化学动力学疗法的反应机制及其抗肿瘤应用

韩梦雨; 陈蓉; 李乔; 李红; 贾怡

doi:10.7536/PC241102

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (8) :1091-1104 DOI: 10.7536/PC241102

综述与评论

扫码查看或转发全文

化学动力学疗法的反应机制及其抗肿瘤应用

韩梦雨 ¹ ,
陈蓉 ¹ ,
李乔 ¹ ,
李红 ¹^,^* ,
贾怡 ²^,^*

作者信息 +

Reaction Mechanism of Chemodynamic Therapy and Its Applications in Anti-Tumor Treatment

Mengyu Han ¹ ,
Rong Chen ¹ ,
Qiao Li ¹ ,
Hong Li ¹^,^* ,
Yi Jia ²^,^*

Author information +

文章历史 +

摘要

化学动力学疗法（CDT）是指利用金属离子介导的芬顿/类芬顿反应催化过氧化氢生成高细胞毒性的羟基自由基杀伤肿瘤细胞的方法，具有肿瘤特异性、副作用小，以及治疗过程仅由肿瘤内部物质如过氧化氢、谷胱甘肽引发，无需外部刺激等优点。然而肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽、内源性过氧化氢不足及乏氧等阻碍了CDT的治疗效果。为了提高CDT的疗效，研究人员探索了多种金属离子介导的芬顿/类芬顿反应，进而实现CDT与其他疗法的联合治疗。本文综述了CDT的反应机制及其与多种疗法协同抗肿瘤应用的研究进展。首先讨论了不同金属离子介导的CDT的催化反应机制，深入分析了各种离子催化芬顿或类芬顿反应时的优势和不足。进而，分别详细描述了光热疗法、化疗、光动力疗法等多种疗法与CDT的联合治疗应用于抗肿瘤治疗中的最新研究进展。最后，提出了CDT未来发展的研究方向，以及进一步推动该疗法进行临床应用需要考虑的关键问题。

Abstract

Chemodynamic therapy （CDT） refers to a method that utilizes metal ion-mediated Fenton/Fenton-like reactions to catalyze the generation of highly cytotoxic hydroxyl radicals from hydrogen peroxide，effectively killing tumor cells. It offers advantages such as tumor specificity，minimal side effects，and a treatment process initiated solely by internal tumor substances like H₂O₂ and glutathione without the need for external stimuli. However，the high concentration of glutathione in the tumor microenvironment，insufficient endogenous hydrogen peroxide，and hypoxia hinder the therapeutic effect of CDT. To enhance its effectiveness，researchers have explored various metal ion-mediated Fenton/Fenton-like reactions，leading to the proposed combination of CDT with multiple other therapies. This article reviews the reaction mechanisms of CDT and its collaborative applications with various therapies in anti-tumor treatment. It begins by discussing the catalytic reaction mechanisms of CDT mediated by different metal ions，delving into the advantages and disadvantages of various ions in catalyzing Fenton or Fenton-like reactions. Subsequently，it details the latest research progress on the combination of CDT with other therapies，such as photothermal therapy，chemotherapy，and photodynamic therapy，in anti-tumor treatments. Finally，the article proposes future research directions for the development of chemodynamic therapy and highlights key issues that need to be considered to further promote its clinical research applications.

Contents

1 Introduction

2 Mechanism for Fenton reaction mediated by various metal ions

2.1 Iron-mediated mechanism for Fenton reaction

2.2 Copper-mediated mechanism for Fenton-like reaction

2.3 Other metal ion-mediated mechanisms for Fenton-like reactions

3 CDT-based combination therapies and their anti-tumor applications

3.1 Combination therapy of PTT and CDT

3.2 Combination therapy of chemotherapy and CDT

3.3 Combination therapy of PDT and CDT

3.4 Combination therapy of other therapies and CDT

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

化学动力学疗法 / 肿瘤微环境 / 肿瘤治疗 / 联合治疗

Key words

chemodynamic therapy / tumor microenvironment / oncotherapy / combination therapy

引用本文

引用格式 ▾

韩梦雨, 陈蓉, 李乔, 李红, 贾怡. 化学动力学疗法的反应机制及其抗肿瘤应用[J]. 化学进展, 2025, 37(8): 1091-1104 DOI:10.7536/PC241102

Mengyu Han, Rong Chen, Qiao Li, Hong Li, Yi Jia. Reaction Mechanism of Chemodynamic Therapy and Its Applications in Anti-Tumor Treatment[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(8): 1091-1104 DOI:10.7536/PC241102

登录浏览全文

4963

注册一个新账户忘记密码

1 引言

根据国际癌症研究机构（IARC）的统计，2022年全球185个国家新增癌症患者约2000万人，其中死亡人数达到970万^[1]。预计未来有约1/5的人最终患上癌症，而男性和女性死于癌症的比例分别约为1/9和1/12。根据IARC推算，2050年全球癌症患者数量将超过3500万人，死亡率将是2022年的两倍。目前临床上的癌症治疗手段主要包括放疗、化疗和手术切除等方法^[2]。尽管这些治疗手段对肿瘤具有一定疗效，但对人体的毒副作用大，往往会引起严重的不良反应，同时容易导致药物耐药性的产生。因此，研究开发新型的具有低毒副作用、高生物相容性和更高效的肿瘤治疗方法，一直是该领域亟需解决的关键科学问题^[3]。

肿瘤微环境（TME）是指在肿瘤细胞周围形成的复杂生态系统^[4]，主要包括细胞、血管和细胞外基质等。肿瘤微环境的特点包含弱酸性、内源性过氧化氢（H₂O₂）不足、谷胱甘肽（GSH）含量高、乏氧等^[5]。近年来，针对肿瘤微环境的特点，研究人员设计了一系列的肿瘤治疗新策略。例如，化学动力学疗法（CDT）依赖于肿瘤细胞的内源H₂O₂，利用芬顿或类芬顿催化反应生成高细胞毒性的羟基自由基（•OH），从而杀死肿瘤细胞。1893年，法国科学家Henry John Hortman^[6]最早提出了芬顿反应的概念，他发现铁离子与H₂O₂反应生成的•OH可以有效分解多种有机物，在污水处理中具有广泛应用。2016年，中国科学院施剑林团队^[7]采用气泡法成功合成了直径约10~20 nm的非晶体铁纳米粒子（AFeNPs）。AFeNPs易在肿瘤区域弱酸性环境下分解释放Fe²⁺，进而通过芬顿反应催化肿瘤微环境中的H₂O₂，产生高氧化活性的•OH，破坏细胞生物膜结构、蛋白质和DNA，最终导致细胞死亡。基于此，该团队首次提出了CDT的概念。CDT是指利用金属离子介导的芬顿或类芬顿反应催化内源H₂O₂生成•OH以杀伤肿瘤细胞的方法。其主要优势包括选择性作用于肿瘤组织、副作用小，以及治疗过程由肿瘤内部物质如H₂O₂、GSH^[8]引发，无需外部刺激。然而，CDT的疗效与•OH浓度密切相关^[9]，而•OH的生成取决于肿瘤内的H₂O₂和GSH浓度，并受催化剂特性和反应环境的影响^[10]。因此，为改善CDT治疗效果可采取以下措施：（1）提高H₂O₂浓度或降低GSH浓度^[11]以加强肿瘤的氧化应激强度。如可以利用过氧化钙（CaO₂）^[12]纳米材料在TME中生成H₂O₂和O₂，从而提高其局部浓度。（2）通过调节微环境的酸度、温度等改变催化剂的效能，从而增强CDT治疗效果。（3）开发新型高催化效率的芬顿或类芬顿反应催化剂^[13]。可以采用高催化活性的过渡金属（如铁、铜、钴、镍）的复合纳米材料，以高效催化H₂O₂高效生成•OH。

在CDT抗肿瘤治疗方面，主要是通过铁离子和其他金属离子介导的芬顿或类芬顿反应以催化H₂O₂反应生成细胞毒性的•OH。本文主要总结了CDT的反应机制及其与其他疗法协同抗肿瘤应用的研究进展。首先讨论了不同金属离子，如铁离子（Fe²⁺）、铜离子（Cu²⁺）、锰离子（Mn²⁺）介导的CDT催化反应机制，深入探讨了各种离子催化芬顿反应或是类芬顿反应时的优势和不足。进而，分别详细描述了光热疗法（PTT）、化疗、光动力疗法（PDT）、饥饿疗法、免疫疗法、放射疗法（RT）与CDT的联合疗法应用于抗肿瘤治疗中的最新研究进展。最后，提出了CDT未来发展的研究方向，及进一步推动该疗法进行临床研究需要注意的问题。

2 多种金属离子介导的芬顿反应机制

铁离子是最早被应用于CDT的金属离子^[14]。除了依赖铁离子介导的芬顿反应进行CDT，最近的研究还报道了其他金属离子在肿瘤治疗中的潜在应用，如锰离子、铜离子、钙离子和钌离子等。这些金属离子能够与肿瘤细胞中过度表达的H₂O₂发生类芬顿反应，产生•OH，从而实现肿瘤治疗的效果。

