抗骨关节炎小分子药物研发进展

张小飞; 杨春皓

doi:10.7536/PC241115

化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (12) :1849-1858 DOI: 10.7536/PC241115

化学人生·百年专刊

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抗骨关节炎小分子药物研发进展

张小飞 ,
杨春皓 ^*

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Recent Development of Small Molecule Drugs for the Treatment of Osteoarthritis

Xiaofei Zhang ,
Chunhao Yang ^*

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摘要

骨关节炎是中老年人常见的退行性疾病，其病变涉及整个关节，如软骨、软骨下骨和滑膜等。虽然已有一些上市药物可用于缓解骨关节炎导致的疼痛，但治疗效果有限，且存在一定程度的不良反应。目前除了骨关节炎晚期的人工关节置换术，对于早、中期的骨关节炎尚无有效的药物能延缓疾病进展。骨关节炎在临床治疗中面临巨大的用药需求，但相关药物研发进展相对缓慢。本文着重对骨关节炎治疗小分子药物的研发进展进行综述，以期为骨关节炎相关药物研发人员提供借鉴。

Abstract

Osteoarthritis is a common degenerative disease in middle-aged and elderly people, and its lesions involve the entire joint, such as cartilage, subchondral bone and synovial membrane. Although there are some launched drugs that can be used to relieve the pain caused by osteoarthritis, the therapeutic effects are insufficient and there are some certain side effects. For now, except for artificial joint replacement for late stage of osteoarthritis, there are no effective drugs for early and middle stage of osteoarthritis to delay its progression. The treatment of osteoarthritis in clinical faces a huge demand for valid drugs, but the development of therapeutic drugs is way behind schedule. This review focuses on the progress of small molecule drugs for the treatment of osteoarthritis, especially the small molecule chemical entities which have entered the clinical trial stage. We hope this article will provide inspiration for the researchers on the drug development of osteoarthritis.

Contents

1 Introduction of osteoarthritis

2 Features of osteoarthritis

3 Small molecule drugs against osteoarthritis

3.1 Clinical small molecule drugs against osteoarthritis

3.2 The development of small molecule disease- modifying osteoarthritis drugs (DMOADs)

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

骨关节炎 / 小分子药物 / 药物开发

Key words

osteoarthritis / small molecule drugs / drug development

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张小飞, 杨春皓. 抗骨关节炎小分子药物研发进展[J]. 化学进展, 2024, 36(12): 1849-1858 DOI:10.7536/PC241115

Xiaofei Zhang, Chunhao Yang. Recent Development of Small Molecule Drugs for the Treatment of Osteoarthritis[J]. Progress in Chemistry, 2024, 36(12): 1849-1858 DOI:10.7536/PC241115

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1 骨关节炎简介

骨关节炎又称退行性关节炎、软骨骨化性关节炎、增生性骨关节炎，是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生和滑膜炎症等为特征的慢性关节病^[1]。骨关节炎病因很多，年龄增长^[2]、肥胖^[3]、遗传^[4]、性别^[5]、关节损伤^[6]等因素均可能诱发骨关节炎。全身关节中以脊柱、髋关节和膝关节等负重关节受累最大，骨关节炎易发，尤其是膝关节，发病率最高。

骨关节炎作为最常见的致痛、致残的退行性关节疾病，患病人数逐年上升。骨关节炎发病率随着年龄增长而上升，多个国家的流行病学调查表明，60岁以上人群中骨关节炎的发病率高达15%^[7]。骨关节炎最普遍的症状是疼痛，临床表现还有关节僵硬、肿胀、畸形、活动受限等，会直接导致患者生活质量降低。其中，80%的骨关节炎患者活动受限，25%的患者几乎无法正常地工作和生活，严重者会导致失能和残疾^[1]。在发达国家，骨关节炎所导致的直接医疗费用和间接社会经济损失高达国内生产总值的1.0%~2.5%^[8]。2018年，美国食品药品监督管理局认定骨关节炎是一种临床治疗药物需求远未得到满足的严重疾病^[9]。本文着重对骨关节炎治疗小分子药物的研发进展进行综述，尤其是对已进入临床研究阶段的小分子化学实体，以期为骨关节炎相关小分子化学药物研发人员提供参考。

