boguniewicz M, Leung D Y M. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 117(2): S475.
[2]

Mockenhaupt M. Chem. Immunol Allergy, 2012, 97: 1.

[3]

Karavaizoglu C, Suleyman A, Yavuz Alıc R, Dolu K O, Yucel E, Demirkale Z H, Cimen S S, Ozdemir C, Tamay Z U. Int. Arch. Allergy Immunol., 2024, 185(1): 56.
[4]

Huang L N, Zhong Y P, Liu D, Wang X H, Gong C Y, Wen S, Elias P M, Yang B, Man M Q. Contact Dermat., 2018, 79(6): 365.
[5]

Khatsenko K, Khin Y, Maibach H. Dermatitis, 2020, 31(5): 283.
[6]

Symanzik C, Johansen J D, Weinert P, Babić Ž, Hallmann S, Havmose M S, Kezic S, Macan M, Macan J, Strahwald J, Turk R, van der Molen H F, John S M, Uter W. Contact Dermat., 2022, 86(5): 333.
[7]

Bains S N, Nash P, Fonacier L. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2019, 56(1): 99.
[8]

Leung D Y, Bieber T. Lancet, 2003, 361(9352): 151.
[9]

Kaplan D H, Igyártó B Z, Gaspari A A. Nat. Rev. Immunol., 2012, 12(2): 114.
[10]

Smylie A, Gill N, Oosterhuis R, Mathura P, Elliott J, Straube S, Dytoc M. J. Cutan. Med. Surg., 2021, 25(2): 216.
[11]

European Union. Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council of 30 November 2009 on Cosmetic Products. Office J. Europ Union, 2009, Vol 342.
[12]

European Union. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the Protection of Animals Used for Scientific Purposes. Office J. Europ Union, 2010, Vol 276.
[13]

Welss T, Basketter D A, Schröder K R. Toxicol. Vitro, 2004, 18(3): 231.
[14]

OECD. Test No. 404: Acute Dermal Irritation/Corrosion. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[15]

Jírová D, Basketter D, Liebsch M, Bendová H, Kejlová K, Marriott M, Kandárová H. Contact Dermat., 2010, 62(2): 109.
[16]

OECD. Test No. 430: In Vitro Skin Corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance Test Method (TER). Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[17]

OECD. Test No. 435: In Vitro Membrane Barrier Test Method for Skin Corrosion. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[18]

OECD. Test No. 431: In Vitro Skin Corrosion: Reconstructed Human Epidermis (RHE) Test Method. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2019.
[19]

OECD. Test No. 439: In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2021.
[20]

Bieber T. N. Engl. J. Med., 2008, 358(14): 1483.
[21]

David Boothe W, Tarbox J A, Tarbox M B. Management of Atopic Dermatitis. Cham: Springer International Publishing, 2017, 21.
[22]

Hassan S, Hamideh N, Poulos C, Cheema S, Rangwani S, Lio P A. Dermatitis, 2021, 32(1S): S8.
[23]

Hanifin J M, Rajka G. Acta Derm. Venereol., 1980, 60: 44.
[24]

Reynolds M, Gorelick J, Bruno M. J. Drugs Dermatol., 2020, 19(3): 244.

[25]

Williams H C, Jburney P G, Pembroke A C, Hay R J. Br. J. Dermatol., 1994, 131(3): 406.
[26]

Eichenfield L F, Tom W L, Chamlin S L, Feldman S R, Hanifin J M, Simpson E L, Berger T G, Bergman J N, Cohen D E, Cooper K D, Cordoro K M, Davis D M, Krol A, Margolis D J, Paller A S, Schwarzenberger K, Silverman R A, Williams H C, Elmets C A, Block J, Harrod C G, Smith Begolka W, Sidbury R. J. Am. Acad. Dermatol., 2014, 70(2): 338.