2.1 铁离子介导的芬顿反应机制

经典的芬顿反应是一种复杂的反应体系，以Fe²⁺为催化剂，主要包括链引发、链传递和链终止三个阶段。该反应的核心在于两个关键的化学步骤^[15]，如式（1）和式（2）所示。首先，Fe²⁺催化H₂O₂生成•OH，自身被氧化为Fe³⁺（式1）。接着，Fe³⁺与H₂O₂反应生成Fe²⁺（式2），从而进入下一个反应周期^[16]。然而，值得注意的是，Fe元素的形态和反应活性与体系中的H₂O₂浓度和pH值密切相关。该反应需要大量的H₂O₂，且只有在pH值约为3时，反应体系才能达到最佳状态^[17]。当pH值大于3时，容易生成氢氧化铁沉淀；在pH值为4时，氢氧化铁的生成量达到峰值，此时氢氧化铁的活性远高于Fe²⁺，从而显著抑制反应速率^[18]。此外，与式（1）相比，式（2）的反应速率较慢，限制了Fe²⁺的再生过程^[19]。为了降低肿瘤环境的pH值，Chen等^[20]构建了负载碳酸酐酶抑制剂（CAI）的无定形纳米粒子（AFeNPs@CAI）。通过CAI的作用，这些纳米粒子能够抑制肿瘤细胞中过度表达的碳酸酐酶，降低肿瘤细胞内的pH值，从而增强AFeNPs介导的芬顿反应，并加剧细胞内的氧化应激，促使细胞凋亡的发生（图1）。另外，Wang等^[21]发现铁蛋白重链能够将Fe²⁺转化为Fe³⁺形式，并将其封存在铁蛋白中，导致Fe基CDT的治疗效果不够理想。他们合成了pH响应性的小干扰RNA（siRNA）包埋的Fe⁰纳米颗粒（Fe⁰-siRNA NPs）。在这个设计中，当纳米颗粒进入癌细胞后，pH响应性的Fe⁰-siRNA NPs逐步解离，释放出Fe²⁺和siRNA。siRNA的释放导致铁蛋白重链下调，从而在肿瘤细胞中增加Fe²⁺的积累。这一过程促进了肿瘤细胞内更高效的芬顿反应，提高了化学动力学反应速率。

（1）Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+·OH+OH^-

（2）Fe³⁺+H₂O₂→Fe²⁺+·O₂H+H⁺

2.2 铜离子介导的类芬顿反应机制

与铁离子类似，铜离子也具有氧化还原特性，因此铜离子也能够与H₂O₂反应，产生•OH^[22]。铜离子介导的类芬顿反应步骤如式（3）和式（4）所示。首先，Cu²⁺通过电子转移被还原为Cu⁺，随后Cu⁺作为催化剂与H₂O₂反应生成•OH。Cu⁺可以再次与H₂O₂反应，形成一个催化循环。在铜离子的催化作用下，类芬顿反应的应用范围十分广泛。在pH值为3~7的范围内，铜离子的催化效率较高，甚至比Fe²⁺催化的速率快160倍^[23]。此外，Cu⁺还能与肿瘤细胞中的还原物质GSH发生氧化还原反应，从而进一步损害肿瘤细胞。通过调节铜离子浓度、H₂O₂浓度和pH值等条件，可以有效控制反应速率和产物生成，从而提升其在肿瘤治疗中的应用效果^[24]。Tang等^[25]描述了一种新型的介孔二氧化硅纳米粒子（MSN），其内部装载了化疗药物阿霉素（DOX），表面修饰有过氧化铜（CuO₂）催化剂，用以堵塞孔道，防止药物过早释放。在肿瘤微环境的刺激下，CuO₂分解产生外源性H₂O₂和Cu²⁺，其中Cu²⁺会消耗细胞内的谷胱甘肽生成Cu⁺。Cu⁺能有效催化外源性H₂O₂产生具有高细胞毒性的•OH，与DOX联合作用，实现化学动力疗法与化疗的联合治疗，从而提升肿瘤治疗效果。金属有机骨架（MOFs）基纳米材料是通过金属离子与有机配体的配位键相互连接而成的。MOFs因其结构可调、孔隙度高、易功能化以及对刺激响应性，在生物领域中展现出巨大的应用潜力^[26]。基于此，Wang等^[27]采用离子掺杂技术，成功制备了Cu²⁺掺杂的ZIF-8金属有机骨架（Cu²⁺/ZIF-8）。并且，以DOX作为化疗模型药物，通过与金属离子的配位将其负载到Cu²⁺/ZIF-8中。随后，在其表面进一步修饰聚多巴胺（PDA）得到DOX@Cu²⁺/ZIF-8@PDA纳米复合物（DCZP）。在弱酸性肿瘤微环境中，DCZP受到破坏并释放DOX和Cu²⁺。经808 nm激光照射后，PDA产生的热量可以有效灭活肿瘤细胞并促进DOX释放。释放的Cu²⁺可消耗细胞内的GSH，破坏氧化还原平衡，并且提升细胞内Cu⁺的浓度，进而通过CDT有效抑制体内肿瘤生长。

（3）Cu²⁺+H₂O₂→Cu⁺+·O₂H+H⁺

（4）Cu⁺+H₂O₂→Cu²⁺+·OH+OH^-

2.3 其他金属离子介导的类芬顿反应机制

二氧化锰（MnO₂）可与H₂O₂反应生成•OH和O₂，从而改善肿瘤缺氧微环境，这一过程是MnO₂介导的类芬顿反应的核心步骤。此外，MnO₂还能与GSH反应，进一步增强肿瘤的氧化应激。相关反应如式（5）~（8）所示。在CDT的调控过程中，通常情况下，锰以二价状态发挥作用，在HCO₃^-存在的条件下，Mn²⁺与H₂O₂反应生成•OH并转化为Mn⁴⁺^[28]。其催化效率与铁相似，在pH值高于4的环境中，锰的稳定性较差。此外，在上述反应过程中产生的Mn²⁺是一种优良的核磁共振成像（MRI）试剂^[29]，从而有利于诊疗一体化纳米平台的构建。综上所述，MnO₂介导的类芬顿反应通过生成O₂、消耗GSH和产生强氧化性的•OH，在改善肿瘤缺氧微环境、削弱肿瘤抗氧化能力以及直接氧化杀伤肿瘤细胞方面发挥了重要作用。这些反应步骤为MnO₂在肿瘤治疗中的应用提供了明确的机制支持，并为调控肿瘤微环境和增强治疗效果奠定了基础。基于这些研究背景，Fu等^[30]采用原位仿生矿化法，利用锰掺杂的磷酸钙（MnCaP）对葡萄糖氧化酶（GOx）进行矿化，成功合成了球形纳米颗粒（GOx-MnCaP NPs）。随后，研究者将DOX负载于该纳米颗粒上，构建了TME响应的GOx-MnCaP-DOX纳米平台。当该纳米平台进入肿瘤细胞后，Mn²⁺、GOx和DOX会相继释放。Mn²⁺与HCO₃⁻反应生成•OH，并与GOx和DOX协同作用，从而有效杀死肿瘤细胞（图2）。Xu等^[31]针对肝细胞癌，制备了一种包裹锰和甲萘醌（MK3）的纳米脂质体（Mn-MK3@LP）。当肿瘤细胞摄取该纳米脂质体后，MK3和锰离子会被释放。MK3能够提高肿瘤微环境中H₂O₂的浓度，而Mn⁵⁺和Mn⁷⁺则可以消耗TME中过量的GSH，生成Mn²⁺。Mn²⁺与H₂O₂反应生成•OH，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

（5）MnO₂+H₂O₂+2H⁺→Mn²⁺+2H₂O+O₂↑

（6）MnO₂+2GSH+2H⁺→Mn²⁺+2H₂O+GSSG

（7）Mn³⁺/Mn⁴⁺+GSH→Mn²⁺+GSSG

（8）H₂O₂

→ M n 2 + / H C O 3 -

·OH

钙离子在机体的各项生理活动中发挥着不可或缺的重要作用。其不仅维持细胞膜的生物电位，还调节肌肉的正常收缩与舒张功能^[32]。然而，在肿瘤细胞中，•OH的浓度升高会干扰钙离子的正常代谢，导致钙离子异常积聚。CaO₂在肿瘤细胞中表现出良好的稳定性，不会与过氧化氢发生反应，而是与水反应，释放出O₂、H₂O₂和Ca（OH）₂。Ca（OH）₂能够提高局部的pH值，从而缓解肿瘤的酸性微环境，抑制肿瘤生长并增强其他治疗手段的效果。钙离子浓度的增加会导致肿瘤细胞钙超载，最终诱导肿瘤细胞的凋亡^[33]。综上所述，CaO₂能够在中性或弱酸性条件下高效反应，适应肿瘤的酸性微环境，提供O₂和H₂O₂，同时调节酸性环境。钙离子的类芬顿反应方程式如式（9）和式（10）所示。Chen等^[12]将多酚类化合物单宁酸（TA）和Fe³⁺包裹在CaO₂纳米球聚集体的表面，形成一种新型的用于增强肿瘤化学动力学治疗的纳米体系（CaO₂@TA-Fe³⁺）。研究发现，当这种纳米体系进入肿瘤部位时，CaO₂会在肿瘤细胞内分解产生H₂O₂，同时TA快速将Fe³⁺还原为Fe²⁺，此外，芬顿反应中生成的•OH可以诱导肿瘤细胞发生氧化应激反应，促进“钙超载”过程，进而加速肿瘤细胞的凋亡过程（图3）。

（9）CaO₂+H₂O→½O₂+Ca（OH）₂

（10）CaO₂+2H₂O→H₂O₂+Ca（OH）₂

钌作为一种价格相对偏低的贵金属，具有较低的氧化还原电位，能够高效催化H₂O₂的分解，生成•OH，并且在中性至弱酸性条件下，钌离子的催化能力尤为显著^[34]。此外，钌离子可以结合纳米载体以增强靶向性，并与其他治疗手段协同发挥作用。这使得钌在肿瘤治疗、污染治理和能源催化等领域，展现出巨大的研究与应用价值。Yang等^[35]利用钌金属设计并构建了一种超薄的二维RuCu纳米片基纳米酶，RuCu的类芬顿反应方程式如式（11）~（15）所示。该纳米酶具有大比表面积、丰富的孔道和缺陷结构，即使在H₂O₂浓度和pH值不理想的肿瘤微环境下，该纳米酶仍能高效促进芬顿反应。此外，RuCu纳米片还表现出较高的超氧化物歧化酶样活性和GSH消耗能力，加速了H₂O₂的产生，抑制了GSH对H₂O₂的清除，导致肿瘤内H₂O₂水平升高。因此，RuCu纳米片具有特异性杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长的能力，是CDT的良好候选药剂。

