卟啉基共价有机框架在肿瘤治疗中的应用

毛佳欣; 赵璐; 白云峰; 冯锋

doi:10.7536/PC241003

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (7) :978-988 DOI: 10.7536/PC241003

综述与评论

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卟啉基共价有机框架在肿瘤治疗中的应用

毛佳欣 ¹ ,
赵璐 ¹ ,
白云峰 ¹^,²^,^* ,
冯锋 ¹^,^*

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Application of Porphyrin-Based Covalent Organic Frameworks in Tumor Therapy

Jiaxin Mao ¹ ,
Lu Zhao ¹ ,
Yunfeng Bai ¹^,²^,^* ,
Feng Feng ¹^,^*

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摘要

共价有机框架（COFs）作为一类新型功能性有机材料，自2005年首次报道以来，便引起了人们的广泛关注，近年来，其在生物方面的应用尤为突出。其中卟啉基COFs具有结晶度高、孔隙率高、设计灵活、易于表面修饰等特点，可以作为各种治疗剂的载体，用于药物递送。卟啉基COFs特殊的结构如扩展的共轭结构和较强的π-π堆积相互作用，在可见光区域表现出强烈的吸收作用，具有优异的热稳定性和化学稳定性。除此之外，其本身可以作为光敏剂，因此在肿瘤治疗中有广泛的应用潜力。本文总结了卟啉基COFs在肿瘤单一治疗和联合治疗中的相关研究，最后阐述了其在制备和肿瘤治疗应用中面临的挑战和未来的展望。

Abstract

Covalent organic frameworks （COFs）， as a new class of functional organic materials， have attracted extensive attention since they were first proposed in 2005. In recent years， the application in biology is particularly prominent. Porphyrin-based COFs exhibit excellent advantages， such as high crystallinity， high porosity， flexible design， easy to surface modification and so on. These remarkable features enable them to serve as carriers of various therapeutic agents for drug delivery. Due to their special structure， such as the extended conjugate structure and the strong π-π packing interaction， porphyrin-based COFs exhibit a strong absorption effect in the visible region， have excellent thermal stability and chemical stability. In addition， they can be used as photosensitizers， so they have wide application potential in tumor therapy. This article focuses on the research progress of monotherapy and combination therapy based on porphyrin-based COFs for tumor. Finally， the challenges and prospects of their preparation and application in tumor therapy are discussed.

Contents

1 Introduction

2 Por-COFs in monotherapy

2.1 Photothermal therapy （PTT） of tumor

2.2 Photodynamic therapy （PDT） of tumor

2.3 Sonodynamic therapy （SDT） of tumor

3 Por-COFs in combined therapy

3.1 Por-COFs in dual-mode therapy

3.2 Por-COFs in trimodality therapy

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

卟啉基共价有机框架 / 肿瘤治疗 / 单一治疗 / 联合治疗

Key words

porphyrin-based covalent organic frameworks / tumor therapy / monotherapy / combined therapy

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毛佳欣, 赵璐, 白云峰, 冯锋. 卟啉基共价有机框架在肿瘤治疗中的应用[J]. 化学进展, 2025, 37(7): 978-988 DOI:10.7536/PC241003

Jiaxin Mao, Lu Zhao, Yunfeng Bai, Feng Feng. Application of Porphyrin-Based Covalent Organic Frameworks in Tumor Therapy[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(7): 978-988 DOI:10.7536/PC241003

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1 引言

肿瘤作为目前危害人类健康的一种主要疾病，给世界人民的身体健康带来严重损害^[1]。随着对肿瘤发病机理的逐渐深入以及各种治疗手段和预防措施的出现，肿瘤的死亡风险有所下降，但其致死率仍然较高。传统的肿瘤治疗方法主要包括手术、放疗（Radiation therapy，RT）与化疗（Chemotherapy，CHT）等，其中CHT是肿瘤治疗中最常用的方法，这种疗法对肿瘤细胞毒性强、见效快、可直接杀死肿瘤细胞，但存在副作用大、产生耐药性、易复发等问题，严重影响治疗效果。因此，实现对肿瘤的高效治疗，减少治疗过程对肿瘤病人身体机能损伤的新疗法研究具有重要意义。