[27]

Liu P, Zhao Y, Mu Z L, Lu Q J, Zhang L, Yao X, Zheng M, Tang Y W, Lu X X, Xia X J, Lin Y K, Li Y Z, Tu C X, Yao Z R, Xu J H, Li W, Lai W, Yang H M, Xie H F, Han X P, Xie Z Q, Nong X, Guo Z P, Deng D Q, Shi T X, Zhang J Z. Chin. Med. J., 2016, 129(7): 757.
[28]

Inagaki N, Nagai H. J. Pharmacol. Sci., 2009, 110(3): 251.

[29]

Yang L, Fu J R, Han X, Zhang C Y, Xia L, Zhu R H, Huang S H, Xiao W F, Yu H M, Gao Y J, Liang Q Y, Li W, Zhou Y F. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, 149(6): 2021.
[30]

Karlberg A T, Baron J, Merk H. Advances in Molecular Toxicology. Amsterdam: Elsevier, 2008, 87.
[31]

Karlberg A T, Börje A, Duus Johansen J, Lidén C, Rastogi S, Roberts D, Uter W, White I R. Contact Dermat., 2013, 69(6): 323.
[32]

Buehler E V. Arch. Dermatol., 1965, 91(2): 171.
[33]

Magnusson B, Kligman A M. J. Investig. Dermatol., 1969, 52(3): 268.
[34]

Gad S C, Dunn B J, Dobbs D W, Reilly C, Walsh R D. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 84(1): 93.
[35]

Kimber I, Mitchell J A, Griffin A C. Food Chem. Toxicol., 1986, 24(6/7): 585.
[36]

OECD. The Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation Initiated by Covalent Binding to Proteins. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2014.
[37]

Gerberick G F. Toxicol. Sci., 2004, 81(2): 332.

[38]

Emter R, Ellis G, Natsch A. Toxicol. Appl. Pharmacol., 2010, 245(3): 281.
[39]

Ashikaga T, Yoshida Y, Hirota M, Yoneyama K, Itagaki H, Sakaguchi H, Miyazawa M, Ito Y, Suzuki H, Toyoda H. Toxicol. Vitro, 2006, 20(5): 767.
[40]

Maurer T. Methods, 2007, 41(1): 48.
[41]

OECD. Test No. 442C: In Chemico Skin Sensitisation: Assays Addressing the Adverse Outcome Pathway Key Event on Covalent Binding to Proteins. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[42]

Ramirez T, Mehling A, Kolle S N, Wruck C J, Teubner W, Eltze T, Aumann A, Urbisch D, van Ravenzwaay B, Landsiedel R. Toxicol. Vitro, 2014, 28(8): 1482.
[43]

OECD. Test No. 442D: In Vitro Skin Sensitisation: Assays Addressing the Adverse Outcome Pathway Key Event on Keratinocyte Activation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[44]

OECD. Test No. 442E: In Vitro Skin Sensitisation: In Vitro Skin Sensitisation Assays Addressing the Key Event on Activation of Dendritic Cells on the Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[45]

Fabian E, Vogel D, Blatz V, Ramirez T, Kolle S, Eltze T, van Ravenzwaay B, Oesch F, Landsiedel R. Arch. Toxicol., 2013, 87(9): 1683.

[46]

Ashikaga T, Sakaguchi H, Sono S, Kosaka N, Ishikawa M, Nukada Y, Miyazawa M, Ito Y, Nishiyama N, Itagaki H. Altern. Lab. Anim., 2010, 38(4): 275.
[47]

Piroird C, Ovigne J M, Rousset F, Martinozzi-Teissier S, Gomes C, Cotovio J, Alépée N. Toxicol. Vitro, 2015, 29(5): 901.
[48]

OECD. Guidance Document on the Reporting of Defined Approaches and Individual Information Sources to Be Used within Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA) for Skin Sensitisation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2017.
[49]

Otsubo Y, Nishijo T, Miyazawa M, Saito K, Mizumachi H, Sakaguchi H. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2017, 88: 118.
[50]

Hennen J, Aeby P, Goebel C, Schettgen T, Oberli A, Kalmes M, Blömeke B. Toxicol. Sci., 2011, 123(2): 501.

