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去芳构化反应的发展与展望

程远征 ,  李木子 ,  王瑞祥 ,  祝龙浩 ,  沈文杰 ,  邹馨璇 ,  顾庆 ,  游书力

化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (12) :1785-1829

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化学进展 ›› 2024, Vol. 36 ›› Issue (12) :1785-1829 DOI: 10.7536/PC241203
化学人生·百年专刊
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去芳构化反应的发展与展望

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The Development and Perspective of Dearomatization Reaction

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摘要

芳香化合物是一种大宗化学品,价廉易得。其芳香性去除或减弱的转化过程被称为去芳构化反应。该反应可以快速获取螺环、并环、桥环等环状化合物,有效拓展化学空间, 实现三维立体分子构建,在天然产物合成和医药研发中发挥重要作用。近二十年来,去芳构化反应吸引了众多研究者的兴趣,过渡金属催化、小分子催化、酶催化、可见光催化、电催化等去芳构化体系被建立起来。通过去芳构化反应,吲哚、吡咯、(苯并)呋喃、(苯并)噻吩、(异)喹啉、吡啶、苯、萘等多种芳香化合物转化成了结构丰富的多环分子,大大缩短了一些天然产物的合成步骤。形式多样的亲核试剂、亲电试剂、偶极子、自由基、卡宾等偶联试剂不断被开发出来,为去芳构化反应提供了多样的官能团来源。本文概述了去芳构化反应的发展历程,按照芳香化合物的种类,总结了已发展的去芳构化反应体系,分析了当前去芳构化反应中存在的问题和挑战,并对发展趋势进行了展望。

Abstract

Representing an important class of ubiquitous chemical feedstock, aromatics have been extensively utilized in the nucleophilic aromatic substitution (SNAr) reactions, nitration reactions, Friedel-Crafts alkylation and acylation reactions, cross-coupling reactions, C-H bond functionalization reactions etc. Dearomatization reaction is another type of transformations of aromatics, in which their aromaticity is destroyed or reduced. Since its first report, dearomatization reaction has served as an efficient platform to create C(sp3)-H-rich spiro, fused and bridged polycyclic structures, widely applied in material and medicinal chemistry. In the past two decades, various dearomatization reactions have been established by using transition-metal catalysis, organocatalysis, enzymatic catalysis, photocatalysis, and electrocatalysis. Diverse polycyclic structures have been obtained by the dearomatization of indoles, pyrroles, (benzo)furans, (benzo)thiophenes, quinolines, pyridines, benzenes, naphthalenes, etc. The coupling reagents, including nucleophiles, electrophiles, dipoles, radicals, and carbenes have been developed to assemble different functional groups on dearomative framework. In this review, we briefly summarized the developed dearomatization reactions, which were categorized by the kinds of aromatic compounds. The remaining challenges and perspectives on the future development of dearomatization reactions are also included here.

Contents

1 Introduction

2 Indoles and pyrroles

2.1 Hydrogenation reactions

2.2 Oxidative dearomatization reactions

2.3 Dearomatization reactions with electrophiles

2.4 Dearomatization reactions with nucleophiles

2.5 Dearomatization reactions with radicals

3 Benzofurans and furans

3.1 Dearomatization reactions with nucleophiles

3.2 Dearomatization reactions with electrophiles

3.3 Dearomatization reactions with radicals

3.4 Cycloaddition dearomatization reactions

4 Benzothiophenes and thiophenes

4.1 Hydrogenation reactions

4.2 Dearomatization reactions with nucleophiles

4.3 Dearomatization reactions with electrophiles

4.4 Dearomatization reactions with radicals

4.5 Cycloaddition dearomatization reactions

4.6 Ring expansion dearomatization reactions

4.7 Dearomatization reactions with carbenes

5 Phenols and naphthols

5.1 Hydrogenation reactions

5.2 Oxidative dearomatization reactions

5.3 Dearomatization reactions with nucleophiles

5.4 Dearomatization reactions with electrophiles

5.5 Dearomatization reactions with radicals

5.6 Dearomatization reactions based on η2 or η6 complex

6 Anilines

6.1 Catalytic hydrogenation reactions

6.2 Oxidative dearomatization reactions

6.3 Dearomatization reactions with nucleophiles

6.4 Dearomatization reactions with radicals

6.5 Dearomatization reactions based on η2 complex

7 Pyridines and (iso)quinolines

7.1 Hydrogenation reactions

7.2 Dearomatization reactions with nucleophiles

7.3 Dearomatization reactions with electrophiles

7.4 Dearomatization reactions with dipoles

7.5 Dearomatization reactions with radicals

8 Benzenes and naphthalenes

8.1 Hydrogenation reactions

8.2 Oxidative dearomatization reactions

8.3 Dearomatization reactions with nucleophiles

8.4 Dearomatization reactions with electrophiles

8.5 Dearomatization reactions with radicals

8.6 Cycloaddition dearomatization reactions

8.7 Dearomatization reactions with carbenes

8.8 Rearrangement dearomatization reactions

9 Other arenes

10 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

芳香化合物 / 不对称催化 / 去芳构化反应 / 环状化合物

Key words

aromatic compounds / asymmetric catalysis / dearomatization reactions / saturated polycyclic compounds

引用本文

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程远征, 李木子, 王瑞祥, 祝龙浩, 沈文杰, 邹馨璇, 顾庆, 游书力. 去芳构化反应的发展与展望[J]. 化学进展, 2024, 36(12): 1785-1829 DOI:10.7536/PC241203
Yuan-Zheng Cheng, Muzi Li, Rui-Xiang Wang, Long-Hao Zhu, Wen-Jie Shen, Xin-Xuan Zou, Qing Gu, Shu-Li You. The Development and Perspective of Dearomatization Reaction[J]. Progress in Chemistry, 2024, 36(12): 1785-1829 DOI:10.7536/PC241203

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1 引言

芳香化合物最初是从植物胶中提取出的一种有机物,因其具有芳香气味而得名。1825年,英国物理学家Faraday从煤焦油中分离出苯。1834年,德国化学家Mitscherlich测定了苯的化学式为C6H6。从此,人们对苯结构的探究一直没有停息。1865年,德国有机化学家Kekule提出苯是由6个碳原子以单双键相互交替连接而成的环状结构。后来,这种结构式被称为凯库勒式。1931年,德国科学家Hückel提出芳香化合物是具有(4n+2)个π电子的平面闭合共轭单环化合物。随着量子化学的发展,人们对芳香化合物和芳香性的认识不断加深,提出了超共轭芳香性、三维芳香性、金属芳香性、全局芳香性等概念。

如今,芳香化合物是最基础的大宗化学品之一,主要来源于煤和石油工业。对于一些常见的芳香化合物,如苯等,年产量高达数千万吨。芳香化合物主要用于制造塑料、合成纤维、树脂、染料、橡胶、润滑剂、杀虫剂、洗涤剂和药物,并服务于纺织、汽车、建筑、电气和电子等不同行业。为满足人们日益增长的生活需求,基于芳香化合物的化学转化相继被发现并得到了广泛的应用,如芳香亲核取代反应、硝化反应、傅克烷基化、酰基化反应、偶联反应和C—H键官能团化反应等。在这些反应中,反应物的芳香性是得以保持的,得到的产物依然是平面结构。