为了改善传统治疗手段的弊端，科学家开发出多种基于纳米材料的治疗系统，如碳纳米球^[2]、共价有机框架（Covalent organic frameworks，COFs）^[3]、金属有机框架（Metal organic frameworks，MOFs）^[4]和二维过渡金属碳化物/氮化物或碳氮化物（MXenes）^[5]等。不同于传统的治疗方法，应用纳米材料进行的肿瘤治疗方法主要有光动力学疗法（Photodynamic therapy，PDT）、化学动力学疗法（Chemodynamic therapy，CDT）、光热疗法（Photothermal therapy，PTT）、声动力学疗法（Sonodynamic therapy，SDT）等^[6-10]。其中，COFs由于具有较高的生物安全性而受到了人们的广泛关注。

COFs是一类新兴的多孔有机晶体聚合物，是由轻质元素（C、H、O、N、B等）通过共价键连接而成的多边形晶体结构，其具有低密度^[11]、高比表面积^[12]、高孔隙率^[13]以及高热稳定性^[14]等优点。2005年，Yaghi等^[3]首次合成了COF-1和COF-5，并将这种材料命名为COFs。自此，研究者通过探索不同类型的键连方式、构建块及合成策略，陆续设计合成了许多不同种类的COFs。通常，COFs是通过分子构建块的可逆缩合形成的，构建块的对称性、大小和连接方式决定了COFs一级结构中的拓扑、组成和有序性。由于COFs的这些独特性能，其在气体储存和分离^[15]、生物传感^[16]和纳米医学^[17-18]等领域得到了广泛应用。

卟啉是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥（═C）互联而形成的大分子杂环化合物。卟啉材料具有独特的光电特性，在溶液中具有强的荧光，但由于卟啉分子间容易聚集导致自身荧光猝灭，其固体的荧光很弱，量子产率低，利用卟啉材料去开发生物方面的应用具有一定的难度。近年来，卟啉基共价有机框架（Porphyrin-based covalent organic frameworks，Por-COFs）由于其特殊的结构与性能受到广泛关注。Por-COFs结构的对称性往往由卟啉单体的对称性决定，且由于材料具有结构功能可调性，合成的Por-COFs不仅仅成为一类新颖的多孔有机材料，并在多个应用领域展现出潜在的应用价值，如气体储存和分离^[19]、催化^[20]、传感^[21]、储能^[22]和光疗^[23]等领域。2011年，Jiang等^[24]利用锌（II）5，10，15，20-四（4-（二羟基硼基苯基）卟啉（TDHB-ZnP）与1，2，4，5-四羟基苯（THB）作为构建单元，报道了第一个基于卟啉的多孔共价晶体框架（ZnP-COF），研究了影响宏观结构和孔隙参数的因素。随着研究的不断深入，人们开始挖掘Por-COFs在生物应用方面的潜力。Por-COFs具有规则的孔结构和较大的比表面积，因此具有出色的负载能力，并且可以在到达目标前保持稳定结构，因此在肿瘤治疗中通常被用作载体将药物递送至靶目标。与传统的卟啉材料不同，Por-COFs由于其扩展的共轭结构和强的π-π堆积相互作用，在可见光区域表现出强烈的吸收作用，具有优异的热稳定性和化学稳定性，表现出良好的光热效应。Por-COFs不但可以避免卟啉的自猝灭，同时，Por-COFs也是一种性能优良的PDT光敏剂（Photosensitizers，PSs）。因此，Por-COFs是一种很有前途的肿瘤治疗剂。本综述总结了Por-COFs在肿瘤治疗中的应用研究进展，讨论了其在生物医学领域的应用前景和面临的挑战。

2 基于Por-COFs的单一治疗

Por-COFs由于其特殊的共轭结构，表现出良好的PTT性能。卟啉单元的存在使其具有良好的PDT和SDT性能，除此之外，其具有高比表面积、高孔隙率等特点，通常可用作载体，负载光疗剂等对肿瘤进行PDT、PTT、SDT等单一治疗。

2.1 光热疗法

PTT是利用光热剂（Photothermal agents，PTAs）在光照下产生的热量使肿瘤部位温度升高，导致细胞损伤、坏死和凋亡^[25]。由于近红外（Near-infrared，NIR）光具有良好的组织穿透性，理想的光疗应该在NIR区域具有强吸收。Por-COFs具有类似于有机光热试剂的大共轭结构，可以吸收NIR光并产生电子，从而通过非辐射跃迁产生热效应^[26]。因此，Por-COFs具有优异的光热性能。