[51]

Hennen J, Bloemeke B. ALTEX-Altern. Anim. Exp., 2017, 34(2): 279.
[52]

Cao Y P, Ma P C, Liu W D, Zhou W Q, Tao Y, Zhang M L, Li L J, Chen Z Y. Immunopharmacol. Immunotoxicol., 2012, 34(2): 196.
[53]

Galbiati V, Maddalon A, Iulini M, Marinovich M, Corsini E. Toxicol. Vitro, 2020, 68: 104929.
[54]

Van Den Bogaard E H, Tjabringa G S, Joosten I, Vonk-Bergers M, Van Rijssen E, Tijssen H J, Erkens M, Schalkwijk J, Koenen H J P M. J. Investig. Dermatol., 2014, 134(3): 719.
[55]

Huppert C, Paris C, Langonné I, Muller S, Mathiot J, Abdessadeq H, Gagnaire F, Battais F, Sponne I. Contact Dermat., 2018, 79(2): 67.
[56]

Sonnenburg A, Stahlmann R, Kreutz R, Peiser M. Arch. Toxicol., 2023, 97(6): 1677.

[57]

De Ávila R I, Lindstedt M, Valadares M C. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2019, 108: 104445.
[58]

Johansson H, Albrekt A S, Borrebaeck C A K, Lindstedt M. Toxicol. Vitro, 2013, 27(3): 1163.
[59]

Parise C B, Sá-Rocha V M, Moraes J Z. Toxicol. Vitro, 2015, 30(1): 318.
[60]