2 骨关节炎的特征

骨关节炎是一种全关节疾病，致病原因复杂，是关节组织修复和破坏之间的失衡引起的动态改变，涉及关节软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉等的结构改变^[10]（图1）。软骨、软骨下骨、滑膜和炎症都可能在疾病发病机制中起关键作用，其发病机制涉及应力、炎症和代谢等因素，而这些因素还会通过特定的介质和受体激活或抑制多种信号通路，进一步直接或间接影响骨关节炎的病程^[11]。下文阐述骨关节炎几个典型的病理特征。

软骨是关节上的一层特殊的透明组织，覆盖于关节的骨骼表面，可以减少关节运动产生的摩擦，具有抗压力的作用。软骨细胞是软骨中唯一存在的细胞类型，由软骨下骨提供给养。软骨的结构和生化成分受到软骨细胞的严格调节，由于软骨结构较为单一，其自然修复能力很差。关节软骨的退化和丢失导致的关节疼痛和功能障碍，临床上即诊断为骨关节炎，这是骨关节炎最明显的特征之一^[12]。

软骨下骨的病变，包括骨髓水肿、骨质增生和重塑、新血管生成等，一般比软骨退化发展更早。异常的软骨下骨重塑、新血管生成会直接或间接造成软骨的破坏和疼痛。与正常关节相比，骨关节炎的发展伴随着关节边缘软骨下骨的骨赘和囊肿的形成。软骨下板的逐渐增厚是进展性骨关节炎的另一个特征，直观反映了关节软骨损伤和软骨下骨性质的改变。因此，软骨下骨的早期变化是骨关节炎的早期诊断特征之一^[13]。

滑膜炎也是骨关节炎的常见特征之一。在骨关节炎中，滑膜细胞显著增殖，滑膜组织肥大、血管增多。滑膜细胞同时会释放大量炎症因子和降解酶，继而产生严重的滑膜炎症，滑膜炎造成的关节肿胀也是临床确诊骨关节炎的一项重要指征^[14]。

炎症的产生（红肿、发热、疼痛等）是复杂的病理生理过程，这些炎症过程会被肥大细胞、巨噬细胞、粒细胞、血小板、淋巴细胞、神经末梢、内皮细胞等分泌的多种信号因子激活。在骨关节炎进程中，软骨细胞会被源自其他关节结构（如滑膜或软骨下骨）的炎症信号激活并分泌多种促炎症细胞因子，如白细胞介素-β（Interleukin-β, IL-β）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumour necrosis factor-α，TNF-α）等，产生炎症反应并导致关节红肿、发热和疼痛。同时，为应对炎症和压力，骨关节炎软骨细胞还会产生多种基质降解酶以应对炎症，这些降解酶在骨关节炎软骨细胞中的表达失调，将进一步导致软骨降解^[15]。

在骨关节炎中，核因子-κB（Nuclear factor kappa B, NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen- activated protein kinase，MAPK）途径在基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）和炎症因子的表达中起主要作用。NF-κB信号通路是骨关节炎中软骨的主要分解代谢通路，NF-κB信号通路的上调与软骨破坏、滑膜炎症和软骨下骨吸收均有密切关系。该通路及相关的NF-κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）/NF-κB受体活化因子（Receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）通路^[16]对破骨细胞（Osteoclasts, OC）的分化和激活至关重要^[17]。

Wnt/β-catenin信号通路在众多的体内外实验中证实了该通路的激活会导致关节软骨细胞的分解代谢或失去稳定表型。Wnt/β-catenin信号通路参与关节发育、稳态和重塑，被证明在软骨基质合成、骨形成中起到重要作用^[18]。