2019年，Dong等^[27]合成了CCOF-CuTPP，在可见光照射下其表现出良好的光热转换能力，可以实现肿瘤PTT。虽然PTT对于肿瘤消融效果显著，然而高温会不可避免地扩散到周围的健康组织，引起额外的损伤。为了控制PTT的温度，2021年，Tang等^[28]以5，10，15，20-四（4-氨基苯基）卟啉（TAPP）和2，5-二羟基-1，4-苯甲醛（Dha）为单体制备了Por-COFs，负载藤黄酸（Gambogic acid，GA）形成复合材料COF-GA（图1a）。Por-COFs的光热转换效率为36.4%，GA可以抑制热休克蛋白（Heat shock protein，HSP90）的表达，克服肿瘤的耐热性，从而实现低温PTT（<45 ℃）。体内实验证明，肿瘤生长得到显著抑制。为了进一步提高光热效果，Tang等^[29]以富电子的TAPP和缺电子的4，4'-（苯并噻二唑- 4，7-二基）-二苯甲醛（BDA）为单体合成了一种供受体结构（Donor-Acceptor，D-A）TB-COF（图1b）。具有D-A结构的TB-COF在激光照射下进行光诱导电子转移，将吸收的光能转化为热能，进而杀死肿瘤细胞，其光热转换效率可达43.65%。之后将透明质酸（HA）包覆在TB-COF上提高其生物相容性，并且实现靶向肿瘤治疗。体外和体内实验证实TB-COF-HA拥有令人满意的光热功效。

吲哚菁绿（Indocyanine green，ICG）是一种低毒性、在NIR区域有较强吸收的染料，在808 nm激光下具有较好的PTT性能。2024年，Wu等^[30]选择TAPP和Dha为单体制备了Por-COFs，以其为载体负载ICG得到复合材料ICG@COF NP。复合材料在808 nm激光照射下光热转换效率高达56.7%，可以有效地根除肿瘤细胞，消融荷瘤小鼠的肿瘤。

上述研究充分证明Por-COFs具有良好的PTT性能。然而，目前用于肿瘤PTT的Por-COFs种类较少，需要更多的努力来探索和开发用于肿瘤PTT的更有效的Por-COFs。

2.2 光动力学疗法

PDT是通过特定波长的光激活PSs，将O₂转化为活性氧（Reactive oxygen species，ROS），以触发肿瘤细胞损伤、坏死和凋亡^[31]。作为新兴的肿瘤疗法，PDT因其微创性、易操作和毒副作用小等优势受到广泛关注。卟啉单元具有优异的光敏性，因此Por-COFs可以应用于肿瘤的PDT^[32]。2019年，Qu等^[33]以TAPP和Dha合成了Por-COFs，之后采用液体剥离策略制备了基于卟啉的COF纳米点（CONDs）（图1c）。CONDs具有优异的PDT性能和良好的肿瘤积聚能力，并且具有超小尺寸（~3 nm），可以被肾脏清除，有效减小了其在体内的长期毒性。由于细胞外基质和细胞会挤压肿瘤血管，导致流向肿瘤区域的血流量减少，不仅降低了氧气供应量还导致输送至肿瘤组织的药物减少，很大程度上限制了肿瘤中 ROS的生成，限制了PDT疗效。为了增强PDT疗效，Wan等^[34]通过在具有PDT性能的Por-COFs上负载葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT），改善缺氧环境，增强PDT的疗效。GOx催化葡萄糖氧化，切断营养供给，启动饥饿疗法的同时产生H₂O₂。随后，CAT催化H₂O₂歧化产生O₂从而加速葡萄糖消耗并改善缺氧环境。激光照射下，该纳米催化系统具有明显的抗肿瘤效果。2022年，Ren等^[35]首次制备了基于Por-COFs的自发光主客体纳米系统Lum-in-Fe-DhaTph，在内源性H₂O₂的存在下，Fe³⁺催化鲁米诺氧化产生强蓝光，从而激发附近的卟啉PSs产生具有细胞毒性的¹O₂，通过非依赖于外部光的PDT有效抑制肿瘤生长。