Hong Z X, Zhu S T, Li H, Luo J Z, Yang Y, An Y, Wang X, Wang K. Mil. Med. Res., 2023, 10: 40.
[1]
Boguniewicz M, Leung D Y M. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 117(2): S475.
[2]
Mockenhaupt M. Chem. Immunol Allergy, 2012, 97: 1.
[3]
Karavaizoglu C, Suleyman A, Yavuz Al?c R, Dolu K O, Yucel E, Demirkale Z H, Cimen S S, Ozdemir C, Tamay Z U. Int. Arch. Allergy Immunol., 2024, 185(1): 56.
[4]
Huang L N, Zhong Y P, Liu D, Wang X H, Gong C Y, Wen S, Elias P M, Yang B, Man M Q. Contact Dermat., 2018, 79(6): 365.
[5]
Khatsenko K, Khin Y, Maibach H. Dermatitis, 2020, 31(5): 283.
[6]
Symanzik C, Johansen J D, Weinert P, Babi? ?, Hallmann S, Havmose M S, Kezic S, Macan M, Macan J, Strahwald J, Turk R, van der Molen H F, John S M, Uter W. Contact Dermat., 2022, 86(5): 333.
[7]
Bains S N, Nash P, Fonacier L. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2019, 56(1): 99.
[8]
Leung D Y, Bieber T. Lancet, 2003, 361(9352): 151.
[9]
Kaplan D H, Igyártó B Z, Gaspari A A. Nat. Rev. Immunol., 2012, 12(2): 114.
[10]
Smylie A, Gill N, Oosterhuis R, Mathura P, Elliott J, Straube S, Dytoc M. J. Cutan. Med. Surg., 2021, 25(2): 216.
[11]
European Union. Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council of 30 November 2009 on Cosmetic Products. Office J. Europ Union, 2009, Vol 342.
[12]
European Union. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the Protection of Animals Used for Scientific Purposes. Office J. Europ Union, 2010, Vol 276.
[13]
Welss T, Basketter D A, Schr?der K R. Toxicol. Vitro, 2004, 18(3): 231.
[14]
OECD. Test No. 404: Acute Dermal Irritation/Corrosion. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[15]
Jírová D, Basketter D, Liebsch M, Bendová H, Kejlová K, Marriott M, Kandárová H. Contact Dermat., 2010, 62(2): 109.
[16]
OECD. Test No. 430: In Vitro Skin Corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance Test Method (TER). Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[17]
OECD. Test No. 435: In Vitro Membrane Barrier Test Method for Skin Corrosion. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2015.
[18]
OECD. Test No. 431: In Vitro Skin Corrosion: Reconstructed Human Epidermis (RHE) Test Method. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2019.
[19]
OECD. Test No. 439: In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2021.
[20]
Bieber T. N. Engl. J. Med., 2008, 358(14): 1483.
[21]
David Boothe W, Tarbox J A, Tarbox M B. Management of Atopic Dermatitis. Cham: Springer International Publishing, 2017, 21.
[22]
Hassan S, Hamideh N, Poulos C, Cheema S, Rangwani S, Lio P A. Dermatitis, 2021, 32(1S): S8.
[23]
Hanifin J M, Rajka G. Acta Derm. Venereol., 1980, 60: 44.
[24]
Reynolds M, Gorelick J, Bruno M. J. Drugs Dermatol., 2020, 19(3): 244.
[25]
Williams H C, Jburney P G, Pembroke A C, Hay R J. Br. J. Dermatol., 1994, 131(3): 406.
[26]
Eichenfield L F, Tom W L, Chamlin S L, Feldman S R, Hanifin J M, Simpson E L, Berger T G, Bergman J N, Cohen D E, Cooper K D, Cordoro K M, Davis D M, Krol A, Margolis D J, Paller A S, Schwarzenberger K, Silverman R A, Williams H C, Elmets C A, Block J, Harrod C G, Smith Begolka W, Sidbury R. J. Am. Acad. Dermatol., 2014, 70(2): 338.
[27]
Liu P, Zhao Y, Mu Z L, Lu Q J, Zhang L, Yao X, Zheng M, Tang Y W, Lu X X, Xia X J, Lin Y K, Li Y Z, Tu C X, Yao Z R, Xu J H, Li W, Lai W, Yang H M, Xie H F, Han X P, Xie Z Q, Nong X, Guo Z P, Deng D Q, Shi T X, Zhang J Z. Chin. Med. J., 2016, 129(7): 757.
[28]
Inagaki N, Nagai H. J. Pharmacol. Sci., 2009, 110(3): 251.
[29]
Yang L, Fu J R, Han X, Zhang C Y, Xia L, Zhu R H, Huang S H, Xiao W F, Yu H M, Gao Y J, Liang Q Y, Li W, Zhou Y F. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, 149(6): 2021.
[30]
Karlberg A T, Baron J, Merk H. Advances in Molecular Toxicology. Amsterdam: Elsevier, 2008, 87.