转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路在软骨发育和维持软骨稳态中发挥重要作用，TGF-β/ Smad 2/3（Small mothers against decapentaplegic 2/3，Smad 2/3）通路的下调和过度上调都会加剧骨关节炎，造成软骨功能异常^[19]。

促炎症细胞因子IL-1β具有多种生物学活性，IL-1β的异常上调可导致炎症的加剧、软骨细胞代谢途径受阻，这些过程均在一定程度上参与了骨关节炎的发生和发展。降低局部IL-1β水平、阻断其特异性受体或中断其信号通路在骨关节炎药物研发领域具有重要的研究价值^[20]。

3 骨关节炎治疗的小分子药物

3.1 骨关节炎治疗的临床用药

药物治疗仍是当前治疗骨关节炎的主要措施，目前尚无药物可以阻断或逆转骨关节炎的病理进程，已有临床药物仅能在短期内缓解部分症状。

骨关节炎常用小分子化学药物包括止痛药、非甾体类消炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDSs）及激素类药物^[21]。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药通常被认为是治疗骨关节炎的一线药物。对乙酰氨基酚适用于早期及症状较轻的骨关节炎患者，不良反应较少，不易引起胃肠道出血，但镇痛作用较弱。非选择性NSAIDs同时抑制环加氧酶-1（Cyclooxygenase-1，COX-1）和环加氧酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2），常伴胃溃疡类等副作用。选择性NSAIDs可更多地作用于COX-2，其抗炎止痛效果较好。目前临床上最常用的选择性NSAIDs是塞来昔布、美洛昔康等，常见的不良反应是胃肠道功能损害和潜在的心血管疾病风险。胃肠道疾病患者应谨慎使用非甾体抗炎药，包括选择性或添加胃保护剂的非选择性NSAIDs^[22]。当其他止痛药物无效或禁用时，可以考虑使用止痛效果更强的药物，如弱阿片类药物和麻醉性镇痛剂，但由于阿片类药物的成瘾性，此类药物的使用需十分慎重^[23]。

糖皮质激素关节内注射可有效抑制骨关节炎患者的炎症反应，通过抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，抑制白细胞的浸润和吞噬而改善症状，但是激素的大量使用可导致软骨修复障碍，出现严重的继发性损害^[24]。

口服硫酸软骨素同样可以减轻轻度或中度骨关节炎患者的疼痛，可以降低与炎症有关的促炎细胞因子和转录因子的浓度，通过抑制水解酶和防止脂质和蛋白质的氧化来强化软骨特异性基质，防止软骨细胞中的胶原蛋白变性^[25]。

口服硫酸氨基葡萄糖也可达到控制疼痛，改善关节功能的目的，其机理可能是降低过氧化基团的产生以降低炎症反应，从而控制疼痛^[26]。

硫酸软骨素、硫酸氨基葡萄糖虽然已经被广泛使用，但由于均需长期给药才能达到一定的疗效，因此关于它们的功效和安全性的争论一直存在，大量临床相关性的研究还在进行中。

3.2 改善骨关节炎病情的小分子药物（DMOADs）研发进展

骨关节炎的进展过程包括持续性的软骨流失、软骨下骨重塑、骨赘的形成和滑膜炎症等，是关乎整个关节的慢性失能。由于骨关节炎致病因素较多，相关靶向药物研究困难、进展缓慢，目前临床所用药物仅能缓解症状，几乎不能延缓疾病进展。近年来，针对改善骨关节炎疾病的药物（Disease-modifying osteoarthritis drugs，DMOADs）的研发愈加受到药物化学家的重视，目标是发现既能减缓骨关节炎进展又能缓解其症状的药物^[27]。迄今为止，虽然还未有DMOADs能获批上市，但一些进入临床研究的化学小分子化合物还是让我们看到了骨关节炎新药发现的曙光。