2.3 声动力学疗法

SDT利用超声（US）激发声敏剂在肿瘤部位产生ROS，近年来已发展成为一种具有高组织穿透深度的非侵入性肿瘤疗法^[36]。卟啉及其衍生物作为最常用的有机小分子声敏剂，对US具有高灵敏度，在SDT中能够有效发挥作用。2021年，Pang等^[37]将有机小分子声敏剂5，10，15，20-四（4-甲酰基苯基）卟啉（TFPP）交换到1，3，5-三（4-氨基苯基）苯（TAPB）与2，5-二甲氧基对苯甲醛（DMTP）合成的TAPB-DMTP COF中，取代结构中一部分DMTP，得到了CPF（图1d）。体内和体外实验均证实合成的CPF能够通过产生¹O₂有效杀死肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。

3 基于Por-COFs的联合治疗

近年来，基于Por-COFs的单一治疗得到了广泛发展，但由于肿瘤的异质性和复杂性，单一治疗有一定的局限性，很难达到根除肿瘤的目的，例如PTT中的光热转换效率低，PDT的激光穿透深度受阻和缺氧等，这些都使得单一治疗效果不佳。为了解决这些问题，研究者们开始将两种或者多种治疗方式联合起来，以期达到更好的疗效。

3.1 双模式治疗

3.1.1 光热疗法/光动力学疗法

PDT通常受到缺氧和低ROS扩散的限制，而PTT可能无法达到足够高的温度来杀死肿瘤细胞。PTT和PDT联合治疗可以有效提高治疗效果。PTT产生的热量可以增加血流量，提高肿瘤细胞的O₂供应，从而增强PDT疗效，还可以改善PDT引起的损伤，而PDT可以扰乱肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）来增加肿瘤细胞的热敏感性^[38-39]。由此可见，二者结合可以有效弥补各自的不足，增强治疗效果。因此，PTT和PDT的联合疗法是目前使用最广泛的联合治疗方式。

2019年，Tian等^[40]研究了COF-366 NPs的抗肿瘤效果。在激光照射下，由于卟啉单元排列有序，减少了卟啉的自聚集和猝灭，从而增强了PDT效果。另外，COF-366 NPs的共轭结构增强了近红外吸收，因此其具有PTT性能，在体外以及体内实现了PDT和PTT联合治疗，光热转换效率达到15.07%（图2a）。Dong等^[41] 通过客体封装的方式将PSs卟啉和PTAs萘酞菁（VONc）负载到合成的TAPB-DMTP COF上，制备的双模式治疗系统VONc@COF-Por在可见光和808 nm激光照射下表现出极高的¹O₂生成能力和55.9%的光热转换效率，实验结果表明，PDT和PTT联合治疗可有效抑制MCF-7细胞增殖和转移（图2b）。Pang等^[42]以TAPP和Dha为构建单元制备了纳米级共价有机聚合物（PCOP），所得纳米粒子具有高的光热转换效率（21.7%）和优异的PDT性能。体外和体内实验表明，PDT和PTT联合治疗具有增强的抗肿瘤疗效。

2021年，Dong等^[43]报道了一种磁性核壳纳米复合材料Fe₃O₄@COF-DhaTph，Fe₃O₄内核与Por-COFs外壳的吸收光谱重叠，可以实现单激光激发联合光疗法。在660 nm激光照射下，Fe₃O₄@COF-DhaTph可以同时将吸收光转化为热能和¹O₂，用于协同PTT和PDT，光热效率可达36%。另外由于其具有较好的磁性和光学性能，它可以实现磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）/光声（Photoacoustic imaging，PA）/光热三模态成像，可用于评估生物分布和指导光疗。2023年，Cao等^[44]提出了一种“一体化”策略，以TAPP和硼二吡咯甲烷（Bodipy）为单体合成了Tph-BDP-COF，在808 nm激光照射下，它显示出优异的ROS生成和光热转换能力，光热转换效率可达29.9%。