(11)Ru+H₂O₂+H⁺→Ru³⁺+H₂O+·OH

(12)Ru³⁺+H₂O₂+H⁺→Ru⁴⁺+H₂O+·OH

(13)Ru⁴⁺+H₂O₂→Ru³⁺+H₂O+O₂

(14)Ru⁴⁺+GSH=Ru³⁺+GSSG+H⁺

(15)Cu²⁺+GSH=Cu⁺+GSSG+H⁺

3 基于CDT的联合疗法及其抗肿瘤应用

尽管基于CDT的肿瘤治疗方法已经取得了重大进展，但由于肿瘤细胞具有强大的自我调节能力、转移性和免疫抑制性等特点^[36]，单一的治疗方式难以取得理想的治疗效果^[37]。近年来，许多学者将目光从单一的CDT治疗转向CDT与其他治疗方法如PTT、化疗和PDT等的联合治疗（表1）。相较于单一的抗肿瘤治疗方式，联合治疗不仅能够有效降低药物的毒副作用，还有望取得更好的临床治疗效果^[19]。

3.1 PTT与CDT的联合治疗

PTT是指在近红外（NIR）激光照射下，利用光热剂将光能转化为热能，从而提高肿瘤组织的温度并引发细胞凋亡的一种肿瘤治疗方法。PTT具有选择性高、侵入性小、毒性低、组织深层渗透、空间分辨率高等优点，为癌症治疗带来了新的治疗方法和希望。但是，PTT治疗过程严重依赖于高能量光源，然而光的穿透深度有限，因此依赖单一的光热治疗难以彻底清除肿瘤细胞。在CDT的治疗过程中，肿瘤微环境温度升高会加快芬顿催化反应的速率。因此，研究人员提出将PTT与CDT协同治疗以实现增强的抗肿瘤治疗效果^[38]。在PTT与CDT联合治疗过程中，PTT通过局部升温加速CDT的芬顿/类芬顿反应，促进H₂O₂分解生成更多的•OH，并削弱其抗氧化能力。CDT产生的ROS通过氧化应激破坏细胞的热休克蛋白（HSPs），增强PTT的热效应。此外，ROS通过诱导脂质过氧化、DNA损伤和蛋白质变性，促进肿瘤细胞的凋亡、铁死亡及免疫原性细胞死亡（ICD），有效杀伤深部肿瘤区域，弥补PTT光穿透深度有限的不足^[39]。从细胞信号通路的角度看，联合治疗激活了氧化应激相关通路（如NF-κB、p53、MAPK），抑制了抗氧化通路（如Nrf2），并通过ROS和高温释放危险信号分子（如ATP、HMGB1），从而增强抗肿瘤免疫反应^[40]。此联合疗法克服了单一疗法在H₂O₂供给不足、肿瘤微环境缺氧、高温耐受性以及深部杀伤能力不足等方面的局限性，同时减少了毒副作用，提高了治疗效率和精准性，在肿瘤治疗中展现出巨大的应用前景^[41]。因此，PTT/CDT的联合治疗近年来受到了广泛关注。

众所周知，NIR光可以分为两个不同的范围：近红外光一区（NIR-I，700~900 nm）和近红外光二区（NIR-Ⅱ，1000~1700 nm）^[42]。其中，与NIR-Ⅱ相比，近红外光一区的研究更早一些，更为深入。例如，Chen等^[43]以生物相容性的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为基质，将PVP稳定的CuO₂纳米颗粒（CuO₂ NPs）作为治疗剂，开发了一种具有pH和NIR光响应的简单微针系统，用于高效抗黑色素瘤。该微针系统到达黑色素瘤部位后能够释放CuO₂ NPs，一方面消耗肿瘤细胞中的内源性GSH，另一方面解离为Cu²⁺和H₂O₂。Cu²⁺与内源性H₂O₂反应生成对肿瘤细胞有害的•OH，并且自供给的H₂O₂也可以促进•OH的产生。此外，由于CuO₂ NPs的聚集，微针系统表现出优异的光热性能，在体内黑色素瘤区域实现了显著的NIR介导的温度提升。小鼠活体实验证明，CDT与PTT联合的肿瘤治疗策略在黑色素瘤区域表现出优异的细胞杀伤和肿瘤去除效果。Cheng等^[44]通过一锅法合成了富铁介孔聚多巴胺，并用聚乙二醇（PEG）包裹在外层，最后与GOx结合形成纳米复合材料（GPM@Fe）。当该纳米颗粒到达肿瘤部位后，Fe²⁺和GOx从纳米颗粒中解离出来。Fe²⁺与肿瘤细胞内的H₂O₂反应生成Fe³⁺和•OH，Fe³⁺又与肿瘤细胞内的GSH反应生成Fe²⁺和氧化型谷胱甘肽（GSSG），形成级联催化反应。GOx可以催化葡萄糖产生H₂O₂和葡萄糖酸，进一步提升•OH的产量。此外，介孔聚多巴胺优异的光热转换性能可以将光能转化为热能，提高肿瘤部位的温度，促进GOx的催化效率和GSH的消耗。体内和体外抗肿瘤实验表明，这种具有双重消耗GSH功能的纳米颗粒具有一定的肿瘤靶向能力，并且在体内表现出较低的毒副作用，能够有效杀死肿瘤细胞。Wang等^[45]构建了一种中空的Cu₉S₈纳米材料，与实心的Cu₉S₈颗粒相比，中空的Cu₉S₈纳米颗粒的比表面积大幅提高，极大增加了可用于催化类芬顿反应的活性位点数量。此外，中空的Cu₉S₈颗粒还表现出优异的光热性能，能够加速芬顿反应中•OH的产生。该纳米颗粒进入肿瘤细胞后，在808 nm近红外光照射下，铜离子与H₂O₂反应生成•OH的速率显著提高，从而诱导肿瘤细胞的死亡。小鼠体内实验表明，中空的Cu₉S₈纳米颗粒由于具有较多的活性位点和优异的光热性能，表现出良好的肿瘤光声成像效果和优异的化学动力学治疗效果。

尽管研究人员在NIR-I光介导的光热治疗方面取得了重大进展，但NIR-I光的穿透深度仍然无法满足肿瘤治疗的理想需求。相比之下，研究人员发现NIR-Ⅱ光不仅具有更深的穿透深度^[46]，还具有更强的光热转换能力。当NIR-Ⅱ光引导的PTT与CDT联合使用时，被照射肿瘤部位的温度迅速升高，加快了芬顿/类芬顿反应中•OH的生成，强化了芬顿/类芬顿粒子的再生循环，并调节了TME的pH^[47]。因此，研究人员对NIR-Ⅱ介导的PTT/CDT联合治疗展开了一系列研究。Zhou等^[48]制备了一种可生物降解的Cu_2-_xTe纳米片（bioCu_2-_xTe NSs），该纳米片具有优异的NIR-Ⅱ光热转换性能。在乳腺癌小鼠模型的体内研究表明，bioCu_2-_xTe NSs在NIR-Ⅱ光照射下表现出优异的抗肿瘤性能。Zhang等^[49]利用F127将Fe³⁺与邻苯二酚修饰的氮化硼二吡咯（Aza-BODIPY）通过金属多齿配体配位形成的三维金属多酚网络进行封装，得到ABFe NPs。由于金属-配体配位，该纳米颗粒在NIR-Ⅱ范围内表现出强烈的吸收，增强了NIR-Ⅱ激光照射下的光热转换能力。体内外实验均证明ABFe NPs具有良好的生物相容性和光声成像能力。在光声成像引导下实现了PTT增强的CDT，有效抑制了4T1肿瘤生长（图4）。Ou等^[50]通过将3，4-二羟基苯甲醛与氟化硼二吡咯（BODIPY）偶联，成功合成了BDP-4OH，使其光谱特性红移至NIR-Ⅱ区域。随后，他们将Fe³⁺与BDP-4OH螯合，形成了具有拓扑结构的BDP-Fe纳米颗粒。该纳米颗粒进入肿瘤细胞后，在NIR-Ⅱ光照射下，显示出较强的光声成像能力。与此同时，BDP-Fe纳米颗粒通过芬顿反应生成•OH，协同PTT杀死肿瘤细胞。Liu等^[51]报道了一种碳化钼（Mo₂C）衍生的钼基多金属氧酸盐作为PTT/CDT纳米药物。钼基多金属氧酸盐簇可在弱酸性条件下自组装成纳米药物，通过增强渗透和滞留（EPR）效应在肿瘤细胞中快速积累，具有良好的肿瘤靶向能力。在NIR-Ⅱ光的照射下，纳米药物表现出优异的光声成像和光热转换能力。体内实验证实了纳米药物的光热效应显著增强了CDT的抗肿瘤疗效，使其在临床应用上展现出巨大的应用潜力。

总之，具有光热效应的CDT纳米药物在一定程度上增强了CDT的疗效，但对于深层部位的肿瘤，该方案受到激光穿透深度的限制，治疗效果仍存在一定的不足。然而，随着更多NIR-Ⅱ材料的引入和更强光热性能的CDT纳米药物的开发，PTT/CDT联合治疗在肿瘤治疗方面将具有更大的应用前景。

3.2 化疗与CDT的联合治疗

化疗是指利用药物杀死肿瘤的方法。目前在临床治疗中，化疗仍然是治疗癌症的主要手段之一^[52]。化疗能够消除手术切除和放疗无法治疗的残留病灶，其高毒性也限制了肿瘤的生长和转移，从而延长病患的生存时间。然而，化疗对人体的副作用极大，并且容易使人体产生抗药性，不利于肿瘤的长期治疗。为了解决这些问题，研究人员将目光转向了化疗与CDT的联合治疗。CDT与化疗的联合治疗通过CDT产生的活性氧（ROS）与化疗药物的直接细胞毒性协同作用，显著增强了肿瘤细胞的DNA损伤和脂质过氧化效应。化疗药物引发的DNA损伤通过激活p53通路^[53]和细胞周期阻滞机制，进一步放大了CDT的氧化应激。同时，ROS通过抑制抗氧化防御机制（如Nrf2通路），增强了化疗药物的细胞毒性。这种联合治疗策略不仅克服了CDT对H₂O₂生成的依赖性，还解决了化疗药物在耐药性肿瘤中疗效有限的问题。在多维度增强氧化应激强度的基础上，实现了多靶点、多机制的精准治疗。这一研究发现对肿瘤治疗具有重要的意义。