本文以药物作用靶点或机制进行分类，综述了近年来小分子抗骨关节炎药物的研发进展。

3.2.1 金属蛋白酶抑制剂

软骨的主要结构蛋白是Ⅱ型胶原蛋白，它为软骨提供了一个网状结构，其中富含各种蛋白聚糖，这些组织增加了软骨的抗拉和抗压强度^[28]。基质金属蛋白酶（MMP）会促进Ⅱ型胶原蛋白的降解和破坏，与骨关节炎在内的多种疾病相关。理论上，靶向基质金属蛋白酶能有效地保护软骨组织^[29]。Yamada等^[30]（小野药品工业，Ono）在2000年报道了泛MMP抑制剂ONO-4817，该化合物在豚鼠骨关节炎模型中能有效抑制关节滑液中的蛋白多糖的生成，证实了关节软骨降解的抑制效果。化合物ONO-4817处于治疗骨关节炎的临床Ⅰ期试验中，但未见进一步报道。泛MMP抑制剂PG116800（宝洁，Procter & Gamble）最高进入治疗骨关节炎的临床Ⅱ期研究（NCT00041756），但因治疗效果不佳和可逆的肌肉骨骼毒性而终止。泛MMP抑制剂BAY12-9566（拜耳，Bayer）在临床前研究中显示出更好的安全性，但因疗效不足中断了进一步的临床研究^[31]。因为泛MMP抑制剂在抑制Ⅱ型胶原蛋白降解的同时也会抑制其他很多基质蛋白的降解，可能会存在一定的风险^[32]。近年来，研究^[33]发现，MMP-13对Ⅱ型胶原蛋白具有高度的底物选择性，MMP-13选择性抑制剂逐渐受到各制药公司和研究机构的重视，如MMP-13抑制剂PF152（辉瑞，Pfizer）、CL-82198（辉瑞，Pfizer）^[34]、ALS 1-0635（Alantos Pharmaceuticals AG，结构未披露）^[35]和AZD-6605（阿斯利康，AstraZeneca）^[36]等在动物骨关节炎模型上均表现出很好的软骨保护效果，但迄今还未有MMP-13抑制剂进入临床实验研究阶段（图2）。

血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(A disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motif，ADAMTSs)是一类新发现的Zn²⁺依赖的金属蛋白酶家族。其中，ADAMTS-4和ADAMTS-5是降解关节软骨蛋白聚糖的关键酶，在动物骨关节炎模型中，抑制ADAMTS-4和ADAMTS-5的活性能有效延缓关节软骨流失^[37]。化合物GLPG1972（Galapagos NV）是一个高选择性的、口服有效的ADAMTS-5小分子抑制剂，临床Ⅰ期研究（NCT02851485/NCT03311009）证实了该化合物的安全性，但是在样本为938位患者的Ⅱ期临床试验（NCT03595618）中，该化合物的治疗效果未能达到主要的临床终点^[38]，终止了进一步的临床研究。化合物AGG-523（辉瑞，Pfizer）是一个ADAMTS-4和ADAMTS-5的双重抑制剂，在大鼠骨关节炎模型中展现出很好的关节软骨保护效果，随后该化合物进入了Ⅰ期临床研究^[39]（NCT00427687和NCT00454298），但进一步的临床研究被终止，原因不明（图3）。

3.2.2 Wnt/β-catenin通路抑制剂

Wnt通路由一系列的Wnt家族糖蛋白进行信号传导（哺乳动物有19种），β-连环蛋白（β-catenin）是经典Wnt通路中重要的一个家族蛋白^[40]。Wnt/β-catenin通路对骨关节的稳态维持具有非常重要的作用，骨关节炎中的Wnt/β-catenin通路明显激活，而激活的Wnt/β-catenin通路又会诱导金属蛋白酶的高表达，进一步造成软骨的流失和炎症的产生^[41]。