肿瘤内的缺氧条件限制了PDT的疗效。Ge等^[45]通过TAPP和9，10-二（4-甲基苯基）蒽（ANT）的缩合反应制备了亚胺基COF-1纳米颗粒。TAPP作为光敏剂，ANT作为¹O₂储存部分，通过席夫碱反应合成了COF-1。为实现近红外辐射下储存的¹O₂释放，将染料Cypate负载至COF-1纳米颗粒内部，得到复合材料Cy@COF-1。在660 nm的激光照射下，Cy@COF-1体系中的TAPP被激发，进而产生¹O₂，所产生的¹O₂都储存在了ANT中，在此过程中，Cy@COF-1转换成富含¹O₂的Cy@COF-2。经静脉注射Cy@COF-2后，纳米颗粒积聚在肿瘤中，在808 nm激光照射下，由Cypate产生的热疗成功地诱导了储存的¹O₂的释放，增强了PDT治疗效果，最终通过PTT和PDT的联合疗法实现了显著的抗肿瘤性能。

不可生物降解和体内长期滞留问题限制了Por-COFs的临床应用。2024年，Zhang等^[46]利用TAPP和4，4'-偶氮二苯醛，首次合成了一种缺氧触发的可降解Por-COFs（HPCOF）。在激光照射下，HPCOF能够产生¹O₂和热量，从而实现PDT和PTT的联合治疗。更重要的是，HPCOF在TME中可以被缺氧触发，并在治疗后降解成小分子，从体内清除，具有良好的生物安全性。

3.1.2 光动力学疗法/化疗

CHT是目前治疗肿瘤最有效的方法^[47]。PDT可以通过促进药物传递和加速药物释放来增强CHT效果，从而达到更强的抗肿瘤疗效^[48]。为了缓解肿瘤内缺氧情况，Shuai等^[49]将PDT与缺氧激活前药结合，设计了一个激光激活的低氧响应Por-COFs纳米平台，用于低氧激活级联CHT和PDT联合治疗。在激光照射时，该纳米平台可以产生细胞毒性¹O₂，实现PDT，同时消耗肿瘤部位的O₂，加剧肿瘤的缺氧环境，促使缺氧反应性前药巴诺蒽醌（AQ4N）变得活跃，从而导致缺氧触发的级联CHT，提高治疗效果。2022年，Yin等^[50]将COF-366与靶向分子N-乙酰基-半乳糖胺（GalNAc）和罗丹明B（RhB）偶联并负载化疗药物索拉非尼（Sor）构建了纳米平台Sor@GR-COF-366，用于肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的协同CHT和PDT联合治疗。Sor@GR-COF-366在皮下HCC小鼠模型中发挥增强的协同肿瘤抑制作用，肿瘤抑制率为97%。之后，Dong等^[51]首次报道了可生物降解的Por-COFs，并在其上负载5-氟尿嘧啶（5-Fu），制备纳米治疗系统5-Fu@nanoDSPP-COF（图2c）。多功能纳米治疗系统可被内源性GSH有效解离，释放5-Fu，实现对肿瘤细胞的选择性CHT，与GSH消耗增强PDT一起，通过铁死亡实现了对MCF-7乳腺癌的理想协同治疗。

偶氮衍生物由于其缺氧响应，近年来受到人们的广泛关注。2024年，Li等^[52]制备了具有PDT效应的Por-COFs，之后负载阿霉素（Doxorubicin，DOX），并用HA修饰，得到纳米治疗系统DOX@COF@HA。TME的缺氧环境会破坏Por-COFs的偶氮苯键，导致载体的断裂，从而加速DOX的释放，实现对肿瘤的CHT作用。同时，Por-COFs在660 nm激光照射下可产生细胞毒性ROS，实现PDT。体外实验和体内实验进一步验证了联合治疗的有效性。

3.1.3 光热疗法/化疗

在肿瘤治疗过程中，PTT的不均匀加热常导致肿瘤复发。因此，将PTT与CHT相结合可以提供一种辅助治疗，提高治疗效率^[53]。2019年，Chen等^[54]通过2，3，6，7，10，11-六羟基三苯基（HHTP）和5，15-双（4-硼苯基）卟啉（Por）的共缩合反应制备了TP-Por COF（图2d）。之后将光热剂花青素（IR783）与TP-Por COF组装得到COF@IR783，将其剥离成纳米片并进一步负载抗癌药物顺乌头酰阿霉素（CAD），最终得到具有PTT和CHT联合治疗效果的纳米治疗系统COF@IR783@CAD，其光热转换效率为15.5%，体外和体内实验证明该纳米系统对于肿瘤具有良好的消融能力。