化疗药物蒽环类抗生素DOX，在过去的几十年中，造福了大量的癌症患者^[54]。DOX不仅能对细胞中的DNA造成损伤，在有氧条件下，DOX还可使细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶表达上调，从而进一步催化NADPH氧化酶和O₂反应生成超氧自由基（O₂^•-）。O₂^•-可对细胞造成氧化损伤，导致细胞死亡。此外，O₂^•-在超氧化物歧化酶的作用下可以生成大量的H₂O₂，从而促进CDT的治疗^[55]。然而，乏氧的TME限制了化疗的发挥。为了使CDT和化疗的联合治疗更加高效，Gao等^[56]采用自下而上的方法构建了纳米催化药物CaO₂@DOX@ZIF-67。该纳米药物在酸性的TME中会迅速解体，CaO₂与水反应生成O₂和H₂O₂，ZIF-67释放出Co²⁺，Co²⁺能与H₂O₂发生类芬顿反应生成•OH。O₂的生成缓解了肿瘤细胞的乏氧，使DOX更好地发挥作用。这种纳米药物为CDT/化疗的联合治疗提供了新的策略（图5）。Cai等^[57]报道了一种基于钴的单原子纳米酶在TME中引发级联酶促反应的策略，即在氮掺杂的多孔碳上负载Co单原子催化剂（Co-SAs@NC），用于肿瘤的特异性治疗。Co-SAs@NC不仅可以模拟过氧化氢酶催化细胞内源性H₂O₂生成O₂，还能模拟氧化酶持续催化O₂转化为高毒性的O₂^•-。体内实验表明，得益于高效的O₂^•-产生以及与DOX的协同，基于Co单原子材料的纳米催化治疗在避免对正常组织造成显著损伤的同时，显著增强了CDT/化疗联合治疗的抗肿瘤效果。无载体纳米探针具有高载药能力、制备方法简单且绿色等优点，近年来引起了研究者的广泛关注。基于此，Zhao等^[58]将碳点、铜离子和DOX通过自组装形成了一种无载体的纳米探针药物。在酸性的TME中，纳米药物迅速解离，从而释放Cu²⁺、碳点和DOX。Cu²⁺消耗了GSH并通过类芬顿反应生成了•OH，结合碳点的类过氧化氢酶活性以及DOX的作用，纳米药物实现了增强的化疗/CDT联合治疗。这种方法为设计和合成用于肿瘤协同治疗的无载体纳米探针提供了一种新的策略。Wang等^[59]构建了一种集肿瘤组织-细胞-线粒体双重靶向、肿瘤特异性释放药物及内源性ROS产生为一体的多功能纳米颗粒，实现MRI指导下的肿瘤化疗/CDT联合治疗。纳米颗粒不仅能主动靶向至肿瘤组织并在肿瘤细胞中积累，还可在酸性TME中响应性释放化疗药物DOX、喜树碱和CDT药物。随后，由于线粒体靶向性，CDT药物在肿瘤细胞的线粒体中聚集并产生大量活性氧。内源性活性氧的爆发和化疗药物的释放实现了化疗/CDT的协同作用，最终形成比单一疗法更显著的细胞死亡。小鼠活体内实验表明，纳米颗粒几乎无害，但对肿瘤有较强的杀伤力。

顺铂是一种经典的化疗药物，它能够与肿瘤细胞中的DNA交联，干扰DNA复制和转录过程，进而导致肿瘤细胞死亡^[60]。但是，顺铂容易与GSH发生反应，而TME的弱酸性和乏氧也对顺铂介导的化疗效果产生不利影响。为了提升顺铂的治疗效果，He等^[61]制备了铜/顺铂杂化二氧化硅纳米药物（CuO₂/DDP@SiO₂），用于协同化疗/CDT的肿瘤治疗。该纳米药物进入肿瘤细胞后，CuO₂与水反应生成O₂，缓解了TME的乏氧情况。Cu²⁺能够与GSH发生反应，使GSH耗竭。这些条件使顺铂能够更好地发挥作用，从而有利于肿瘤的治疗。这项工作为CuO₂和顺铂的协同作用提供了一个全新的视角。

化疗与CDT的联合治疗，弥补了单独化疗药物的不足之处，同时也提升了CDT的疗效。然而，化疗药物的高毒性及耐药性仍然是肿瘤治疗中的一个严峻问题。在未来的研究中，自组装纳米平台在化疗/CDT联合治疗中将是一个很有前景的选择。

3.3 PDT和CDT的联合治疗

与PTT类似，PDT也是一种非侵入性的光介导疗法。其通过吸收特定波长的光能激活光敏剂，激发O₂生成对细胞有毒性的ROS，从而对肿瘤细胞造成伤害^[62]。但是，激发光有限的穿透深度以及实体瘤固有的乏氧微环境限制了PDT的治疗。CDT与PDT的联合治疗可以通过多重机制显著增强抗肿瘤效果。PDT通过光敏剂在光照作用下生成H₂O₂和单线态氧（¹O₂）^[63]，为CDT提供催化底物，增强芬顿/类芬顿反应生成·OH。CDT通过O₂释放缓解PDT对O₂的依赖，增强抗肿瘤免疫反应。联合疗法克服了单一疗法在氧气依赖、H₂O₂供给不足及深部杀伤能力不足等方面的局限性，显著提高了治疗效率和精准性，在肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。因此，将PDT与CDT相结合，将有助于改善肿瘤的治疗效果。

为了提高TME中O₂的浓度，增强PDT与CDT的联合治疗疗效，一些学者使用MOF联合CaO₂、MnO₂等金属化合物与肿瘤细胞的内源物质发生反应生成O₂^[64]。例如，Shen等^[65]将CaO₂纳米颗粒、芬顿试剂Fe²⁺和光敏剂二氢卟吩e6 （Ce6）包裹在ZIF-90中，并通过PEG进一步表面修饰，合成了pH响应性的可降解的CaO₂@ZIF-Fe/Ce6@PEG纳米平台。在弱酸性TME中，ZIF-90降解，CaO₂纳米颗粒、Fe²⁺和Ce6释放出来。CaO₂参与反应生成O₂和H₂O₂，缓解了TME乏氧的困境。Ca²⁺的生成造成肿瘤细胞的钙超载，放大了细胞的氧化应激并导致线粒体功能障碍。芬顿试剂Fe²⁺反应生成了•OH，光敏剂Ce6在特定光照下激发O₂产生¹O₂，这些物质协同作用，提高了PDT/CDT的疗效（图6）。Li等^[66]在卟啉MOF材料PCN-224表面包裹MnO₂纳米壳层，得到PCN@MnO₂，并将DOX负载到其中，然后用透明质酸（HA）修饰，得到PCN@MnO₂@DOX@HA智能纳米平台。该平台可同时实现TME触发的可控药物释放、O₂的自供给和MRI成像，从而实现增强的PDT/CDT的肿瘤特异性治疗。在TME中，MnO₂与内源性H₂O₂反应生成O₂，并且它还可以与GSH反应生成Mn²⁺用于增强T₁造影剂MRI成像。随着PCN-224的荧光恢复和化疗药物DOX的释放，增强了CDT的疗效，促进了肿瘤细胞的死亡。这种TME触发的PDT/CDT联合治疗有望实现对乏氧肿瘤的高效靶向治疗，同时实现副作用的最小化。

传统光敏剂可以在400~700 nm的可见光照射下被激活，并已成功应用于皮肤癌、食管癌等表层肿瘤的治疗。然而，对于更深层的肿瘤，需采用特定波长的激光以诱导其治疗效果。与NIR-Ⅰ光和紫外可见光相比，NIR-Ⅱ窗口具有更高的组织穿透深度和较低的自发荧光^[67]。因此，NIR-Ⅱ光成为PDT更为理想的光源，尤其适用于深部肿瘤的治疗。近年来，利用NIR-Ⅱ光引导的PDT与CDT联合治疗肿瘤引起了学术界的广泛关注。例如，Wang等^[68]首先采用水热法合成了Ag₃SbS₃，随后利用PEG进行修饰并负载MnO₂，最终构建了一种多功能的MnO₂/Ag₃SbS₃纳米粒子。静脉注射后，纳米药物能够通过增强的通透性和滞留效应在肿瘤组织中积聚。当纳米药物被肿瘤细胞内吞后，TME可促使MnO₂/Ag₃SbS₃降解为Mn²⁺和超小的Ag₃SbS₃纳米颗粒，这些产物能够迅速通过肝脏和肾脏排出体外，从而避免在正常组织中的非特异性聚集。释放的Mn²⁺可通过类芬顿反应催化H₂O₂生成•OH，而Ag₃SbS₃则可作为NIR-Ⅱ引导下的PTT/PDT的纳米光疗剂，用于肿瘤成像和治疗。此外，MnO₂/Ag₃SbS₃还能够持续消耗GSH并产生氧气，以提高CDT和PDT的治疗效率。值得注意的是，MnO₂/Ag₃SbS₃在1064 nm激光照射下实现了单激光触发的NIR-Ⅱ PTT/PDT协同效应，展现出良好的肿瘤治疗效果，甚至有潜力实现肿瘤的根除。此外，MnO₂/Ag₃SbS₃还可用于光声和核磁共振双模态成像，从而更准确地指导治疗。因此，MnO₂/Ag₃SbS₃为双模态MRI/光声成像（PA）指导精准肿瘤提供了良好的基础，并为在1064 nm激光照射下的氧气自供给的CDT/PDT协同治疗提供了优异的一体化环境敏感性纳米平台（图7）。Li等^[69]设计并制备了NIR光响应和NIR-Ⅱ成像引导的PDT和CDT协同催化纳米平台LDNPs@Fe/Mn-ZIF-8。通过优化掺杂Yb³⁺/Ce³⁺的活性外壳，Fe/Mn-ZIF-8光敏剂能够为光催化驱动的PDT提供稳定的激发能量。此外，Fe/Mn-ZIF-8的TME响应降解进一步增强了CDT。

PDT与CDT的联合治疗弥补了单一治疗的不足之处，为深层肿瘤的临床治疗提供了一个新的选择，但TME的乏氧和有限的光穿透深度阻碍了其临床应用。因此，研发能自主产生O₂、在近红外区有吸收、精准靶向治疗的CDT/PDT药剂将是未来重要的研究方向。