化合物SM04690（Biosplice Therapeutics Inc，通用名Lorecivivint）是通过高通量筛选得到的Wnt/β-catenin通路抑制剂，在大鼠的骨关节模型上表现出很好的软骨保护作用^[42]。在后续的研究中发现，化合物SM04690通过抑制细胞核内激酶CLK2和DYRK1A下调Wnt/β-catenin通路活性^[43]。在临床样本为61位受试者的Ⅰ期临床试验（NCT02095548）中，化合物SM04690的关节腔注射有效地避免了全身性的毒副作用，证实了该化合物的安全性^[44]。在临床Ⅱa期研究中（NCT02536833，患者数455），SM04690与安慰剂相比，未能在13周达到WOMAC疼痛评分标准制定的临床终点。但是在52周，0.07 mg剂量组（关节腔注射）相比于安慰剂组表现出明显的疼痛改善效果^[45]。在临床Ⅱb期临床研究中（NCT03122860，患者数695），化合物SM04690在0.07 mg和0.23 mg剂量组（关节腔注射）中显示出统计学意义明显的疼痛改善^[46]（WOMAC评分）。现阶段该化合物正处于临床Ⅲ期研究之中（NCT03928184，NCT04385303和NCT04520607），是目前有前景的DMOAD之一。

2017年，Lietman等^[47]报道了化合物XAV-939在小鼠骨关节炎模型中表现出较好的抗软骨损伤和滑膜炎改善作用（关节腔注射）。在机制研究中发现该化合物是通过抑制Wnt/β-catenin通路发挥作用的，该化合物现阶段仍处于临床前研究中（图4）。

3.2.3 Cathepsin K抑制剂

半胱氨酸组织蛋白酶（Cathepsins）包括11个亚型，其中Cathepsins B、H、K和S是四个最主要的降解天然胶原蛋白的组织蛋白酶^[48]。Cathepsin K在临床骨关节炎患者的关节中明显高表达^[49]，多个Cathepsin K抑制剂均能在动物骨关节炎模型中表现出很好的抑制软骨降解和改善疼痛的效果^[50]。其中，代表性化合物MIV-711（Medivir AB）是一个口服有效的Cathepsin K小分子抑制剂，该化合物在Ⅰ期临床研究中对健康个体表现出很好的安全性^[51]（NCT03443453），但是在后续的临床Ⅱa期实验（NCT02705625和NCT03037489）中未能达到主要的临床终点（数字评定量表标准，Numeric Rating Scale，NRS），放射学检查发现MIV-711确实能抑制关节软骨流失，并能缓解骨关节炎所带来的疼痛（WOMAC评分）。该化合物的进一步Ⅱb期临床研究还未开始。

化合物GSK-462795（GlaxoSmithKline，葛兰素史克）也是一个口服有效的Cathepsin K小分子抑制剂，在食蟹猴的骨关节炎模型中，化合物GSK-462795表现出较好的抗骨重吸收作用^[52]。该化合物早在2002年即进入临床Ⅰ期研究，但未见进一步报道。还有一些小分子Cathepsin K抑制剂也进入过临床研究阶段，如化合物AAE-581（Novartis，诺华）最高进入过骨关节炎治疗临床Ⅱ期研究，终止原因不明；化合物MK-0822（Merck Sharp & Dohme，默沙东）最高进入骨关节炎治疗临床Ⅲ期研究，但因心血管副作用和中风风险增加而中断进一步研究^[53]（图5）。

3.2.4 促软骨生成小分子化合物

靶向分解代谢酶的DMOADs在延缓软骨流失上具有一定效果，但对恢复和重建软骨组织方面效果不足。正常关节软骨组织的修复能力随着年龄和关节损伤的增加而迅速下降，促软骨生成药物的目标是恢复受损关节软骨的正常结构和功能，主要作用机制分为促干细胞的成软骨细胞分化和促软骨细胞软骨基质合成两种^[54]。

Kartogenin是一种能促进间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）分化为软骨细胞的小分子化合物，Kartogenin通过与丝蛋白A结合，阻断丝蛋白A与转录因子核心结合因子β-亚基的相互作用，从而上调Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的表达^[54]。Kartogenin因为代谢稳定性差等原因未能进入临床研究（图6）。化合物KA34（Scripps研究所，结构未披露）是Kartogenin的衍生物，相比于前者，KA34在体外表现出更好的促软骨分化活性、代谢稳定性和安全性^[55]。KA34现阶段已完成关节腔注射治疗骨关节炎临床Ⅰ期研究，但结果未披露，临床Ⅱ期研究尚未开始。