3.1.4 光热疗法/声动力学疗法

PTT可以促进SDT，因为轻度热疗可缓解肿瘤缺氧从而促进ROS的产生，SDT则利用ROS对肿瘤细胞的毒性来促进PTT对耐热肿瘤的治疗。Liu等^[55]以TFPP和对苯二胺（PA）构建了一种具有优异亲水性的Por-COFs（CTP），实现了SDT和PTT的联合治疗。CTP的带隙由于偶联性增强而缩小，从而大大促进了ROS的产生，另外，由于π-π相互作用的增强和共轭结构的扩展，CTP具有较好的光热转换能力。小鼠实验表明，SDT和PTT的联合应用对乳腺癌具有良好的治疗效果。

3.1.5 化学动力学疗法/声动力学疗法

CDT是一种新兴的肿瘤治疗策略，通过将肿瘤细胞内高水平的H₂O₂分解成高毒性的⋅OH从而诱导细胞凋亡和坏死^[56]。CDT与SDT联合治疗可以通过增加ROS的产生，显著提高肿瘤的治疗效率。Jiang等^[57] 利用Fe-COF负载GOx制备了纳米系统FeTPD@GOx。GOx催化葡萄糖生成H₂O₂，原位提供H₂O₂，切断肿瘤细胞的葡萄糖供应。Fe-COF中的Fe³⁺作为芬顿反应催化剂催化H₂O₂生成O₂和⋅OH，用于CDT。在US作用下，Fe-COF作为声敏剂将细胞内的O₂转化为¹O₂，用于SDT。Fe-COF独特的多孔结构提供了更多的催化反应位点，促进了ROS和O₂的交换扩散速率，在时间和空间维度上都放大了ROS的生成，从而提高了SDT和CDT的效果。体内抗肿瘤结果表明，FeTPD@GOx在US作用下不但能有效抑制原位肿瘤生长，而且对远端肿瘤表现出优越的疗效。

3.1.6 声动力学疗法/免疫疗法

免疫疗法（Immunotherapy，IT）是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能从而治疗疾病的治疗方法。肿瘤的免疫治疗旨在激活机体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭肿瘤细胞^[58]。US触发的SDT可以特异性激活免疫反应。Liu等^[59]合成了一种具有声敏特性的Por-COFs，负载免疫佐剂（Poly（I：C））后原位生长MnO₂，得到纳米系统MnO₂-Poly（I：C）@COF。它的外壳可以通过消耗GSH释放Mn²⁺来逆转还原性TME，同时产生用于实时引导的MRI信号。重要的是，MnO₂纳米酶可以催化H₂O₂产生O₂，促进SDT诱导的ROS的产生，并诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD），从而增强免疫引擎，引发大量新抗原暴露。体外和体内实验均证明，该系统具有良好的肿瘤细胞杀伤效果。Chen等^[60]通过分子交换刻蚀法成功制备了纳米尺度的P-COF，并将其与Fe³⁺配位得到Fe-COF NPs，又在其表面修饰PLG-g-mPEG后得到纳米治疗剂PgP@Fe-COF NPs。由于卟啉分子的空间排列规律和化学结构稳定性的提高，SDT疗效得到增强。此外，SDT还能诱导ICD，促进树突状细胞的激活，启动免疫应答，体内和体外实验证明SDT和IT的联合治疗可显著杀伤肿瘤细胞。

3.1.7 光动力学疗法/气体疗法

气体疗法（Pneumatotherapy，PT）是利用气体诱导肿瘤细胞凋亡的一种新兴疗法，PT中常用的气体有NO^[61]、CO^[62]、H₂^[63]等，其中高含量的NO不仅可以通过损伤线粒体和DNA抑制细胞修复等途径消除肿瘤细胞，还可以协同增强其他治疗方法。Tang等^[64]开发了一种Por-COFs作为GSH响应性NO供体递送纳米平台，用于NO介导的PT和PDT协同肿瘤治疗。他们将GSH反应性NO供体苯并呋喃嘧啶（BFX）用Por-COFs包覆起来，防止其在血液运输过程中泄漏。Por-COFs的多孔结构和无金属特性保证了BFX中NO的快速彻底释放，实现了高效的PT。激光照射后，Por-COFs可以有效地产生ROS杀死肿瘤细胞，实现了PDT治疗。更重要的是，GSH触发NO释放过程中，GSH水平降低，ROS水平升高，进一步增强PDT。通过增强PDT效应和有效的PT，纳米平台可以实现“1+1>2”的协同肿瘤治疗。