去芳构化反应是在芳香化合物的转化中,实现芳香性去除或减弱的过程,具有悠久的历史。1884年,Auwers使用4-甲基苯酚尝试Reimer-Tiemann反应时,除了2-位甲酰化产物还得到了4-位二氯甲基化的环己二烯酮,拉开了去芳构化的帷幕(图1a)[1]。1885年,Buchner和Curtius[3]发现在持续煮沸条件下苯与重氮甲酸乙酯发生扩环反应得到环庚三烯甲酸乙酯(图1b)[2]。1944年,Birch发现苯在钠/液氨溶液里被还原成1,4-环己二烯(图1c)。1957年,Blair和Bryce-Smith等[4]发现苯在汞蒸气灯光照下会转化成一种黄色化合物fulvene,尽管转化率很低,该反应仍被视作首例从芳香化合物直接异构成非芳香性碳水化合物的报道(图1d)。不久之后,光促进苯与烯烃的环加成反应迅速发展(图1e)[5]。但是,化学选择性较差、产物种类复杂等问题一直没有解决。19世纪60年代,苯与过渡金属的络合物(如C6H6Cr(CO)3)被合成出来,并用于去芳构化反应[6]。

去芳构化反应大大提高了一些重要天然产物的合成效率。1954年,Woodward等[7]利用Pictet-Spengler类反应发展了吲哚的去芳构化,并将其用于马钱子碱的合成中(图2a)。1960年,Day等[8]受到生物合成路径的启发,利用苯酚的去芳构化反应作为关键步骤,首次完成了灰黄霉素消旋体的全合成(图2b)。

发展至今,去芳构化反应已经成为快速获取螺环、并环、桥环等环状化合物的高效方法,为新药发现提供全新分子骨架与实体,在合成化学和药物化学中的作用日趋明显。随着过渡金属催化、小分子催化、光/电催化的快速发展,去芳构化的反应类型和反应体系与日俱进,不对称催化去芳构化也取得了较大的进展。本文根据芳香体系的种类,概括了吲哚、吡咯、苯酚、萘酚、苯胺、(苯并)呋喃、(苯并)噻吩、(异)喹啉、吡啶、苯和萘等芳香化合物及其衍生物的去芳构化反应,归纳了去芳构化反应中常用的亲电和亲核试剂,有利于加深对该领域的认识。

2 吲哚和吡咯

2.1 氢化去芳构化反应

早在1882年,Ciamician和Dennsted[9]以乙酸为溶剂,锌粉为还原剂,首次报道了吡咯的氢化去芳构化,得到二氢吡咯和四氢吡咯的混合物(图3)。1901年,Knorr和Rabe[10]使用盐酸代替乙酸,发展了铁/锡等金属促进的吡咯还原反应,底物兼容性更好。1912年,Willsttter等[11]使用乙酸作溶剂,铂粉作催化剂,实现了吡咯的催化氢化反应,得到四氢吡咯。该反应条件苛刻,且转化速率较慢。1921年,Willsttter等[12]发现钯或铂在结合氧气之后,会有更好的催化活性。1929年,Andrews等[13]在氢气氛围下,将二氧化铂用于吡咯的催化氢化中,取得65%的收率。但是,催化剂在反应过程中会出现失活现象,需要补加。1930年,Howard和Cramer[14]报道了200 ℃下镍催化的吡咯氢化反应。此后,铜、兰尼镍等金属也被用于吡咯的催化氢化。但由于氧化或聚合等副反应,这些反应产率不甚理想[15]。近期发展的铑催化剂以当量的收率实现了简单吡咯的氢化转化[16]。

1925年,Braun和Bayer等[18]报道了在200 ℃下吲哚被完全氢化成2-乙基环己胺的反应。在相同条件下,2-甲基吲哚和3-甲基吲哚只能得到八氢吲哚衍生物;将反应温度升至240 ℃,则得到了还原开环的产物[17]。此后,亚铬酸铜、兰尼镍等催化剂被用于吲哚的选择性氢化(图4)。

2000年,Ito等[19]使用手性联二茂铁基双齿膦配体PhTRAP (L1),发展了首例铑催化吲哚衍生物的不对称氢化反应(图5a)。2008年,Kuwano课题组[20]使用该配体,报道了钌催化取代吡咯的不对称氢化反应(图5b)。铱、钯等金属催化的吲哚不对称氢化反应也有所报道[21]。另外,吡咯被强酸质子化后,可较为容易地发生还原反应[22]。产生的四氢吡咯也被强酸质子化,避免了对催化剂的毒化。2011年,周永贵课题组[23]报道了在乙基磺酸的存在下钯/Tunephos (L2)催化吡咯的不对称氢化反应(图5c)。

最初,Birch还原不适用于简单吡咯、吲哚。1960年,O'Brien和Smith等[24]首次报道了吲哚的Birch还原反应(图6a)。该反应通过向锂/液氨溶液中加入少量甲醇,实现了吲哚的Birch还原,但仍不能还原简单吡咯。1967年,Weiss课题组[25]通过改变甲醇的加入顺序,可以选择性还原吲哚中的苯环或吡咯环。1996年,Donohoe和Guyo[26]首次报道了拉电子基团取代吡咯的Birch还原/串联烷基化去芳构化反应(图6b)。当1-位取代基从甲基变为Boc时,收率大大提高。此外,锂/液氨也被用于吡咯的还原。

2020年,宋秋玲课题组[27]报道了手性磷酸催化2-芳基吲哚的不对称还原反应(图7)。该反应的关键之处在于,手性磷酸、儿茶酚硼烷和水形成了一种酸性强于TsOH的Brønsted酸。

2010年,Reissig课题组[28]报道了二碘化钐促进吡咯的分子内还原环化去芳构化反应(图8)。该反应的非对映选择性较差,并且当成环大于七元环时(n = 4),几乎不能得到产物。

2017年,Studer课题组[29]使用硅基锂,发展了吲哚的开环反应(图9a)。2019年,Yorimitsu课题组[30]发现锂粉也能使吲哚开环(图9b)。

2.2 氧化去芳构化反应

吲哚可以被氧化生成吲哚-2-酮、吲哚-3-酮、靛红以及环氧化吲哚等。早在1962年,Taylor等[31]就报道了叔丁醇氯诱导的吲哚氧化重排去芳构化反应。随后,陆续发展了多种氧化体系,包括:金属氧化物,如NaWO4[32]、OsO4[33]和Pb(OAc)4[34]等; 高价碘化合物,如PhI(OAc)2[35]、碘化钠/过氧化物[36,37]; 其他氧化剂,如NBS[38]、H2O2[39]等。

2021年,李鹏飞和孙建伟等[40]以NIS为氧化剂,发展了手性磷酸催化吲哚的不对称氧化重排去芳构化反应(图10)。过渡金属催化的吲哚氧化去芳构化反应也有所发展。2023年任海等[41]报道了在空气条件下铜催化3-取代吲哚的氧化去芳构化反应。

2-取代吲哚在MoO5[42]、m-CPBA[43]和TBHP[44]等条件下被氧化成吲哚-3-酮。近年来,过渡金属催化2-取代吲哚的氧化去芳构化也有所报道。2016年,Guchhait课题组[45]使用TBHP/MnO2为氧化剂,发展了钯催化吲哚的氧化去芳构化(图11a)。该反应的关键在于吲哚3位的过氧化/Kornblum- DeLaMare反应。2016年,邓国军等[46]报道了使用氧气的铜催化吲哚与肟酯的氧化环化去芳构化反应。2013年,涂永强和张书宇等[47]报道了氧氮丙啶促进2-环丁醇取代吲哚的氧化半频哪醇重排去芳构化反应(图11b)。官智和何延红等[48]在氧气的条件下,实现了可见光/酶共催化吲哚与酮的不对称氧化反应。该反应经历了假吲哚酮中间体(图11c)。

2011年,Miller等[49]报道了手性酰胺催化2-芳基色胺衍生物的3-羟基化去芳构化反应。手性peptide在N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下,与过氧化氢形成过氧酸,催化反应进行(图12a)。2013年,肖文精课题组[50]报道了空气条件下可见光催化吲哚衍生物的羟基化去芳构化反应(图12b)。吲哚3位不带取代基时,得到3-吲哚酮化合物[51]。2015年,游书力课题组[52]以过氧叔丁醇为氧化剂,实现了手性钒催化3-取代吲哚的3-羟基化去芳构化反应(图12c)。2021年,刘文课题组和游书力课题组[53]合作发展了氧气条件下黄素加氧酶催化色醇或3-吲哚乙酸的环氧化/开环去芳构化反应。