3.4 CDT与其他疗法的联合治疗

CDT与PTT、化疗及PDT的联合应用显著提升了治疗效果，并有效降低副作用。此外，其他癌症治疗模式（如饥饿疗法、免疫疗法、放射疗法、多种模式的协同治疗等）与CDT的结合也展现出良好的应用前景。

葡萄糖、氧气等营养物质是肿瘤生长不可或缺的原料，切断这些营养物质的供应能有效抑制肿瘤的持续增殖，这种治疗方法被称为饥饿疗法^[70]。通过GOx消耗葡萄糖生成H₂O₂和葡萄糖酸，不仅抑制了肿瘤的生长，还为肿瘤细胞内的芬顿反应提供了原料，提高了芬顿反应的速率。因此，研究表明，通过设计CDT联合GOx触发的饥饿疗法可以提高抗肿瘤效果^[71]。例如，Guo等^[72]制备了一种载有替拉扎明（TPZ）的人血清白蛋白（HSA）-GOx混合物，并通过Fe³⁺和多酚组成的金属-多酚网络进行修饰，从而得到了纳米复合物（HSA-GOx-TPZ-Fe³⁺-TA）。在该系统中，多酚加速了化学动力学治疗的治疗速率，GOx通过消耗葡萄糖实现饥饿治疗，并为TPZ介导的化疗提供了缺氧环境。该研究实现了饥饿疗法、化疗和CDT的协同治疗。此外，Liang等^[73]设计并构建了一种由铜掺杂的介孔普鲁士蓝包裹的GOx和透明质酸修饰的一氧化氮供体组成的纳米平台（GOx@CMPB-HN）。该纳米平台通过一氧化氮供体靶向进入肿瘤细胞，GOx在肿瘤细胞内消耗葡萄糖，产生H₂O₂和葡萄糖酸，进一步增强了TME的酸性，为Cu²⁺介导的类芬顿反应提供了更佳的催化环境。此外，Cu²⁺掺杂显著改善了CMPB的光热转换性能，光热引起的温度升高加速了CDT催化反应。这种结合PTT、CDT和饥饿疗法的肿瘤治疗方法显示出显著的治疗效果，为未来抗肿瘤治疗平台的设计提供了一种新的可行方法（图8）。除了使用GOx外，还可以利用金属离子消耗肿瘤细胞内的葡萄糖。例如，Xu等^[74]构建了一种ZnO₂@Au@ZIF-67纳米颗粒。在酸性TME中，壳层ZIF-67的pH响应性分解触发了类芬顿催化剂Co²⁺的释放。随后，暴露的ZnO₂与H₂O反应生成O₂和H₂O₂。生成的O₂不仅可以缓解TME中的缺氧状态，还能与最初包覆在ZnO₂上的Au NPs相互作用，催化细胞内的葡萄糖，产生另一种来源的H₂O₂。在葡萄糖消耗导致肿瘤细胞饥饿的同时，双源产生的H₂O₂与催化剂Co²⁺反应生成高毒性的•OH，用于CDT。这种纳米颗粒为提高CDT联合饥饿疗法的治疗效果提供了一种新的策略。

免疫疗法是一种通过调节人体免疫系统以进行肿瘤治疗的方法^[18]。与传统肿瘤治疗手段相比较，免疫疗法具有更强的靶向性和持久的疗效。但单一的免疫治疗可能导致免疫系统的过度激活，从而引发免疫反应和组织损伤。此外，癌细胞可能通过多种机制逃避免疫监视，抑制了免疫疗法的治疗效果。将CDT与免疫疗法联合使用，可以改变肿瘤的免疫微环境，增强免疫疗法的抗肿瘤效果。CDT产生的•OH能够诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，从而促进免疫疗法激活T细胞，帮助克服肿瘤的免疫逃逸^[75]。Yuan等^[76]报道了一种增强芬顿反应并缓解肿瘤免疫抑制微环境的协同策略。首先，他们利用负载阿帕替尼的胶束靶向肿瘤血管，促进血管正常化，缓解TME的缺氧状况，从而诱导M2型巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型极化。这一过程促进了肿瘤坏死因子-α和白介素-6的分泌，激活了T细胞，增强了抗肿瘤免疫反应。进而，他们利用负载抗坏血酸的脂质体增强Fe³⁺向Fe²⁺的转化，抗坏血酸还可与O₂反应生成H₂O₂，从而提高芬顿反应的速率。该策略将CDT与免疫疗法相结合，有效增强了肿瘤治疗效果。

放射治疗是一种利用X射线诱导DNA损伤以抑制肿瘤的临床癌症治疗手段^[77]。放射治疗的疗效主要受细胞内O₂浓度和治疗药物的放射敏感性的影响。随着化学、物理和材料科学等跨学科领域的发展，一种新型的放疗增敏材料应运而生。其治疗效果主要通过高能量光子或微粒与材料作用后引发的一系列光电效应来实现，如光电吸收、康普顿散射和电子对等。在生物体内进行上述反应时，将会生成大量的俄歇电子、光电子等高能粒子，从而导致肿瘤细胞内各种ROS的产生，显著增加肿瘤内部的氧化应激，进而诱发肿瘤细胞死亡^[78]。Lu等^[79]为了加速Fe³⁺向Fe²⁺的转化，设计了一种电子补充策略。他们选择了Hensify（化学成分为HfO₂）作为放疗增敏剂，为了确保HfO₂到Fe₃O₄的有效电子转移，利用多巴胺-聚乙二醇-胺（DA-PEG-NH₂）和聚丙烯酸（PAA）通过酰胺共轭反应实现了Fe₃O₄ NPs的相转移及其与HfO₂的共轭，形成了Fe₃O₄@HfO₂复合NPs（FH），并进一步在其表面包裹骨髓基质细胞（MS-5细胞）的细胞膜，形成了一种细胞膜伪装的复合纳米粒子（简称FHCM）。该纳米粒子靶向进入肿瘤细胞后，在4 GyX射线的照射下，HfO₂产生了大量光电子用来给Fe₃O₄充电，从而加速了芬顿反应，此外FHCM生成大量ROS，造成了肿瘤细胞的损伤。Fe₃O₄的超顺磁性和铪元素的高X射线衰减能力使纳米粒子具有进行双模态计算机断层扫描（CT）-MRI成像的能力。这种RT与CDT的结合，在成像引导肿瘤治疗方面有着巨大的潜力（图9）。

目前，CDT与其他治疗方法的联合治疗已取得比单独使用CDT更显著的抗肿瘤效果。令人鼓舞的是，将三种或更多治疗方式集成到单个纳米材料中的多模态疗法，可能会比双模态方法取得更优异的效果^[80]。Wang等^[81]使用K7M2骨肉瘤细胞包裹介孔Fe₃O₄纳米颗粒，负载全氟戊烷和葡萄糖氧化酶，制备了纳米平台M-mFeP@O₂-G。表面修饰的K7M2骨肉瘤细胞，使得纳米粒子能够特异性靶向到达肿瘤细胞。作为芬顿反应的诱导剂，Fe₃O₄出色的光热性能加速了•OH的生成。GOx可催化葡萄糖生成H₂O₂，并使肿瘤细胞处于饥饿状态，而全氟戊烷能为该级联反应提供O₂，进一步增强了芬顿反应。这种集CDT/PTT/饥饿疗法于一体的联合治疗为高效肿瘤治疗平台的设计提供了新策略。Xiong等^[82]使用一种轴向含有两个青蒿琥酯分子的Pt（Ⅳ）前药（A-Pt）与NIR-Ⅱ光热剂IR1048结合，并用人血清白蛋白包裹A-Pt和IR1048，制备了纳米药物（A-Pt-IR NP），用于4T1荷瘤小鼠的高效给药。静脉注射后，由于NIR-Ⅱ光的照射，IR1048产生的温和热疗使肿瘤局部温度升高至43°C，加速了芬顿反应的速率。A-Pt被GSH还原为顺铂和青蒿素，顺铂可破坏肿瘤细胞的DNA，青蒿素则可与内源性Fe²⁺反应进行CDT，生成ROS，从而引起肿瘤细胞死亡。NIR-Ⅱ介导的CT/CDT为CDT的临床应用开辟了新的途径（图10）。Wang等^[83]将PDA-Hemin-DOX-FA （PHDF）纳米药物用于肿瘤联合治疗。该纳米药物可通过叶酸靶向至肿瘤细胞，由于TME的弱酸性，纳米粒子会发生解离。血红素不仅能够与肿瘤细胞内的H₂O₂发生反应，产生大量的•OH实现CDT，还能够生成氧气，缓解肿瘤细胞的缺氧状态。在NIR的照射下，该纳米药物不仅展现出优异的PTT治疗效果，还促进了DOX的摄取和•OH的产生，从而提高了CT和CDT的疗效。

与单一治疗相比，两种或多种模式的联合治疗显著地提高了治疗效果。然而，联合治疗并不仅仅是几种药物的简单叠加，而是通过相互促进和协同作用，充分发挥各自的优势，从而最大限度地提升肿瘤治疗的疗效，最终实现“1+1>2”的效果。

4 结论与展望

与传统肿瘤治疗方法相比，CDT展现出了巨大的应用潜力。其对肿瘤细胞表现出高度选择性和特异性，对人体具有较低的毒副作用，且仅由内源性物质触发而无需外部刺激，是一种优良的肿瘤治疗方法。CDT也成功地与PTT、化疗、PDT、饥饿疗法等肿瘤治疗方法联用，在临床应用上显示出了巨大的应用前景。然而随着对CDT及其联合疗法研究的不断深入，肿瘤细胞乏氧和H₂O₂含量不足等问题严重限制了对CDT及其联合疗法的临床应用。因此，亟需针对肿瘤微环境和临床需求，设计和优化CDT基纳米药物。首先，CDT纳米药物的性质对CDT的疗效至关重要，因此研发新型高效低毒的纳米药物是当前的迫切需求。研究者们可通过调节TME的pH值、提高芬顿/类芬顿反应的速率、设计靶向定向响应型纳米材料等方法增强CDT的抗肿瘤治疗效果。调节纳米材料的粒径、形状和表面电荷等特性，使其能够更好地穿透生物屏障（如血管壁、细胞膜），达到深层肿瘤区域。进一步可以通过实时动态监测反应的变化以精准调控反应速率。此外，仍需探索更多具有芬顿反应活性的金属元素以丰富CDT纳米药物，如钌（Ru）、钴（Co）等金属元素^[84]。在提高肿瘤治疗效果的同时，如何提高CDT纳米药物的生物安全性和降低潜在的毒性累加也是一个巨大的挑战。因此，设计组成简单、性能优越的联合治疗纳米药物显得尤为必要。最后，面对在临床应用中如何实现绿色且大规模的生产，可以通过采用水热法、自组装法等技术以简化制备过程。此外，由于不同患者的肿瘤类型和微环境特征存在显著差异，需要结合基因测序以评估患者的肿瘤特征，从而为每位患者量身定制个性化治疗方案，以期实现肿瘤精准治疗。总之，研发新型的CDT纳米药物必将极大地提高CDT的治疗效果，加速CDT的临床应用。我们坚信，在未来，CDT疗法必将使更多肿瘤患者受益。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

[1]	Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel R L, Soerjomataram I, Jemal A. CA A Cancer J. Clin., 2024, 74(3): 229.