3.2 三模式治疗

3.2.1 光热疗法/光动力学疗法/化疗

PDT产生的ROS可以促进药物在细胞中的聚集，PTT产生的热量可以促进药物和PSs的释放，因此，PTT、PDT和CHT的三模式联合治疗效果强于其两两组合的双模式联合治疗。Dong等^[65]将可抑制HSP90产生和具有CHT功能的GA负载到COF-Por中，开发了一种具有低温PTT、PDT和CHT联合治疗效果的纳米复合材料GA@PCOF@PDA（图3a）。该复合材料通过抑制HSP90的表达来逆转肿瘤细胞的耐热性，从而可以在低温下（43℃）有效抑制原发性肿瘤及肿瘤转移。实验结果表明，在808 nm和660 nm激光共同照射下复合材料表现出理想的联合治疗效果。

3.2.2 光热疗法/化疗/化学动力学疗法

2022年，Zhou等^[66]制备了pH/GSH/光三重响应的DiSe-Por COF，之后负载DOX形成DiSe-Por-DOX复合材料（图3b）。由于GSH可将Se—Se键还原，复合材料通过Se—Se键的断裂促进细胞内ROS的产生，从而产生CDT作用。DOX的加入促进了热传导，复合材料的PTT作用显著增强，而温度升高又利于DOX的释放。三重响应药物递送系统实现了协同放大的治疗效果，在808 nm激光照射下，PTT/CHT/CDT三种模式协同治疗可有效抑制肿瘤生长，对小鼠肿瘤具有约93.5%的生长抑制率。

3.2.3 光热疗法/光动力疗法/免疫疗法

PSs固有的光漂白和聚集引起的猝灭（Aggregation-caused quenching，ACQ）缺陷以及TME固有的特性，如缺氧和过表达GSH，严重限制了肿瘤光疗和IT的协同治疗效果。为了解决这些问题，Sun等^[67]设计了一种新的交错堆叠Por-COFs（COF-618-Cu）。COF-618-Cu具有优异的CAT活性，能够消耗内源性H₂O₂产生足够的O₂来缓解肿瘤缺氧现象。其独特的交错堆叠模式，可以有效地缓解光漂白和ACQ效应，从而获得理想的PDT和PTT性能。此外，由于COF-618-Cu的过氧化物酶（POD）活性，细胞内过表达的GSH也被耗尽以减少对ROS的清除。体内研究表明，COF-618-Cu介导的PDT和PTT的协同作用可引发强大的ICD，并瞬间释放大量损伤相关分子，从而引发持久的抗肿瘤免疫反应。因此，COF-618-Cu协同治疗可提高αPD-1的免疫检查点阻断治疗效果，成功诱导抗肿瘤免疫，抑制远处肿瘤和肿瘤复发。

3.2.4 光动力学疗法/化学动力学疗法/免疫疗法

近年来，基于ROS的肿瘤治疗备受关注，ROS升高会导致ICD。2022年，Tang等^[68]合成了一种Por-COFs，之后通过Cu²⁺进一步修饰，得到Cu@COF-TATB，用于基于多模式ROS的肿瘤IT。COF-TATB中的卟啉不但是PDT产生¹O₂的PSs，而且是与Cu²⁺络合的结合位点。GSH可将Cu²⁺还原生成Cu⁺，通过类芬顿反应生成⋅OH，实现CDT。多种ROS诱导肿瘤细胞ICD增强抗肿瘤免疫反应，实验证明纳米系统能有效抑制肿瘤生长。