吲哚2和3位不含取代基时被氧化成靛红。目前已发展的氧化体系包括高价碘,如I2/TBHP[54]、IBX-SO3K/NaI[55]、IBA/O2[56]、I2O5[57]、PIDA/TEMPO[58]等,过渡金属如PCC-SiO2/AlCl3[59]、CeCl3/IBX[60]、Pd(OAc)2/TBHP[61]、RuCl3/NaIO4[62]等和过氧酸如m-CPBA[63]。2016年,江智勇课题组[64]报道了氧气条件下可见光催化的吲哚氧化反应。通过改变反应的pH值,可选择性地将吲哚氧化成二酮或邻胺基苯甲醛(图13)。

1993年,Foote课题组[65]在研究吲哚光氧化时,发现吲哚与二甲基二环氧乙烷(DMD)在低温下反应生成了吲哚环氧化产物(图14)。该产物不稳定,在室温下重排成2-吲哚酮、3-吲哚酮和2-亚甲基吲哚啉。

吡咯在氧化条件下容易发生聚合,但是在过氧化氢[66]、高价碘化合物[67-68]、单线态氧[69]等氧化条件下可发生氧化去芳构化反应(图15)。

2.3 与亲电试剂的去芳构化反应

吲哚和吡咯通常是亲核性芳香化合物,与氟化[70]、氯化[71,72 -73]、溴化[74-75]、胺化[76⇓-78]、硫化[79]、硒化[80-81]等亲电试剂或醛[82]可发生去芳构化反应。1975年,Treasurywala课题组[71]使用次氯酸叔丁酯,发展了吲哚的氯化去芳构化反应(图16a)。2013年,马大为等[75]使用溴盐作为溴化试剂,在手性磷酸的作用下实现了色胺衍生物的不对称溴化去芳构化反应(图16b)。2012年,Antilla课题组[77]报道了手性磷酸催化色胺衍生物与偶氮酸酯的去芳构化反应,合成了3-位胺化的吲哚啉化合物(图16c)。2013年,龚流柱课题组[81]发展了手性磷酸催化色胺衍生物与苯并酰二亚胺衍生的芳基硒试剂的不对称硒化去芳构化反应(图16d)。2023年,游书力课题组[83]在手性磷酸的作用下,实现了含有烯烃侧链的吲哚与偶氮酸酯的串联去芳构化/氮杂Prins环化/重排反应。2024年,梅光建课题组[84]报道了新型双功能胺化试剂偶氮脲,并利用不同氮源部分反应性的区别,实现了手性磷酸催化吲哚的有序双胺化去芳构化反应。

2009年,Iwasawa课题组[85]利用铂与联烯基醇硅醚形成的偶极子,实现了3-甲基吲哚的[3+2]环化去芳构化反应(图17a)。2014年,Bandini课题组[86]利用联烯基胺在手性磷酸的存在下形成的α,β-不饱和亚胺,实现了吲哚的不对称去芳构化反应(图17b)。2019年,施敏课题组[87]设计了二吲哚取代的联烯化合物,并发展了金或铂催化吲哚的去对称化去芳构化反应。2019年,Breit课题组[88]发展了手性铑催化的吲哚与联烯的分子内螺环化去芳构化反应。金[89-90]或钯[91-92]等金属也可用于催化吲哚与联烯的去芳构化反应。

烯丙醇、炔丙醇、苄醇及其酯类衍生物在过渡金属的作用下,与吲哚发生去芳构化反应。2005年,Tamaru课题组[93]使用三乙基硼,实现了钯催化吲哚与烯丙醇的分子间去芳构化反应。2006年,Trost课题组[94]设计开发了一种环己二胺衍生的双膦配体,并以此实现了钯催化吲哚与烯丙醇的不对称去芳构化反应(图18a)。2010年,游书力课题组[95]发展了铱/亚磷酰胺配体催化吲哚的分子内不对称去芳构化反应(图18b)。2014年,Carreira课题组[96]使用异戊烯基醇作为烯丙基前体,发展了铱催化吲哚的异戊烯基化去芳构化反应。铜[97]、镍[98]、钌[99]等金属也被用于催化吲哚的烯丙基取代去芳构化反应。2014年,游书力课题组[100]利用原位生成的烯丙基钯物种作为亲电试剂,发展了手性钯催化吡咯的分子间烯丙基取代去芳构化反应(图18c)。另外,铱等金属催化的该类反应陆续被报道[101-102]。2012年,Rawal课题组[103]使用苄醇碳酸酯作为苄基化试剂,发展了吲哚的3-位苄基化去芳构化反应(图18d)。

Lewis酸与炔烃配位,可以增强炔烃的亲电性,使之与吲哚发生去芳构化反应。该类反应早期需要使用当量的Lewis酸如CpCo(C2H4)2[104]。之后,Lewis酸催化的去芳构化反应陆续发展起来。2010年,Wang课题组[105]通过金对炔烃的活化,发展了吲哚衍生物的分子内环化去芳构化。2012年,Kozlowski课题组[106]通过手性钯催化吲哚和炔烃的Aaucy-Marbet-Claisen重排去芳构化反应,合成一系列手性联烯化合物(图19a)。2017年,Wang课题组[107]以手性磷酸为配体,实现了银催化色胺衍生物与炔烃的分子内去芳构化,构建了手性三环骨架化合物(图19b)。2020年,刘永祥[108]发展了银/NFSI催化炔基胺吲哚衍生物的去芳构化反应,其中亲核试剂是汉斯酯或吲哚(图19c)。2022年,刘运林等[109]使用三氯化铋催化剂实现了此类反应(图19d)。钴[110]、金[111]、铑[112]、汞[113]、铜[114]、钒[115]等金属盐也被用于吲哚与炔烃的去芳构化反应中。另外,C—H键活化形成的有机金属络合物也可用于吲哚与炔烃的去芳构化反应。2023年,贾义霞课题组[116]报道了钯催化吲哚3位的C—H键活化去芳构化反应(图19e)。

1971年,Taylor等[117]发现,α, β-不饱和羰基化合物在BF3 Et2O的作用下与吲哚发生去芳构化反应。醇和醋酸也可以促进此类反应进行[118-119]。2009年,MacMillan课题组[120]使用手性二级胺催化剂,发展了色胺衍生物与乙炔基甲醛的串联Diels-Alder/胺环化反应,并实现了马钱子碱(+)-minfiensine的合成(图20a)。2012年,Van der Eycken课题组[121]通过金催化3-吲哚甲醛的Ugi反应,实现了吲哚的多米诺环化去芳构化(图20b)。2015年,Unsworth课题组[122-123]使用硝酸银催化剂,实现了吲哚、呋喃、苯酚或吡咯与侧链中炔基酮的分子内去芳构化反应。同年,游书力课题组[124]使用硅胶作酸,发展了吡咯与烯基酮的分子间去芳构化反应。2020年,王锐等[125]通过手性磷酸催化吲哚与炔基亚胺的不对称去芳构化反应,合成了假吲哚取代的手性联烯化合物,该反应中手性磷酸控制了吲哚对炔基亚胺的加成位点(图20c)。2021年,叶龙武课题组[126]报道了手性磷酸催化吡咯与侧链中炔基酰胺的不对称去芳构化反应,炔基酰胺在酸性条件下异构成亲电性的氮杂联烯中间体(图20d)。