[31]
Karlberg A T, B?rje A, Duus Johansen J, Lidén C, Rastogi S, Roberts D, Uter W, White I R. Contact Dermat., 2013, 69(6): 323.
[32]
Buehler E V. Arch. Dermatol., 1965, 91(2): 171.
[33]
Magnusson B, Kligman A M. J. Investig. Dermatol., 1969, 52(3): 268.
[34]
Gad S C, Dunn B J, Dobbs D W, Reilly C, Walsh R D. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 84(1): 93.
[35]
Kimber I, Mitchell J A, Griffin A C. Food Chem. Toxicol., 1986, 24(6/7): 585.
[36]
OECD. The Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation Initiated by Covalent Binding to Proteins. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2014.
[37]
Gerberick G F. Toxicol. Sci., 2004, 81(2): 332.
[38]
Emter R, Ellis G, Natsch A. Toxicol. Appl. Pharmacol., 2010, 245(3): 281.
[39]
Ashikaga T, Yoshida Y, Hirota M, Yoneyama K, Itagaki H, Sakaguchi H, Miyazawa M, Ito Y, Suzuki H, Toyoda H. Toxicol. Vitro, 2006, 20(5): 767.
[40]
Maurer T. Methods, 2007, 41(1): 48.
[41]
OECD. Test No. 442C: In Chemico Skin Sensitisation: Assays Addressing the Adverse Outcome Pathway Key Event on Covalent Binding to Proteins. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[42]
Ramirez T, Mehling A, Kolle S N, Wruck C J, Teubner W, Eltze T, Aumann A, Urbisch D, van Ravenzwaay B, Landsiedel R. Toxicol. Vitro, 2014, 28(8): 1482.
[43]
OECD. Test No. 442D: In Vitro Skin Sensitisation: Assays Addressing the Adverse Outcome Pathway Key Event on Keratinocyte Activation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[44]
OECD. Test No. 442E: In Vitro Skin Sensitisation: In Vitro Skin Sensitisation Assays Addressing the Key Event on Activation of Dendritic Cells on the Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2024.
[45]
Fabian E, Vogel D, Blatz V, Ramirez T, Kolle S, Eltze T, van Ravenzwaay B, Oesch F, Landsiedel R. Arch. Toxicol., 2013, 87(9): 1683.
[46]
Ashikaga T, Sakaguchi H, Sono S, Kosaka N, Ishikawa M, Nukada Y, Miyazawa M, Ito Y, Nishiyama N, Itagaki H. Altern. Lab. Anim., 2010, 38(4): 275.
[47]
Piroird C, Ovigne J M, Rousset F, Martinozzi-Teissier S, Gomes C, Cotovio J, Alépée N. Toxicol. Vitro, 2015, 29(5): 901.
[48]
OECD. Guidance Document on the Reporting of Defined Approaches and Individual Information Sources to Be Used within Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA) for Skin Sensitisation. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development, 2017.
[49]
Otsubo Y, Nishijo T, Miyazawa M, Saito K, Mizumachi H, Sakaguchi H. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2017, 88: 118.
[50]
Hennen J, Aeby P, Goebel C, Schettgen T, Oberli A, Kalmes M, Bl?meke B. Toxicol. Sci., 2011, 123(2): 501.
[51]
Hennen J, Bloemeke B. ALTEX-Altern. Anim. Exp., 2017, 34(2): 279.
[52]
Cao Y P, Ma P C, Liu W D, Zhou W Q, Tao Y, Zhang M L, Li L J, Chen Z Y. Immunopharmacol. Immunotoxicol., 2012, 34(2): 196.
[53]
Galbiati V, Maddalon A, Iulini M, Marinovich M, Corsini E. Toxicol. Vitro, 2020, 68: 104929.
[54]
Van Den Bogaard E H, Tjabringa G S, Joosten I, Vonk-Bergers M, Van Rijssen E, Tijssen H J, Erkens M, Schalkwijk J, Koenen H J P M. J. Investig. Dermatol., 2014, 134(3): 719.
[55]
Huppert C, Paris C, Langonné I, Muller S, Mathiot J, Abdessadeq H, Gagnaire F, Battais F, Sponne I. Contact Dermat., 2018, 79(2): 67.
[56]
Sonnenburg A, Stahlmann R, Kreutz R, Peiser M. Arch. Toxicol., 2023, 97(6): 1677.
[57]
De ávila R I, Lindstedt M, Valadares M C. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2019, 108: 104445.
[58]
Johansson H, Albrekt A S, Borrebaeck C A K, Lindstedt M. Toxicol. Vitro, 2013, 27(3): 1163.
[59]
Parise C B, Sá-Rocha V M, Moraes J Z. Toxicol. Vitro, 2015, 30(1): 318.
[60]
Hong Z X, Zhu S T, Li H, Luo J Z, Yang Y, An Y, Wang X, Wang K. Mil. Med. Res., 2023, 10: 40.

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