[2]	Li S L, Jiang P, Jiang F L, Liu Y. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(22):2100243.

[3]	Tian Q W, Xue F F, Wang Y R, Cheng Y Y, An L, Yang S P, Chen X Y, Huang G. Nano Today, 2021, 39: 101162.

[4]	Ou R L, Aodeng G, Ai J. Pharmaceutics, 2023, 15(9): 2337.

[5]	Sun Q Q, Wang Z, Liu B, He F, Gai S L, Yang P P, Yang D, Li C X, Lin J. Coord. Chem. Rev., 2022, 451: 214267.

[6]	Qi J J, Jiang G Y, Wan Y Q, Liu J H, Pi F W. Chem. Eng. J., 2023, 466: 142960.

[7]	Zhang C, Bu W B, Ni D L, Zhang S J, Li Q, Yao Z W, Zhang J W, Yao H L, Wang Z, Shi J L. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55(6): 2101.

[8]	Zhao P R, Li H Y, Bu W B. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(7): e202210415.

[9]	Liu S Y, Hu J M. Sci. Sin.-Chim, 2020, 50(3): 366.

[10]	Cao C Y, Wang X R, Yang N, Song X J, Dong X C. Chem. Sci., 2022, 13(4): 863.

[11]	Wang Y F, Wang J, Chen K L, Jiao Y K, Chen T H, Wu X P, Jiang X W, Bu W B, Liu C S, Qu X. Acta Biomater., 2023, 172: 423.

[12]	Chen F, Yang B B, Xu L, Yang J F, Li J S. ChemMedChem, 2021, 16(14): 2278.

[13]	Wang X W, Zhong X Y, Liu Z, Cheng L. Nano Today, 2020, 35: 100946.

[14]	Jia C Y, Guo Y X, Wu F G. Small, 2022, 18(6): 2103868.

[15]	Zhuang Y L, Han S Y, Fang Y F, Huang H, Wu J. Coord. Chem. Rev., 2022, 455: 214360.

[16]	Jia Y, Gao F, Wang P Z, Bai S W, Li H, Li J B. J. Colloid Interface Sci., 2024, 676: 626.

[17]	Zhang H L, Li J J, Chen Y, Wu J Y, Wang K, Chen L J, Wang Y, Jiang X W, Liu Y Y, Wu Y L, Jin D Y, Bu W B. Adv. Mater., 2021, 33(17): 2100472.

[18]	Tang Z M, Zhao P R, Wang H, Liu Y Y, Bu W B. Chem. Rev., 2021, 121(4): 1981.

[19]	Zhou Y F, Fan S Y, Feng L L, Huang X L, Chen X Y. Adv. Mater., 2021, 33(48): 2104223.

[20]	Chen X Y, Zhang H L, Zhang M, Zhao P R, Song R X, Gong T, Liu Y Y, He X H, Zhao K L, Bu W B. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(6): 1908365.

[21]	Wang J, Ding H Y, Zhu Y, Liu Y N, Yu M L, Cai H L, Ao R J, Huang H W, Gong P, Liao Y X, Chen Z L, Lin L S, Chen X Y, Yang H H. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(22): e202302255.

[22]	Hao J N, Ge K M, Chen G L, Dai B, Li Y S. Chem. Soc. Rev., 2023, 52(22): 7707.

[23]	Masomboon N, Ratanatamskul C, Lu M C. Environ. Sci. Technol., 2009, 43(22): 8629.

[24]	Zhang H L, Chen Y, Hua W, Gu W J, Zhuang H J, Li H Y, Jiang X W, Mao Y, Liu Y Y, Jin D Y, Bu W B. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(15): e202300356.

[25]	Tang Z M, Jiang S T, Wang Y D, Tang W L, Shu J, Zhang J Y, He H Y, Chen K J. Mater. Rep., 2023, 37(21): 75

[26]	(唐昭敏, 江舒婷, 王郁东, 唐婉兰, 舒娟, 张骥阳, 何浩洋, 陈孔军. 材料导报, 2023, 37(21): 75).

[27]	Di X J, Pei Z C, Pei Y X, James T D. Coord. Chem. Rev., 2023, 484: 215098.

[28]	Wang L, Xu Y T, Liu C, Si W L, Wang W J, Zhang Y W, Zhong L P, Dong X C, Zhao Y X. Chem. Eng. J., 2022, 438: 135567.

[29]	Lu C, Zhang C, Wang P, Zhao Y, Yang Y, Wang Y J, Yuan H F, Qu S L, Zhang X B, Song G S, Pu K Y. Chem, 2020, 6(9): 2314.

[30]	Zheng Z L, Jia Z, Qu C R, Dai R, Qin Y F, Rong S, Liu Y L, Cheng Z, Zhang R P. Small, 2021, 17(10): 2006508.

[31]	Fu L H, Hu Y R, Qi C, He T, Jiang S S, Jiang C, He J, Qu J L, Lin J, Huang P. ACS Nano, 2019, 13(12): 13985.

[32]	Xu X P, Li M H, Xu W J, Wang M, Wu Y, Cheng L Y, Li J Y, Qin Y, Liu S, Yang G Q, Sun K X, Zhang P. Mol. Pharmaceutics, 2024, 21(7): 3434.

[33]	Ermak G, Davies K. Mol. Immunol., 2002, 38(10): 713.

[34]	Northup A, Cassidy D. J. Hazard. Mater., 2008, 152(3): 1164.

[35]	Bokare A D, Choi W. J. Hazard. Mater., 2014, 275: 121.

[36]	Yang J, Fang L, Jiang R B, Qi L B, Xiao Y T, Wang W X, Ismail I, Fang X H. Adv. Healthc. Mater., 2023, 12(23): 2300490.

[37]	Li H Y, Zhang H L, He X F, Zhao P R, Wu T, Xiahou J X, Wu Y L, Liu Y Y, Chen Y, Jiang X W, Lv G L, Yao Z W, Wu J, Bu W B. Adv. Mater., 2023, 35(18): 2211597.

[38]	Li M H, Zhang W, Xu X P, Liu G Y, Dong M F, Sun K X, Zhang P. Front. Pharmacol., 2022, 13: 1065438.

[39]	Hao Y, Dong Z L, Chen M C, Chao Y, Liu Z, Feng L Z, Hao Y, Dong Z L, Chen M C, Chao Y, Liu Z, Feng L Z. Biomaterials, 2020, 228: 119568.

[40]	Ma S N, Li D, Jia X N, Xu W G, Ding G Y, He J Y, Wang J. Adv. Funct. Mater., 2024, 34(41): 2402692.

[41]	Li Y C, Qian L Q, Yang Z P, Li S Y, Wu A M, Wang X X. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2024, 239: 113911.

[42]	Ren J, Liu C, Akhtar M H, He D, Li Y, Han W Z, Liu N, Yu C. Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Aspects, 2024, 691: 133930.

[43]	An D, Fu J Y, Zhang B, Xie N, Nie G H, Ågren H, Qiu M, Zhang H. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(32): 2101625.

[44]	Chen J J, Cao Y, Lin S Y, Niu H C, Zhang H J, Guan L, Shu C Q, Wu A J, Bian Y H, Zhu Y F. Chem. Eng. J., 2022, 431: 133466.

[45]	Cheng H, He Y, Lu J Y, Yan Z W, Song L M, Mao Y L, Di D H, Gao Y K, Zhao Q F, Wang S L. J. Colloid Interface Sci., 2023, 639: 249.

[46]	Wang Y R, An L, Lin J M, Tian Q W, Yang S P. Chem. Eng. J., 2020, 385: 123925.

[47]	Wu G L, Tan X F, Yang Q L. Adv. Healthc. Mater., 2024, 13(10): 2303451.

[48]	Huang Y J, Jiang Y L, Xiao Z H, Shen Y F, Huang L F, Xu X Y, Wei G F, Xu C J, Zhao C S. Chem. Eng. J., 2020, 380: 122369.

[49]	Zhou G Z, Li M. Chem. Eng. J., 2022, 450: 138348.

[50]	Zhang J J, Li Y J, Jiang M L, Qiu H Y, Li Y, Gu M E, Yin S C. ACS Biomater. Sci. Eng., 2023, 9(2): 821.

[51]	Ou C J, Zhang Y W, Ge W, Zhong L P, Huang Y, Si W L, Wang W J, Zhao Y X, Dong X C. Chem. Commun., 2020, 56(46): 6281.

[52]	Liu G Y, Zhu J W, Guo H, Sun A H, Chen P, Xi L, Huang W, Song X J, Dong X C. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(51): 18641.

[53]	Fu L H, Wan Y L, Qi C, He J, Li C Y, Yang C, Xu H, Lin J, Huang P. Adv. Mater., 2021, 33(7): 2006892.