金属卡宾是一种亲电性较强的活性物种,也被用于吲哚或吡咯的去芳构化反应中。1987年,Rogers课题组[127]在吡咯与卡宾的反应中,发现了去芳构化产物。1997年,Davies课题组[128]以烯醇硅醚取代的偶氮酸酯为卡宾前体,实现了铑催化吡咯的环化去芳构化。2007年,该课题组[129]使用手性铑催化剂,实现了该反应的对映选择性控制(图21a)。2008年,Bois课题组[130]使用PhI(OAc)2作为氧化剂,发展了铑催化吡咯的双官能团化去芳构化反应(图21b)。2010年,Davies课题组[131]使用烯基重氮酸甲酯作为卡宾前体,发展了铑催化吲哚的[3+2]环化去芳构化反应,通过改变吲哚上取代基的位置,可以调控反应的区域选择性(图21c)。2020年,Nemoto课题组[132]发展了手性银催化吲哚衍生物与侧链中的重氮酰胺的螺环化去芳构化反应(图21d)。

芳基金属试剂或芳基卤化物与金属形成的芳基金属中间体具有较强的亲电性,与吲哚或吡咯发生芳基化去芳构化反应。1987年,Halley课题组[133]使用当量的芳基铋试剂,实现了吲哚的苯基化去芳构化反应。1995年,Thiebault课题组[134]报道了2,4-二取代的吡咯与氯苯的芳香亲核取代反应,得到了吡咯去芳构化的产物。2001年,Mingoia课题组[135]发现吡咯与侧链中的苯基叠氮在三氟甲磺酸的作用下,发生分子内的去芳构化反应,得到两种产物的混合物(图22a)。2011年,Bedford课题组[136]利用吲哚作为亲核试剂,进攻钯与氯苯氧化加成形成的芳基钯中间体,实现了吲哚的去芳构化反应。2012年,游书力课题组[137]使用3-位含有溴苯侧链的吲哚,发展了钯催化吲哚的螺环化去芳构化。2015年,贾义霞课题组[138]通过钯催化分子内的还原Heck反应,实现了吲哚2位的不对称芳基化去芳构化反应(图22b)。2019年,Lautens课题组[139]使用镍催化剂,实现了吲哚的芳基化碘化去芳构化反应(图22c)。2020年,张俊良课题组和郭寅龙课题组[140]使用手性PC-phos,发展了吲哚与炔烃的不对称偶联螺环化去芳构化反应(图22d)。2022年,游书力课题组[141]通过去对称化的策略,实现了吲哚的分子内偶联去芳构化。在碱性条件下,吡咯与芳基钯中间体发生分子间去芳构化反应(图22e)[142⇓⇓⇓-146]。

2.4 与亲核试剂的去芳构化反应

在吲哚的N-1、C-2或(和)C-3位引入吸电子基团,可使其反应性发生反转,与亲核试剂发生去芳构化反应。早在1962年,Szmuszkovicz小组[147]就发现3-羰基取代的吲哚衍生物与格氏试剂发生去芳构化的1,4-加成反应(图23a)。2012年,刘元红课题组[148]改进了该反应的条件,并拓宽了反应的底物普适性(图23b)。2003年,Vedejs等[149]使用含有氮杂环丙烷侧链的吲哚-3-甲酸乙酯与甲基锂进行Michael加成反应时,得到了去芳构化的吲哚啉化合物,但该产物不是主要产物(图23c)。2018年,Clayden小组[150]在LDA的存在下实现了氮-酰胺取代吲哚的分子内Michael加成去芳构化反应(图23d)。

吸电子基团取代的吲哚可以作为亲双烯体,发生Diels-Alder反应。Piettere等[151]报道了高温高压下N-Ts-3-醛基吲哚与1,3-环己二烯的环加成去芳构化反应(图24a)。该反应中,增大压力和加入Lewis酸能明显提升反应的收率和非对映选择性控制。利用该策略,他们[152]又发展了高压条件下N-Ts-3-硝基吲哚、烯基醚和丙烯酸酯的三组分去芳构化反应,并且发现缺电子吡咯在该条件下也具有良好的反应活性(图24b)。烯基醚与硝基吲哚/吡咯进行[4+2]环加成反应,生成的硝酸盐偶极子再与丙烯酸酯发生[3+2]环加成反应,得到了含吲哚啉/吡咯啉的多环化合物。Gribble等[153]也报道了硝基吲哚的Diels-Alder环加成去芳构化反应。2015年,Chataigner小组[154]发现在硫脲的催化下,硝基吲哚与富电子双烯在常温常压条件下便能发生去芳构化反应。2016年,该课题组[155]以烯胺为亲核试剂,发展了硝基吲哚的Michael加成去芳构化反应。Mancini[156]和Domínguez等小组[157]也分别对缺电子吲哚的Diels-Alder反应开展了研究。

缺电子吲哚的催化去芳构化反应可通过原位生成有机金属试剂来实现。2015年,Ito小组[158]利用联硼酸频那醇酯与铜催化剂形成的铜-硼物种,实现了2-酯基吲哚化合物的不对称硼氢化去芳构化反应(图25a)。叔丁醇钠的加入提升了反应的非对映选择性。之后,该课题组[159]还实现了2-酯基吲哚的硼烷基化去芳构化反应。徐森苗课题组[160-161]报道了铜催化3-酯基吲哚的硼氢化去芳构化反应和硅氢化去芳构化反应。另外,Ito课题组[162-163]利用铜催化的硼氢化和硅氢化策略,实现了吡咯的去芳构化反应(图25b)。2021年,Brown等[164]在镍催化条件下,使用N-酰基或N-Boc保护的吲哚与联硼酸频那醇酯和芳基溴化物反应,实现了吲哚的区域选择性硼化芳基化去芳构化(图25c)。该反应通过酰基的配位作用或Boc基团的位阻效应,控制吲哚插入镍硼物种的区域选择性。形成的烷基镍物种与芳基溴化物发生偶联反应,得到产物。

1999年,Gribble小组[165]在NaH的存在下,使用丙二酸乙酯作为亲核试剂,发展了3-硝基吲哚的去芳构化反应(图26a)。此后,化学家对硝基吲哚的去芳构化反应展开了广泛的研究。2014年,Arai课题组[166]通过铜催化硝基吲哚与甘氨酸酯衍生的亚胺叶立德的不对称[3+2]环化,发展了硝基吲哚的催化不对称去芳构化反应(图26b)。2016年,Stanley小组[167]使用Cu(OTf)2/(R)-Difluorphos催化体系报道了类似反应。

缺电子吲哚与偶极子的环化是一种较为常见的去芳构化反应。2013年,Piettre小组[168]在三氟乙酸的作用下,实现了硝基吲哚与不稳定亚甲胺叶立德的[3+2]环化去芳构化反应(图27a)。2017年,王锐小组[169]发展了硝基吲哚与azomethine imines的[3+2]环化去芳构化反应(图27b)。2024年,Osyanin小组[170]使用异喹啉盐作为1,3-偶极子,实现了异喹啉和硝基吲哚的双去芳构化反应(图27c)。

三亚甲基甲烷(TMM)是一种高反应活性的偶极子,广泛应用于不饱和键的[3+n]环化反应中。2014年,Trost课题组[171]发展了钯催化3-硝基吲哚或吡咯与TMM的去芳构化反应,但对映选择性控制只有中等水平(图28)。

烯基环丙烷[172-173]、烯基氮杂环丙烷[174⇓-176]或烯基环氧乙烷与钯原位形成的偶极子,与硝基吲哚进行[3+2]环化去芳构化反应。2018年,游书力课题组[177]报道了钯催化3-硝基吲哚与烯基环氧乙烷的不对称去芳构化反应,通过改变溶剂可以实现非对映选择性的翻转(图29a)。2022年,赵建强和袁伟成等[178]使用2-烷基三亚甲基碳酸酯为1, 4-偶极子前体,发展了钯催化3-硝基吲哚的[4+2]环化去芳构化反应(图29b)。