3.2.5 抗细胞衰老小分子化合物

细胞衰老是指正常细胞周期会不可逆转地中止。在软骨中，与衰老和应力负荷相关的氧化应激会导致衰老软骨细胞的积累，衰老的软骨细胞通过分泌促炎细胞因子和蛋白酶来触发关节炎关节微环境的形成，这些因子被称为衰老相关分泌表型因子（Senescence-associated secretory phenotype，SASP），来共同加速骨关节炎软骨退变和滑膜炎症^[56]。

化合物UBX-0101（Unity Biotechnology Inc，结构未披露）是首个报道具有消除衰老软骨细胞活性的小分子活性化合物，它在小鼠的骨关节炎模型中也表现出很好的软骨损伤减轻和疼痛缓解的效果。化合物UBX-0101通过抑制p53与MDM2结合而促使衰老软骨细胞凋亡发挥作用^[55]。在关节腔注射治疗骨关节炎临床Ⅰ期研究中（NCT03513016，受试者数48），化合物UBX-0101在1~4 mg的剂量下能有效缓解骨关节炎带来的疼痛且没有明显的副作用^[57]。但是，在临床Ⅱ期研究中（NCT04129944，患者数180），UBX-0101并没有达到主要的临床终点，终止了进一步的研究。

非瑟酮（Fisetin）是一种黄酮类化合物（图7），该化合物报道具有体外的抗细胞衰老和抗炎活性，在小鼠的半月板损伤模型中也表现出较好的关节保护效果^[58]。现阶段Fisetin口服用于骨关节炎治疗的临床Ⅰ期研究正在进行当中（NCT04210986）。

3.2.6 抗炎、镇痛小分子化合物

白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）是最具特征性的促炎细胞因子，它们在关节微环境中能刺激炎症介质的产生，如前列腺素E、一氧化氮合酶、趋化因子和其他细胞因子等。此外，IL-1和TNF还能直接促进基质金属蛋白酶（MMPs）和其他参与软骨退变的基质降解酶的表达，破坏关节软骨结构^[59]。现阶段还没有靶向IL-1和TNF释放的小分子化合物进入骨关节炎治疗的临床研究，但有报道一些化合物在动物模型上具有抗骨关节炎的效果，如白头翁素^[60]（Anemonin，抑制IL-1β）、坏死抑素-1^[61]（Necrostatin-1，抑制IL-1β）、化合物TAK-242^[62]（抑制IL-1）、Cf-02^[63]（抑制TNF-α）等（图8）。除此以外，还有一些炎症相关靶点的抑制剂也报道有抗骨关节炎的体内外活性，如NLRP3炎症小体抑制剂^[64-65]、一氧化氮合酶抑制剂^[66]等。

慢性疼痛是骨关节炎的突出症状之一，缓解疼痛也是临床治疗骨关节炎的重要目的。慢性疼痛通过外周和中枢神经系统调控，而关节腔中的关节囊、滑膜、软骨下骨和韧带等均具有丰富的神经末端感受器。外周神经末端的特定受体，如热受体、趋化受体和机械受体等，可检测关节腔的各种刺激，包括细胞因子、趋化因子、神经肽和前列腺素等，从而产生疼痛^[67]。研究^[68]表明，神经生长因子（NGF）在受损关节环境中的作用与骨关节炎患者的疼痛密切相关。