3.2.5 声动力学疗法/化学动力学疗法/免疫疗法

2024年，Chen等^[69]采用“分子交换法”制备出粒径均匀的核壳Fe₃O₄@COF纳米颗粒，经阳离子季铵盐修饰后，负载未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）佐剂，最后与聚（l -谷氨酸）-接枝-甲氧基聚乙二醇（PLG-g-mPEG）组装，制备Fe₃O₄@COF-C3@CpG@PLG-g-mPEG纳米平台（FCCCP NPs）（图3c）。由于提高了化学稳定性和卟啉的规则排列，FCCCP NPs具有良好的SDT性能。由于Fe₃O₄的引入，FCCCP NPs可以实现CDT，并通过磁靶向将FCCCP NPs主动递送到肿瘤部位，进一步提高SDT对模拟深部肿瘤的治疗效果。此外，CpG和增强SDT产生的ICD的共同作用可引起强烈的免疫应答。FCCCP NPs作为纳米佐剂与肿瘤抗原结合，不但实现了95%的肿瘤抑制，而且在小鼠体内产生了免疫记忆效应，有效抑制了肿瘤的复发和转移。

3.2.6 光热疗法/光动力学疗法/气体疗法

2024年，Xue等^[70]成功构建了可实现诊疗一体化的PTT/PDT/PT联合抗肿瘤纳米系统（图3d）。他们以COF-366 NPs作为纳米载体，将NO供体分子N，N'-二取代丁基-N，N'-二硝基-1，4-苯二胺（BNN6）静电吸附到其孔隙中（C/B NPs），之后将MnO₂包覆在外面，形成纳米系统C/B@M NPs。MnO₂与TME中过表达的H₂O₂反应降解为Mn²⁺，通过MRI实现肿瘤定位，减少对正常组织的伤害，同时补充外源性O₂以缓解缺氧的肿瘤环境。此外，用660 nm激光照射肿瘤，可以激活PTT和PDT治疗，并实现NO气体的可控释放，NO可以产生高毒性的过氧亚硝酸根阴离子（ONOO^-），完成PTT/PDT/PT的多模式联合治疗。

4 结论与展望

近年来Por-COFs在肿瘤治疗领域的研究取得了一定成就，但仍处于基础研究阶段，未来想要在生物医学领域取得进一步突破，仍存在很多挑战，主要表现在以下几个方面。

1）分散性。Por-COFs主要由多环芳烃衍生物的构建单元组成，与聚合物和介孔二氧化硅纳米粒子等其他多孔材料相比，其水分散性较差。要想在生物医学领域进一步发展，分散性是必须解决的问题。目前，主要通过在其骨架上引入PEG、PVP及BSA等聚合物或蛋白进行表面改性来改善，但效果依旧欠佳。

2）光热性能。Por-COFs由于其本身特殊的结构，具有一定的光热性能，但是与无机材料相比，光热转换效率较低，达不到较好的光热治疗效果。因此需要对其光热机理进一步研究，从而找到提高光热性能的方法，开发新型Por-COFs。

3）尺寸问题。由于卟啉单元本身结构较大，合成的Por-COFs尺寸通常也很大，很难在活体中使用。因此，有必要合成用于生物应用的纳米级Por-COFs。目前将Por-COFs尺寸变小的手段主要是超声分散，虽然能起到一定的作用，但是这样很大程度上会破坏Por-COFs本身的结构。因此，选择合适的构建单元合成较小尺寸的Por-COFs，或者开发可控尺寸的合成方法是未来研究的重要方向。

4）生物安全性问题。虽然有研究表明Por-COFs具有较低的细胞毒性，但作为一种新型纳米材料，Por-COFs的血液相容性、组织相容性和神经毒性尚不清楚。例如，有报道称纳米级的COFs可以穿过脑血屏障进入中枢神经系统，从而影响中枢神经系统或外周神经系统的正常功能。因此，需要更多的研究来系统地评估Por-COFs在体内的长期代谢结果，深入研究Por-COFs的生物安全性。

总之，Por-COFs是一类在生物医学领域很有前途的材料。尽管面临上述挑战，我们坚信通过进一步的研究来不断优化它们的性能，开发新的应用，基于Por-COFs的肿瘤治疗新方法一定会不断发展，走向临床，造福人类。

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基金资助

国家自然科学基金项目(22476118)

大同市应用基础研究项目(2023065)

山西省高等学校科学研究优秀成果培育项目(2020KJ023)

山西大同大学基础科研基金项目(2022K18)

山西省高等学校科技创新项目(2022L424)

山西省基础研究计划资助项目(202303021211324)

山西省留学回国人员科技活动择优资助项目(20230036)

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Received	Published	Revised
2024-10-14	2025-07-24	2025-02-03
Online Date
2025-07-03

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