Bandini[179]、Chataigner[180]、石枫[181]、叶智识[182]等小组分别利用膦与联烯作用产生的偶极子,发展了硝基吲哚的去芳构化反应。卢一新课题组[183]和张俊良课题组[184]分别使用手性的有机膦催化剂,发展了硝基吲哚与联烯的不对称去芳构化反应(图30)。

2015年,袁伟成课题组[185]报道了Zn(OTf)2/双噁唑啉催化硝基吲哚与硫代异氰酸酯的不对称[3+2]环化去芳构化反应(图31a)。2020年,林国强和田平等[186]使用双功能的手性胺催化剂,报道了硝基吲哚与吲哚酮衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯的不对称[3+2]环化去芳构化反应(图31b)。此外,李俊龙、袁伟成等课题组[187⇓-189]分别发展了硝基吲哚的串联Michael加成/[4+2]环化去芳构化反应。2021年,游书力课题组和袁耀锋课题组[190]合作报道了银催化3-硝基吲哚/吡咯与异氰酸酯的中断Barton-Zard型不对称去芳构化反应(图31c)。2022年,袁伟成课题组[191]将该反应拓展到了2-硝基吲哚。

2021年,游书力课题组[192]以烯丙基碳酸酯为双官能团化试剂,报道了钯催化硝基吲哚的甲氧基化烯丙基化去芳构化反应(图32)。

富电子吲哚在氧化剂的存在下发生极性反转,与亲核试剂进行去芳构化反应。1980年,Kuroki课题组[193]以羧酸作为亲核试剂,在氧化剂NIS的作用下实现了吲哚的双酯化去芳构化反应(图33a)。之后,乙二醇/PIFA、甲醇/硝酸铊、羧酸/ PhI(OAc)2等多种亲核试剂和氧化体系被用于该类反应[194⇓-196]。另外,吲哚在酸性条件下异构成假吲哚中间体,可与亲核试剂发生去芳构化反应。早在1957年,Smith等[197]就发现吲哚在盐酸作用下经过假吲哚氯盐中间体,转化成2-吲哚取代的吲哚啉产物。2000年,Nakatsuka课题组[198]报道了氯化铝促进N-叔丁基甲酰基保护吲哚的异构化/去芳构化反应,得到了多种异构体的混合物。2012年,Vincent课题组[199]改进了反应条件,使用氯化铁为Lewis酸,以优异的收率得到了3-芳基化的吲哚啉产物(图33b)。2022年,该课题组[200]使用三氟乙酸将吲哚质子化得到吲哚啉正离子,与芳环反应实现了吲哚的分子内芳基化去芳构化(图33c)。

2.5 自由基参与的去芳构化反应

与基态相比,激发态的吲哚反应活性较高,更易于发生去芳构化反应。早在20世纪七八十年代,Julian[201]和Ikeda[202]等课题组就使用苯乙酮或二苯酮作为光敏剂,报道了吲哚衍生物与烯烃在紫外光照射下的[2+2]环加成去芳构化反应。后来,Weedon等[203]系统研究了该反应的机理,说明了光敏剂通过Dexter能量转移过程激发了吲哚,从而引发反应。

2019年,游书力课题组[204]使用铱络合物作为光敏剂,报道了可见光诱导吲哚与烯烃的分子内[2+2]环加成去芳构化反应(图34)。随后,Oderinde和Dhar等[205]报道了酰胺侧链中含有烯烃的吲哚在可见光催化下,发生分子内[2+2]环加成去芳构化反应。付强等[206]通过吲哚衍生物的酰基与三氟乙醇之间的氢键作用,降低了吲哚的激发三线态能量,实现了吲哚与末端烯烃的分子内[2+2]环加成去芳构化反应。三级胺在可见光催化中通常被用作还原剂,付强等[207]通过胺与质子溶剂之间的氢键作用抑制了胺对光敏剂的猝灭,实现了含有胺基的吲哚衍生物与烯烃的[2+2]环加成去芳构化反应。2020年,Rolka和Koenig等[208]使用2CzPN作为有机光敏剂,发展了吲哚与烯烃或联烯的分子内[2+2]环加成去芳构化反应。Arai和Ohkuma等[209]发现Mg(OTf)2可以加速氮杂吲哚与烯烃的分子内[2+2]环加成去芳构化反应,认为Lewis酸与底物的螯合作用固定了底物的构象,促进了反应进行。Paton和Smith等[210]通过1,4-双自由基中间体向两性离子的转化, 发展了N-丙烯酰吲哚的中断[2+2]环加成反应。

2019年,Guldi和Glorius等[211]报道了可见光诱导N-乙酰基吲哚与丙烯酸甲酯的分子间[2+2]环加成去芳构化反应(图35a)。2020年,Glorius课题组[212]在紫光照射下,实现了Gd(OTf)3催化吲哚的[2+2]环加成/扩环串联反应。之后,Oderinde等[213]报道了能量转移介导缺电子吲哚与多种烯烃的分子间[2+2]环加成去芳构化反应。2024年,冯小明课题组[214]通过吲哚与烯烃的不对称[2+2]环加成去芳构化/扩环串联反应,合成了一系列手性吲哚(图35b)。江智勇课题组[215]发现吲哚与烯烃[2+2]环加成产物的两个对映异构体,在手性磷酸条件下逆反应的速率不同,依此实现了环丁烷的从头去消旋化对映体富集合成。

2020年,游书力课题组[216]发展了能量转移介导吲哚与炔烃的分子内[2+2]环加成去芳构化反应(图36a)。同年,他们[217]又以肟醚为吲哚双自由基受体,发展了可见光诱导吲哚的分子内[2+2]环加成或中断环加成去芳构化反应(图36b)。通过改变吲哚3位的取代基,可以控制1, 4-双自由基发生偶联环化或者1,5-氢原子转移过程。Companyó和Dell'Amico等[218]通过可见光激发芳基酮,使其与吲哚反应,实现了吲哚的Paternò-Büchi型去芳构化反应(图36c)。2021年,游书力课题组[219]以萘作为吲哚双自由基受体,实现了吲哚和萘的分子内双去芳构化反应,合成了一系列具有复杂多环骨架的吲哚啉产物(图36d)。2021年,游书力课题组[220]报道了能量转移介导吲哚或吡咯与烯基环丙烷的[n+2]环加成去芳构化反应(图36e)。通过底物设计控制开壳单线态1,4-和1,7-双自由基中间体的反应途径,使其分别发生[5+2]、[2+2]、中断[5+2]和[5+4]环加成反应。之后,Arai和Ohkuma等[221]使用芳基酮作为光敏剂,在高压汞灯的照射下实现了吲哚与烯基环丙烷的分子内环加成去芳构化反应。

2015年,Brasholz课题组[222]使用N-碘乙基取代的吲哚为自由基前体,在丙烯酸甲酯的存在下,实现了可见光催化吲哚的串联自由基加成/去芳构化反应(图37a)。2017年,该课题组[223]报道了3-碘乙基取代吲哚与两分子丙烯腈的串联自由基加成/去芳构化反应(图37b)。2018年,汪清民课题组[224]以TMSCN为亲核试剂,在可见光催化剂的作用下实现了含有溴二氟乙酰胺侧链的吲哚分子内螺环化去芳构化反应(图37c)。2020年,余达刚课题组[225]以DIEPA为还原剂,报道了可见光催化吲哚的分子内环化去芳构化。使用CO2捕获光还原产生的3-位碳负离子,合成了吲哚啉甲酸衍生物(图37d)。2020年,张兆国课题组[226]在光催化剂的作用下,实现了含有溴化物侧链的吲哚与炔烃的自由基加成/螺环化去芳构化串联反应(图37e)。2020年,Unsworth等[227]报道了硫自由基启动的吲哚分子内螺环化去芳构化反应(图37f)。吲哚与炔酮形成分子内的电子给体-受体复合物,在光照下引发反应。2021年,王卫课题组[228]通过在吲哚3位引入手性辅基,实现了吲哚的分子间非对映选择性去芳构化反应。2022年,他们[229]使用不同的自由基前体,实现了吲哚的氰甲基化、磺化、三氟甲基化、锡化或硼化去芳构化。2021年,Gianetti等[230]使用nPr-DMQA+为光催化剂,报道了红光介导吲哚的三氟甲基化/螺环化去芳构化反应(图37g)。2022年,吴巨课题组[231]和朱庭顺课题组[232]在电化学条件下,分别实现了吲哚的氟烷基化/螺环化去芳构化。吴巨课题组[233,234]使用叠氮化钠作为自由基前体,或者二苯基氧膦作为膦酰化试剂,通过电化学促进的吲哚去芳构化反应,实现了2-叠氮螺环吲哚啉和2-膦酰吲哚啉的合成。