NGF是外周和中枢神经系统营养因子的一员，在外周伤害感受器上，NGF与其受体原肌球蛋白相关激酶A（TrkA）相互作用激活瞬时受体电位离子通道亚家族 V 成员1(TRPV1)，共同参与组织损伤相关的疼痛超敏反应^[69]。化合物ASP7962（Astellas，安斯泰来，结构未披露）是一个口服有效的TrkA小分子抑制剂，最高进入骨关节炎治疗临床Ⅱ期研究，因未达到临床主要终点而终止^[70]。化合物GZ389988A（Sanofi，赛诺菲）也是一个TrkA小分子抑制剂，关节腔注射治疗骨关节炎疼痛同样进入过临床Ⅱ期研究，最终因公司管线调整而研发终止。反式辣椒素（CNTX-4975，Centrexion Therapeutics）作为一个有效的TRPV1的小分子抑制剂在临床Ⅱ期研究（NCT02558439，患者数175）中，表现出疼痛改善与化合物剂量的依赖关系。CNTX-4975的1.0 mg剂量在24周内可显著降低疼痛，而0.5 mg剂量在12周时可显著改善疼痛，在24周时效果不明显^[71]。现阶段，CNTX-4975正处于治疗骨关节炎疼痛的临床Ⅲ期研究（图9）。

3.2.7 谢毓元院士及本课题组的相关工作

抗骨质疏松药物用于骨关节炎的治疗有较多研究，但尚未有相关适应症的获批。谢毓元院士在放射性核素促排药物的研发中，就已经发现同属医用螯合剂的偕二磷酸类化合物可用于骨代谢疾病的治疗，如变形性骨炎和骨质疏松等^[72-73]。20世纪90年代末谢毓元院士课题组逐渐开始抗骨质疏松药物的研究，是国内最早进行抗骨质疏松药物研究的课题组之一。课题组成功构建了体内外骨质疏松评价模型并完成了大量活性化合物的筛选，发现了一批在动物体内具有良好抗骨质疏松活性的化合物^{[74⇓⇓-77]}，其中Y-134为选择性雌激素受体调节剂，对ERα的选择性是ERβ的121倍，体内抗骨质疏松效果与上市药物雷洛昔芬相当^[77-78]。本课题组还对大黄酸进行结构改造^[79-80]，并得到了具有促进成骨并同时抑制破骨的双重抑制剂^[80]，为新型抗骨质疏松药物研究提供了可能的方向。RANKL是重要的抗骨质疏松药物靶标，目前上市的只有抗体药物狄诺塞麦，其关于侵蚀性手骨关节炎的Ⅱa期临床取得了较好的结果，但至今尚无小分子RANKL抑制剂进入临床。课题组在RANKL小分子抑制剂的研究方面取得了一定进展，获得了动物体内良好活性的非肽类小分子Y1693^[81-82]，为进一步改造奠定了基础。基于骨关节炎发病机制的复杂性，课题组利用天然产物“一药多靶”的特点，对白桦脂酸、齐墩果酸等进行改造，得到了具有动物体内显著改善骨关节症状的活性化合物YCH1919^[83]、YCH2886^[84]（图10），相关研究还在进行之中。

4 结论与展望

随着人们对骨关节炎病理机制的了解，多种DMOADs药物被发现并在临床试验中取得了一些进展。在本文中，我们主要阐述了多种作用机制的小分子DMOADs，如针对基质降解酶、Wnt/β-catenin通路和抗炎等来改善软骨基质的降解；促软骨生成的DMOADs在促干细胞软骨分化和软骨基质重建方面显示出良好的前景；抗细胞衰老策略被认为是DMOADs新的发展方向，能够调节关节组织中以前不可成药的靶点等。此外，针对骨关节炎如此复杂的发病机制，“一药一靶”的研究策略通常难以奏效，因此“一药多靶”策略也被应用于抗骨关节炎药物的发现^[85]，尤其是草药中的天然产物^[86]及其改造化合物^[83-84]，为该疾病的药物研发提供了新的思路。总体而言，抗骨关节炎药物的研发依然任重道远。

鉴于骨关节炎发病机制的复杂，指导临床的个性化的骨关节炎治疗指南亦十分必要。此外，还需要尽快开发出能够诊断早期骨关节炎的生物标志物。通过检测此标记物，DMOADs的使用能与早期骨关节炎诊断相结合，可以尽早地充分发挥DMOADs的作用，从而确保治疗效果和良好预后。

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原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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