[54]	Yang R Z, Huang B, Zhu Y T, Li Y, Liu F, Shi J. Sci. Adv., 2018, 4(12): eaat5077.

[55]	Hang L F, Li H L, Zhang T, Men D D, Zhang C, Gao P, Zhang Q L. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(43): 39493.

[56]	Xue T, Xu C N, Wang Y, Wang Y B, Tian H Y, Zhang Y C. Biomater. Sci., 2019, 7(11): 4615.

[57]	Gao S T, Jin Y, Ge K, Li Z H, Liu H F, Dai X Y, Zhang Y H, Chen S Z, Liang X J, Zhang J C. Adv. Sci., 2019, 6(24): 1902137.

[58]	Cai S F, Liu J M, Ding J W, Fu Z, Li H L, Xiong Y L, Lian Z, Yang R, Chen C Y. Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61(48): e202204502.

[59]	Zhao D H, Li C Q, Hou X L, Wu G Y, Xie X T, Zhu D, Jin F, Zhao Y D, Liu B. Carbon, 2022, 188: 104.

[60]	Wang N, Liu C Y, Yao W H, Wang X M, Zhou H J, Chen H L, Qiao W H. Appl. Mater. Today, 2021, 24: 101147.

[61]	Arneth B. Medicina, 2020, 56(1): 15.

[62]	He X L, Li M J, Fan S J, Li Y Y, Fang L, Xiang G Y, Yang T. Chem. Eng. J., 2024, 481: 148522.

[63]	Gao Y, Zheng Q C, Xu S D, Yuan Y Y, Cheng X, Jiang S, Kenry, Yu Q H, Song Z F, Liu B, Li M. Theranostics, 2019, 9(5): 1264.

[64]	Zhang J H, Chang L N, Hao R, Zhang G W, Liu T, Li Z K, Wang T Y, Zeng L Y. Chem. Eng. J., 2023, 474: 145485.

[65]	Shi P F, Sun X R, Yuan H M, Chen K X, Bi S, Zhang S S. ACS Biomater. Sci. Eng., 2023, 9(10): 5441.

[66]	Shen J, Yu H Z, Shu Y M, Ma M, Chen H R. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(50): 2106106.

[67]	Li S Y, Zhao L P, Zheng R R, Fan G L, Liu L S, Zhou X, Chen X T, Qiu X Z, Yu X Y, Cheng H. Part. Syst. Charact., 2020, 37(3): 1900496.

[68]	Yang Y Q, Jiang S H, Stanciu S G, Peng H, Wu A G, Yang F. Mater. Horiz., 2024, 11(23): 5815.

[69]	Wang Q, Qu B T, Li J, Liu Y Q, Dong J, Peng X Y, Zhang R P. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2022, 14(4): 4980.

[70]	Li C S, Ye J, Yang X, Liu S, Zhang Z Y, Wang J, Zhang K F, Xu J T, Fu Y J, Yang P P. ACS Nano, 2022, 16(11): 18143.

[71]	Fu L H, Qi C, Hu Y R, Lin J, Huang P. Adv. Mater., 2019, 31(21): 1808325.

[72]	Fang C, Deng Z, Cao G D, Chu Q, Wu Y L, Li X, Peng X S, Han G R. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(16): 1910085.

[73]	Guo Y X, Jia H R, Zhang X D, Zhang X P, Sun Q, Wang S Z, Zhao J, Wu F G. Small, 2020, 16(31): 2000897.

[74]	Liang J Y, Sun Y N, Wang K L, Zhang Y W, Guo L Q, Bao Z H, Wang D, Xu H Y, Zheng J N, Yuan Y. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2023, 15(14): 18191.

[75]	Xu M M, Liu Y, Luo W R, Tan F R, Dong D H, Li W C, Wang L G, Yu Q Q. J. Colloid Interface Sci., 2023, 630: 804.

[76]	Yang N, Cao C Y, Lv X Y, Zhang T, Shao J J, Song X J, Wang W J, Chen P, Huang W, Dong X C. BMEMat, 2023, 1(1): e12005.

[77]	Yuan R T, Li Y, Wang Z H, Jia L H, Guo X, Zhou S B. Nano Today, 2023, 51: 101899.

[78]	Chandra R A, Keane F K, Voncken F E M, Thomas C R. Lancet, 2021, 398(10295): 171.

[79]	Atun R, Jaffray D A, Barton M B, Bray F, Baumann M, Vikram B, Hanna T P, Knaul F M, Lievens Y, Lui T. Lancet Oncol., 2015, 16(10): 1153.

[80]	Lu M Z, Wu H A, Liu D, Wang F, Wang Y, Wang M J, Cui Q N, Zhang H, Zang F C, Ma M, Ma J, Shi F F, Zhang Y. ACS Nano, 2023, 17(23): 24170.

[81]	Xu M M, Zhou L Q, Zheng L, Zhou Q, Liu K, Mao Y H, Song S S. Cancer Lett., 2021, 497: 229.

[82]	Wang Y M, Wang D, Zhang Y Y, Xu H, Shen L X, Cheng J, Xu X Y, Tan H, Chen X Y, Li J S. Bioact. Mater., 2023, 22: 239.

[83]	Xiong G L, Huang D K, Lu L F, Luo X X, Wang Y D, Liu S W, Chen M X, Yu S L, Kappen M, You C J, Lu S, Yu Y J, Lu J D, Lin F. Small Meth., 2022, 6(9): 2200379.

[84]	Wang Y, Zheng N N, Zhang Z L, Ma H C, Wei Y H. Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Aspects, 2023, 679: 132620.

[85]	Li H, Jia Y, Bai S W, Peng H N, Li J B. Adv. Colloid Interface Sci., 2024, 334: 103316.