2004年,Royer等[235]在电化学条件下,将吲哚氧化成自由基正离子,以甲醇为亲核试剂,实现了吲哚的双甲氧基化去芳构化(图38a)。2019年,Vincent课题组[236]使用醇和TMSN3为亲核试剂,进一步拓展了电化学去芳构化的适用范围。2023年,雷爱文等[237]利用电化学将吲哚氧化成吲哚自由基正离子,使其与对胺基苯酚衍生的自由基反应,实现了吲哚的分子间去芳构化反应(图38b)。若使用β-酮腈作为亲核试剂代替对胺基苯酚,反应也可以进行,但区域选择性不同。2023年,刘成扣等[238]通过电化学氧化吲哚的方式,实现了吲哚的分子内螺环化去芳构化反应。

2018年,Knowles课题组[239]以TIPS-EBX为氧化剂,报道了可见光/手性磷酸盐共催化色胺与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的不对称去芳构化反应(图39)。夏成峰课题组[240]以TEMPO作为氢原子转移试剂,在可见光下实现了手性磷酸催化吲哚的去芳构化。2019年,游书力课题组[241]使用羟胺为亲核试剂,报道了可见光/手性磷酸共催化吲哚衍生物的不对称去芳构化反应。该反应适用于色醇、色胺以及含有苯胺侧链的吲哚衍生物。

2024年,任海课题组[242]基于苄位C—H键官能团化策略,发展了铜催化吲哚的[3+3]自由基环加成去芳构化反应。其中,苄位C—H键通过选择性单电子氧化转化为自由基,参与环加成反应。最近,汤平平等[243]以TFMS为三氟甲氧基试剂,报道了二氟化银促进吲哚的氟化三氟甲氧基化或双三氟甲氧基化去芳构化反应(图40)。吲哚被二氟化银氧化成自由基正离子,与三氟甲氧基负离子偶联。

2023年,游书力课题组[244]使用三齿的胺醇为配体,实现了SmI2介导吲哚与酮的分子间不对称还原偶联去芳构化反应(图41)。

3 苯并呋喃和呋喃

(苯并)呋喃是一种重要的生物质基平台分子。因其Dewar共振能只有4.3 kcal/mol,所以呋喃具有烯烃、烯醇醚、共轭二烯等化合物的反应活性,很容易发生去芳构化反应。

3.1 与亲核试剂的去芳构化反应

1976年,Piancatelli课题组[245]首次发现2-呋喃甲醇在酸的作用下会发生开环/Nazarov环化,得到去芳构化的五元碳环化合物(图42a)。底物被质子化后形成呋喃氧鎓离子中间体,随后被水亲核进攻,再经过4π电环化生成4-羟基环戊烯酮产物。呋喃氧鎓离子也可被其他亲核试剂捕获。2011年,尹标林课题组[246]使用侧链中的苯胺作为亲核试剂,发展了呋喃的分子内芳基化去芳构化反应,合成了螺环吲哚酮化合物(图42b)。

与烯烃相似,呋喃的C2-C3双键可以插入芳基金属络合物。2016年,尹标林课题组[247]报道了钯催化环丁醇取代呋喃的芳基化去芳构化/扩环串联反应(图43a)。反应经由螺π-烯丙基钯中间体,具有较高的非对映专一性。同年,尹标林课题组[248]以氧气为氧化剂,实现了钯催化芳基硼酸与γ-羟基烷基呋喃的氧化偶联去芳构化反应(图43b)。

3.2 与亲电试剂的去芳构化反应

2005年,Wright课题组[249]通过电化学阳极氧化的方式,将烯醇硅醚氧化成正离子自由基,使之电性反转并与呋喃发生去芳构化反应,得到了一系列螺环产物(图44a)。2018年,尹标林课题组[250]使用侧链含有炔基酰胺的呋喃衍生物,在氧气(空气)条件下实现了钯/铜催化呋喃-Yne的环化/扩环去芳构化反应(图44b)。随后,尹标林课题组[251]使用DDQ作为氧化剂,以醇为亲核试剂,发展了钯催化呋喃的2,5-烷氧基化烯基化去芳构化反应(图44c)。反应中Li+通过与呋喃的配位削弱了呋喃氧原子的亲核性,促进了呋喃双键对烯基钯中间体的Heck迁移插入过程。

3.3 自由基参与的去芳构化反应

2022年,Studer课题组[252]使用芳酰氟作为酰化试剂,通过NHC/可见光协同催化实现了苯并呋喃的氟化芳酰化去芳构化反应(图45a)。该反应的关键步骤是光催化剂氧化苯并呋喃得到的自由基阳离子,与NHC催化循环形成的羰由基之间的自由基-自由基偶联过程。自由基对呋喃的加成也被用于去芳构化反应中。2022年,尹标林课题组[253]报道了铜催化呋喃的2,5-烷基化芳基化自由基去芳构化反应,一步完成了螺氧杂环吲哚骨架的构建(图45b)。

3.4 环加成去芳构化反应

呋喃具有共轭二烯的结构单元,可作为二烯体发生Diels-Alder反应,快速构建结构复杂的氧杂桥环类化合物。2015年,Kutateladze课题组[254]报道了含有亚胺侧链的呋喃分子内环加成去芳构化反应,以1:1的化学选择性得到[4+2]/[4+4]环加成产物(图46a)。紫外光激发下产生的Norrish-Yang型异构体是该反应的关键中间体。2020年,莫冬亮课题组[255]使用邻胺基苄氯为Norrish-Yang型异构体前体,在碳酸钠作用下实现了呋喃的分子间Diels-Alder反应(图46b)。反应具有很高的化学选择性,单一得到[4+2]环加成产物。苯并呋喃与烯烃发生[2+2]环加成反应。2018年,Meggers课题组[256]使用金属中心手性八面体铑Δ-RhS作为Lewis酸,实现了可见光促进苯并呋喃的不对称[2+2]环加成去芳构化反应(图46c)。2024年,梁伍课题组[257]使用噻吨酮作为光敏剂,实现了能量转移介导的苯并呋喃和马来酰亚胺的[2+2]环加成去芳构化反应(图46d)。

2017年,游书力课题组[258]通过钯催化2-硝基苯并呋喃的不对称[3+2]环化去芳构化反应,高立体选择性地构建了含有两个连续季碳手性中心的氧杂并环化合物(图47a)。2020年,俞斌勋课题组[259]

使用Yb(OTf)3为催化剂,完成了2-呋喃甲醇与叠氮的分子内click环化去芳构化反应(图47b)。随后,俞斌勋课题组[260]又实现了分子间的click环化反应,立体选择性地合成了一系列(E)-氟烷基烯酮三唑(图47c),乙酰氯与六氟异丙醇原位生成的盐酸启动了该反应。2023年,卢一新课题组[261]报道了膦催化2-硝基苯并呋喃与乙烯基环丙烷的不对称[3+2]环化去芳构化反应(图47d)。

4 苯并噻吩和噻吩

4.1 氢化去芳构化反应

噻吩的去芳构化反应是合成含硫杂环化合物的高效途径。噻吩在氢气氛围下,可被钌催化还原,生成硫杂环戊烷(图48a)[262]。2012年,Glorius课题组[263]使用手性氮杂环卡宾为配体,发展了钌催化(苯并)噻吩的不对称加氢反应,为四氢噻吩和2, 3-二氢苯并噻吩的合成提供了一种新策略(图48b)。

4.2 与亲核试剂的去芳构化反应

2018年,游劲松课题组[264]发展了铱催化2-取代噻吩与α, β-不饱和羧酸的Heck型环化去芳构化反应,合成了含噻吩的硫杂螺环产物(图49a)。2021年,孙建伟和Houk等[265]使用吡咯作为亲核试剂,报道了手性磷酸催化吲哚噻吩甲醇的1, 10-共轭加成去芳构化反应(图49b)。该反应中噻吩苄位的吲哚基团稳定了噻吩碳正离子,在温和的条件下实现了化学、区域和立体选择性的远程控制。2022年,叶克印课题组[266]报道了电化学促进2-芳基噻吩的去芳构化反应(图49c)。通过改变噻吩5位的取代基,可以选择性得到2,5-或2,3-双官能化去芳构化产物。2023年,王卫课题组[267]通过可见光氧化还原催化使亲核性的呋喃发生极性反转,实现了噻吩或呋喃的开环去芳构化(图49d)。在该反应条件下,苯并噻吩或吲哚通过氢原子转移(HAT)过程发生氢官能团化去芳构化反应。

2023年,Stoltz课题组[268]将钯催化噻吩的偶联去芳构化作为关键步骤,用于aleutianamine的全合成中(图50a)。2024年,Stokes课题组[269]报道了TfOH催化苯并噻吩的分子内螺环化去芳构化反应(图50b)。该反应通过苯并噻吩被TfOH质子化后接受芳基的亲核进攻来完成。

4.3 与亲电试剂的去芳构化反应

2024年,闫海龙等[270]使用萘酚衍生的烯炔类底物,发展了金鸡纳碱催化(苯并)噻吩的去芳构化反应,合成了一系列多环化合物(图51a)。2024年,赵宝贻课题组[271]报道了Et3SiOTf催化噻吩与氧杂环丙基烯醇硅烷的分子内[4+3]环加成去芳构化反应(图51b)。

4.4 自由基参与的去芳构化反应

2024年,郑柯课题组[272]发现氧化吲哚负离子与羟胺衍生的酯可以形成电子给体-受体复合物,这种复合物在光照下发生电子转移(图52)。基于此,他们发展了一种高选择性的自由基接力去芳构化反应,实现了萘、苯、吲哚、吡咯、苯并呋喃和噻吩的双官能团化。

4.5 环加成去芳构化反应

噻吩与炔烃进行Diels-Alder反应实现去芳构化之后,经脱硫可得到相应的苯衍生物[273]。最近,Yakura和Okitsu等[274]报道了噻吩与炔的串联分子内Diels-Alder/脱硫反应。当噻吩与炔烃之间用季铵盐连接时,反应可以停留在去芳构化产物(图53a)[275]。2023年,尹标林课题组[276]报道了可见光催化吲哚与噻吩的分子内双去芳构化反应(图53b)。同年,他们[277]使用4CzIPN或噻吨酮为光敏剂,发展了能量转移介导噻吩、呋喃、苯并呋喃、萘和苯的分子内[2+2]或[4+2]环加成去芳构化反应。2024年,Maestrik课题组[278]使用Ir(p-Fppy)3作为光敏剂,通过能量转移过程激发联烯,使之与烯烃发生分子内[2+2]环加成反应,再经过选择性逆[2+2]/[4+2]环加成过程,实现了苯并噻吩或苯并呋喃的分子内去芳构化(图53c)。

4.6 扩环去芳构化反应

过渡金属对含硫芳香化合物中C—S键的裂解已经得到了广泛的研究,并用于石油产品的脱硫[279]。1991年,Jones等[280]报道了铑对噻吩C—S键的插入反应(图54a)。随后,铁、钴、镍、铂、钼等金属对含硫芳香化合物中C—S键的插入反应也相继被报道[281]。2019年,Matsubara和Kurahashi等[282]发展了镍催化苯并噻吩和炔的形式[5+2]环加成反应(图54b)。2023年,Glorius和Houk等[283]报道了可见光催化双环[1.1.0]丁烷插入(苯并)噻吩的反应,在温和的条件下实现了(苯并)噻吩的扩环去芳构化(图54c)。机理实验和理论计算支持了光氧化还原诱导的自由基机制。

4.7 卡宾参与的去芳构化反应

2021年,Yamaguchi课题组[284]以腙为卡宾前体,发展了钯催化噻吩的氮杂环戊烷化去芳构化反应(图55)。该反应也适用于溴代萘和呋喃的去芳构化。

5 苯酚、萘酚及其衍生物

苯酚是最常见的芳香化合物之一,其去芳构化反应在药物分子、天然产物和材料分子的合成中已有广泛应用。例如1969年,Corey等[285]报道了对位含有溴化物侧链的苯酚在碱性条件下发生分子内螺环化去芳构化反应,并以此为关键步骤合成了cedrene(图56)。

5.1 氢化去芳构化反应

1946年,Stork等[286]通过钯/碳催化的氢化反应首次实现了β-萘酚的去芳构化,但该反应需要极高的压力和高温(图57)。

5.2 氧化去芳构化反应

2017年,冯小明等[287]报道了钪/N,N′-二氧化物催化β-萘酚与噁氮啶的对映选择性羟基化去芳构化反应(图58)。

5.3 与亲核试剂的去芳构化反应

2020年,Harutyunyan等[288]使用当量的氯化铝诱导萘酚异构成烯酮,串联铜催化的Michael加成或氢化反应,实现了β-萘酚的去芳构化(图59)。

氧化去芳构化是苯酚去芳构化反应的重要组成部分。在这些反应中,高价碘试剂是被经常使用的氧化剂之一,有两种氧化机制。第一种是酚羟基取代碘试剂中的离去基团形成I—O键。1999年,Pelter等[289]尝试了手性碘(Ⅲ)介导的苯酚及其衍生物的不对称去芳构化反应,但只能分离得到消旋产物。2006年,Rovis等[290]将醋酸碘苯促进的苯酚分子间去芳构化串联氮杂环卡宾催化的分子内Stetter反应,实现了氢化苯并呋喃酮的高对映选择性合成(图60a)。2009年,Birman课题组[291]设计合成了一种邻位手性噁唑啉取代的苯基高价碘试剂,依此发展了邻甲基苯酚的串联氧化去芳构化/Diels-Alder反应(图60b)。2013年,Harned等[292]开发了一种手性芳基碘催化剂,将其用于4-取代苯酚的对映选择性氧化去芳构化反应中(图60c)。

第二种是碘试剂将苯酚氧化成碳正离子。2010年,Canesi等[293]使用醋酸碘苯氧化苯酚衍生物,生成的碳正离子经过Wagner-Meerwein迁移反应,实现了苯酚的分子内氧化烷基化去芳构化(图61a)。2013年,Greck课题组[294]使用Jørgensen催化剂,报道了对苯二酚和不饱和醛的分子间氧化去芳构化反应,反应经历了Diels-Alder/Michael级联反应(图61b)。

2008年,Kita等[295]使用化学计量的手性高价碘试剂,发展了2-丙酸取代α-萘酚衍生物的氧化去芳构化反应,高对映选择性地得到了一系列螺内酯化合物(图62a)。2010年,Ishihara等[296]开发了构象灵活的C2对称的手性芳基碘催化剂,并使用该催化剂实现了萘酚衍生物的氧化去芳构化反应(图62b)。2023年,薛小松等[297]对该反应的机理进行了详细的解释。2013年,Kita等[298]使用m-CPBA作为氧化剂,发展了手性螺环芳基碘催化α-萘酚衍生物的氧化去芳构化反应。2019年,Houk等[299]详细研究了该反应的机理。