[1]	Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel R L, Soerjomataram I, Jemal A. CA A Cancer J. Clin., 2024, 74(3): 229.
[2]	Li S L, Jiang P, Jiang F L, Liu Y. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(22):2100243.
[3]	Tian Q W, Xue F F, Wang Y R, Cheng Y Y, An L, Yang S P, Chen X Y, Huang G. Nano Today, 2021, 39: 101162.
[4]	Ou R L, Aodeng G, Ai J. Pharmaceutics, 2023, 15(9): 2337.
[5]	Sun Q Q, Wang Z, Liu B, He F, Gai S L, Yang P P, Yang D, Li C X, Lin J. Coord. Chem. Rev., 2022, 451: 214267.
[6]	Qi J J, Jiang G Y, Wan Y Q, Liu J H, Pi F W. Chem. Eng. J., 2023, 466: 142960.
[7]	Zhang C, Bu W B, Ni D L, Zhang S J, Li Q, Yao Z W, Zhang J W, Yao H L, Wang Z, Shi J L. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55(6): 2101.
[8]	Zhao P R, Li H Y, Bu W B. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(7): e202210415.
[9]	Liu S Y, Hu J M. Sci. Sin.-Chim, 2020, 50(3): 366.
[10]	Cao C Y, Wang X R, Yang N, Song X J, Dong X C. Chem. Sci., 2022, 13(4): 863.
[11]	Wang Y F, Wang J, Chen K L, Jiao Y K, Chen T H, Wu X P, Jiang X W, Bu W B, Liu C S, Qu X. Acta Biomater., 2023, 172: 423.
[12]	Chen F, Yang B B, Xu L, Yang J F, Li J S. ChemMedChem, 2021, 16(14): 2278.
[13]	Wang X W, Zhong X Y, Liu Z, Cheng L. Nano Today, 2020, 35: 100946.
[14]	Jia C Y, Guo Y X, Wu F G. Small, 2022, 18(6): 2103868.
[15]	Zhuang Y L, Han S Y, Fang Y F, Huang H, Wu J. Coord. Chem. Rev., 2022, 455: 214360.
[16]	Jia Y, Gao F, Wang P Z, Bai S W, Li H, Li J B. J. Colloid Interface Sci., 2024, 676: 626.
[17]	Zhang H L, Li J J, Chen Y, Wu J Y, Wang K, Chen L J, Wang Y, Jiang X W, Liu Y Y, Wu Y L, Jin D Y, Bu W B. Adv. Mater., 2021, 33(17): 2100472.
[18]	Tang Z M, Zhao P R, Wang H, Liu Y Y, Bu W B. Chem. Rev., 2021, 121(4): 1981.
[19]	Zhou Y F, Fan S Y, Feng L L, Huang X L, Chen X Y. Adv. Mater., 2021, 33(48): 2104223.
[20]	Chen X Y, Zhang H L, Zhang M, Zhao P R, Song R X, Gong T, Liu Y Y, He X H, Zhao K L, Bu W B. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(6): 1908365.
[21]	Wang J, Ding H Y, Zhu Y, Liu Y N, Yu M L, Cai H L, Ao R J, Huang H W, Gong P, Liao Y X, Chen Z L, Lin L S, Chen X Y, Yang H H. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(22): e202302255.
[22]	Hao J N, Ge K M, Chen G L, Dai B, Li Y S. Chem. Soc. Rev., 2023, 52(22): 7707.
[23]	Masomboon N, Ratanatamskul C, Lu M C. Environ. Sci. Technol., 2009, 43(22): 8629.
[24]	Zhang H L, Chen Y, Hua W, Gu W J, Zhuang H J, Li H Y, Jiang X W, Mao Y, Liu Y Y, Jin D Y, Bu W B. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, 62(15): e202300356.
[25]	Tang Z M, Jiang S T, Wang Y D, Tang W L, Shu J, Zhang J Y, He H Y, Chen K J. Mater. Rep., 2023, 37(21): 75
	(唐昭敏, 江舒婷, 王郁东, 唐婉兰, 舒娟, 张骥阳, 何浩洋, 陈孔军. 材料导报, 2023, 37(21): 75).
[26]	Di X J, Pei Z C, Pei Y X, James T D. Coord. Chem. Rev., 2023, 484: 215098.
[27]	Wang L, Xu Y T, Liu C, Si W L, Wang W J, Zhang Y W, Zhong L P, Dong X C, Zhao Y X. Chem. Eng. J., 2022, 438: 135567.
[28]	Lu C, Zhang C, Wang P, Zhao Y, Yang Y, Wang Y J, Yuan H F, Qu S L, Zhang X B, Song G S, Pu K Y. Chem, 2020, 6(9): 2314.
[29]	Zheng Z L, Jia Z, Qu C R, Dai R, Qin Y F, Rong S, Liu Y L, Cheng Z, Zhang R P. Small, 2021, 17(10): 2006508.
[30]	Fu L H, Hu Y R, Qi C, He T, Jiang S S, Jiang C, He J, Qu J L, Lin J, Huang P. ACS Nano, 2019, 13(12): 13985.
[31]	Xu X P, Li M H, Xu W J, Wang M, Wu Y, Cheng L Y, Li J Y, Qin Y, Liu S, Yang G Q, Sun K X, Zhang P. Mol. Pharmaceutics, 2024, 21(7): 3434.
[32]	Ermak G, Davies K. Mol. Immunol., 2002, 38(10): 713.
[33]	Northup A, Cassidy D. J. Hazard. Mater., 2008, 152(3): 1164.
[34]	Bokare A D, Choi W. J. Hazard. Mater., 2014, 275: 121.
[35]	Yang J, Fang L, Jiang R B, Qi L B, Xiao Y T, Wang W X, Ismail I, Fang X H. Adv. Healthc. Mater., 2023, 12(23): 2300490.
[36]	Li H Y, Zhang H L, He X F, Zhao P R, Wu T, Xiahou J X, Wu Y L, Liu Y Y, Chen Y, Jiang X W, Lv G L, Yao Z W, Wu J, Bu W B. Adv. Mater., 2023, 35(18): 2211597.
[37]	Li M H, Zhang W, Xu X P, Liu G Y, Dong M F, Sun K X, Zhang P. Front. Pharmacol., 2022, 13: 1065438.
[38]	Hao Y, Dong Z L, Chen M C, Chao Y, Liu Z, Feng L Z, Hao Y, Dong Z L, Chen M C, Chao Y, Liu Z, Feng L Z. Biomaterials, 2020, 228: 119568.
[39]	Ma S N, Li D, Jia X N, Xu W G, Ding G Y, He J Y, Wang J. Adv. Funct. Mater., 2024, 34(41): 2402692.
[40]	Li Y C, Qian L Q, Yang Z P, Li S Y, Wu A M, Wang X X. Colloids Surf. B Biointerfaces, 2024, 239: 113911.
[41]	Ren J, Liu C, Akhtar M H, He D, Li Y, Han W Z, Liu N, Yu C. Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Aspects, 2024, 691: 133930.
[42]	An D, Fu J Y, Zhang B, Xie N, Nie G H, Ågren H, Qiu M, Zhang H. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(32): 2101625.
[43]	Chen J J, Cao Y, Lin S Y, Niu H C, Zhang H J, Guan L, Shu C Q, Wu A J, Bian Y H, Zhu Y F. Chem. Eng. J., 2022, 431: 133466.
[44]	Cheng H, He Y, Lu J Y, Yan Z W, Song L M, Mao Y L, Di D H, Gao Y K, Zhao Q F, Wang S L. J. Colloid Interface Sci., 2023, 639: 249.
[45]	Wang Y R, An L, Lin J M, Tian Q W, Yang S P. Chem. Eng. J., 2020, 385: 123925.
[46]	Wu G L, Tan X F, Yang Q L. Adv. Healthc. Mater., 2024, 13(10): 2303451.
[47]	Huang Y J, Jiang Y L, Xiao Z H, Shen Y F, Huang L F, Xu X Y, Wei G F, Xu C J, Zhao C S. Chem. Eng. J., 2020, 380: 122369.
[48]	Zhou G Z, Li M. Chem. Eng. J., 2022, 450: 138348.
[49]	Zhang J J, Li Y J, Jiang M L, Qiu H Y, Li Y, Gu M E, Yin S C. ACS Biomater. Sci. Eng., 2023, 9(2): 821.
[50]	Ou C J, Zhang Y W, Ge W, Zhong L P, Huang Y, Si W L, Wang W J, Zhao Y X, Dong X C. Chem. Commun., 2020, 56(46): 6281.
[51]	Liu G Y, Zhu J W, Guo H, Sun A H, Chen P, Xi L, Huang W, Song X J, Dong X C. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(51): 18641.
[52]	Fu L H, Wan Y L, Qi C, He J, Li C Y, Yang C, Xu H, Lin J, Huang P. Adv. Mater., 2021, 33(7): 2006892.
[53]	Yang R Z, Huang B, Zhu Y T, Li Y, Liu F, Shi J. Sci. Adv., 2018, 4(12): eaat5077.
[54]	Hang L F, Li H L, Zhang T, Men D D, Zhang C, Gao P, Zhang Q L. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11(43): 39493.
[55]	Xue T, Xu C N, Wang Y, Wang Y B, Tian H Y, Zhang Y C. Biomater. Sci., 2019, 7(11): 4615.
[56]	Gao S T, Jin Y, Ge K, Li Z H, Liu H F, Dai X Y, Zhang Y H, Chen S Z, Liang X J, Zhang J C. Adv. Sci., 2019, 6(24): 1902137.
[57]	Cai S F, Liu J M, Ding J W, Fu Z, Li H L, Xiong Y L, Lian Z, Yang R, Chen C Y. Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61(48): e202204502.
[58]	Zhao D H, Li C Q, Hou X L, Wu G Y, Xie X T, Zhu D, Jin F, Zhao Y D, Liu B. Carbon, 2022, 188: 104.
[59]	Wang N, Liu C Y, Yao W H, Wang X M, Zhou H J, Chen H L, Qiao W H. Appl. Mater. Today, 2021, 24: 101147.
[60]	Arneth B. Medicina, 2020, 56(1): 15.
[61]	He X L, Li M J, Fan S J, Li Y Y, Fang L, Xiang G Y, Yang T. Chem. Eng. J., 2024, 481: 148522.
[62]	Gao Y, Zheng Q C, Xu S D, Yuan Y Y, Cheng X, Jiang S, Kenry, Yu Q H, Song Z F, Liu B, Li M. Theranostics, 2019, 9(5): 1264.
[63]	Zhang J H, Chang L N, Hao R, Zhang G W, Liu T, Li Z K, Wang T Y, Zeng L Y. Chem. Eng. J., 2023, 474: 145485.
[64]	Shi P F, Sun X R, Yuan H M, Chen K X, Bi S, Zhang S S. ACS Biomater. Sci. Eng., 2023, 9(10): 5441.
[65]	Shen J, Yu H Z, Shu Y M, Ma M, Chen H R. Adv. Funct. Mater., 2021, 31(50): 2106106.
[66]	Li S Y, Zhao L P, Zheng R R, Fan G L, Liu L S, Zhou X, Chen X T, Qiu X Z, Yu X Y, Cheng H. Part. Syst. Charact., 2020, 37(3): 1900496.
[67]	Yang Y Q, Jiang S H, Stanciu S G, Peng H, Wu A G, Yang F. Mater. Horiz., 2024, 11(23): 5815.
[68]	Wang Q, Qu B T, Li J, Liu Y Q, Dong J, Peng X Y, Zhang R P. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2022, 14(4): 4980.
[69]	Li C S, Ye J, Yang X, Liu S, Zhang Z Y, Wang J, Zhang K F, Xu J T, Fu Y J, Yang P P. ACS Nano, 2022, 16(11): 18143.
[70]	Fu L H, Qi C, Hu Y R, Lin J, Huang P. Adv. Mater., 2019, 31(21): 1808325.
[71]	Fang C, Deng Z, Cao G D, Chu Q, Wu Y L, Li X, Peng X S, Han G R. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(16): 1910085.
[72]	Guo Y X, Jia H R, Zhang X D, Zhang X P, Sun Q, Wang S Z, Zhao J, Wu F G. Small, 2020, 16(31): 2000897.
[73]	Liang J Y, Sun Y N, Wang K L, Zhang Y W, Guo L Q, Bao Z H, Wang D, Xu H Y, Zheng J N, Yuan Y. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2023, 15(14): 18191.
[74]	Xu M M, Liu Y, Luo W R, Tan F R, Dong D H, Li W C, Wang L G, Yu Q Q. J. Colloid Interface Sci., 2023, 630: 804.
[75]	Yang N, Cao C Y, Lv X Y, Zhang T, Shao J J, Song X J, Wang W J, Chen P, Huang W, Dong X C. BMEMat, 2023, 1(1): e12005.
[76]	Yuan R T, Li Y, Wang Z H, Jia L H, Guo X, Zhou S B. Nano Today, 2023, 51: 101899.
[77]	Chandra R A, Keane F K, Voncken F E M, Thomas C R. Lancet, 2021, 398(10295): 171.
[78]	Atun R, Jaffray D A, Barton M B, Bray F, Baumann M, Vikram B, Hanna T P, Knaul F M, Lievens Y, Lui T. Lancet Oncol., 2015, 16(10): 1153.
[79]	Lu M Z, Wu H A, Liu D, Wang F, Wang Y, Wang M J, Cui Q N, Zhang H, Zang F C, Ma M, Ma J, Shi F F, Zhang Y. ACS Nano, 2023, 17(23): 24170.
[80]	Xu M M, Zhou L Q, Zheng L, Zhou Q, Liu K, Mao Y H, Song S S. Cancer Lett., 2021, 497: 229.
[81]	Wang Y M, Wang D, Zhang Y Y, Xu H, Shen L X, Cheng J, Xu X Y, Tan H, Chen X Y, Li J S. Bioact. Mater., 2023, 22: 239.
[82]	Xiong G L, Huang D K, Lu L F, Luo X X, Wang Y D, Liu S W, Chen M X, Yu S L, Kappen M, You C J, Lu S, Yu Y J, Lu J D, Lin F. Small Meth., 2022, 6(9): 2200379.
[83]	Wang Y, Zheng N N, Zhang Z L, Ma H C, Wei Y H. Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Aspects, 2023, 679: 132620.
[84]	Li H, Jia Y, Bai S W, Peng H N, Li J B. Adv. Colloid Interface Sci., 2024, 334: 103316.