2005年,Porco等[300]以氧气为氧化剂,开发了一种铜催化苯酚的氧化去芳构化反应,并且以此实现了(-)-mitorubrin 5、(+)-sclerotiorin和(+)-8-O- methylsclerotiorinamine 6的不对称全合成(图63a)。2011年,Feringa等[301]报道了手性铜催化格氏试剂与不饱和烯烃的Michael加成反应,得到的手性烯醇盐中间体在二价铜的氧化下,发生萘酚的氧化去芳构化,以优异的收率和选择性构建了一系列多手性中心的螺环化合物(图63b)。2012年,Katsuki等[302]报道了铁-Salan配合物催化1,3-双取代-β-萘酚的氧化去芳构化反应(图63c)。该反应使用硝基甲烷为亲核试剂,空气中的氧气为氧化剂,高收率和高对映选择性地构建了一系列含季碳手性中心的萘烯酮化合物。

5.4 与亲电试剂的去芳构化反应

2016年,孙旺盛、洪亮、王锐等[303]报道了手性磷酸催化β-萘酚与对苯醌的不对称去芳构化反应(图64a)。2021年,叶龙武课题组[126]使用手性磷酸增强炔基胺的亲电性,发展了苯酚的分子内不对称去芳构化(图64b)。2023年,梅光建课题组[304-305]使用偶氮取代的烯烃作为偶极子试剂,发展了手性磷酸催化苯酚的串联分子间去芳构化/Michael加成反应,以良好的产率和优异的对映选择性控制合成了含有季碳手性中心的四氢吲哚酮产物(图64c)。

2012年,游书力等[306]开发了炔烃碘化启动的苯酚去芳构化反应,利用分子内Stetter反应,合成了结构新颖的三环化合物(图65a)。2014年,Gulías课题组[307]报道了铑催化2-烯基苯酚和炔烃的[3+2]环化去芳构化反应(图65b)。同年,Hamada课题组[308]报道了金催化含有炔烃侧链的苯酚衍生物的分子内环化去芳构化反应(图65c)。2020年,游书力和张立明等[309]报道了金催化萘酚与炔烃的分子内去芳构化反应。2022年,他们[310]开发了一种新型的手性双功能二萘基-2-膦催化剂,并成功实现了金催化萘酚的不对称去芳构化反应。

2015年,王锐等[311]报道了手性镁催化β-萘酚与炔基苯甲酮的共轭加成去芳构化反应,得到了顺式烯烃产物(图66a)。2015年,王锐等[312]设计合成了一种新型噁唑啉配体,并使用该配体实现了镁催化β-萘酚与氮丙啶的不对称去芳构化反应。2016年,游书力等[313]报道了手性硫脲催化β-萘酚与硝基乙烯的Michael加成去芳构化反应(图66b)。2018年,王锐等[314]以金鸡纳碱衍生的手性脲为催化剂,报道了1,3-双取代-β-萘酚与3-溴代氧化吲哚的不对称去芳构化反应,以优异的收率、对映以及非对映选择性合成了一系列具有相邻季碳中心的产物(图66c)。2018年,他们[315]使用该策略发展了配体调控的β-萘酚去芳构化和醚化反应。2022年,Lautens等[316]发现苄位羟基取代的β-萘酚在酸的作用下脱水形成烯酮,以此发展了铑催化萘酚与环丙烯的环丙烷化去芳构化反应。

芳基卤化物、烯丙醇酯与过渡金属形成的中间体具有亲电性,与苯酚、萘酚等发生去芳构化反应。2010年,Hamada等[317]开发了钯催化苯酚的分子内烯丙基取代去芳构化反应,该反应能以良好的产率和立体选择性得到螺[4.5]环己二烯酮(图67a)。Buchwald课题组(图67b)[318]和游书力课题组(图67c)[319]利用钯与溴苯氧化加成形成芳基钯络合物,发展了钯催化苯酚的去芳构化反应。后者采用该策略,成功合成了天然产物赤藓烷的核心骨架。2011年,游书力等[320]报道了铱催化苯酚的分子内烯丙基取代去芳构化反应,取得了优秀的收率和对映选择性控制(图67d)。2011年,Schmidt课题组[321]报道了芳基重氮盐和两分子炔烃在Pd(OAc)2催化下的[2+2+1]型螺环化去芳构反应。2013年,游书力等[322]将该策略拓展到萘酚的去芳构化反应中,报道了钯催化1,3-双取代-β-萘酚与直链烯丙醇碳酸酯的烯丙基取代去芳构化。机理研究表明去芳构化产物在热力学上更稳定,醚化产物可进一步转化为去芳构化产物。随后,该课题组发展了钯/Trost配体[323]或铱/Carreira配体[324]催化β-萘酚与直链烯丙醇或酯的不对称烯丙基取代去芳构化反应。曾晓飞、钟国富等[325]使用消旋磷酸作为共催化剂,报道了铱/手性Carreira配体催化β-萘酚与支链烯丙醇的不对称烯丙基取代去芳构化反应。2016年,游书力等[326]报道了铱催化含有烯丙基碳酸酯侧链的β-萘酚的不对称分子内烯丙基取代去芳构化反应,以优异的收率、C/O选择性、对映以及非对映选择性得到了一系列螺萘烯酮化合物。同年,他们[327]还发展了零价钯催化β-萘酚与芳基卤化物的分子间芳基化去芳构化反应。2017年,游书力等[328]通过设计底物,实现了零价钯催化α-萘酚的串联C4-芳基化/分子内氮杂Michael加成反应,构建了一系列mesembrine生物碱衍生物。2021年,宾正杨、游劲松等[329]报道了钯催化萘酚与二芳基碘盐的[4+1]螺环化去芳构化反应,在温和的条件下得到了一系列螺芴基取代的萘烯酮,并成功将该化合物用于热激发延迟荧光材料。2023年,Phipps课题组[330]使用手性的sSPhos,实现了钯催化苯酚的分子内偶联去芳构化反应(图67e)。2017年,胡向平课题组[331]报道了铜催化苯酚和炔丙醇的分子间不对称炔丙基化去芳构化反应(图67f)。2015年,汤文军等[332]开发了一种单膦配体,并将其应用于钯催化苯酚的不对称交叉偶联去芳构化,完成了kaurene中间体、boldenone骨架和totaradiol的对映选择性合成。同年,栾新军课题组[333]使用手性氮杂环卡宾配体,实现了钯催化轴手性苯酚衍生物的不对称去芳构化反应。该反应经历了动态动力学拆分过程,得到了一系列五元环己烯酮类螺茚化合物。随后,他们[334]使用呋喃基膦配体,报道了钯催化4-苯基苯酚与1, 3-二烯苯的[3+2]螺环化去芳构反应。

2013年,栾新军等[335]报道了钌催化1-芳基-2-萘酚与内炔的分子间C—H键活化去芳构化反应(图68a)。该反应使用铜作为氧化剂,经历了C(sp2)—H键的断裂、炔烃迁移插入及萘环的去芳构化过程。2015年,游书力等[336]在铜氧化剂的存在下,实现了手性Cp-铑催化1-芳基-2-萘酚与内炔的串联C(sp2)—H键官能化/环化的不对称去芳构化反应(图68b)。2015年,栾新军等[337]以手性NHC为配体,发展了钯催化1-萘酚与内炔的不对称螺环化去芳构化反应(图68c)。该反应通过轴手性向中心手性的转移,实现了消旋联芳基化合物的不对称动态动力学转化。2017年,栾新军等[338]报道了零价钯催化1-溴-β-萘酚、芳基碘化物、炔烃的三组分[2+2+1]螺环化去芳构化反应。该反应经历了Catellani型C—H键活化、不对称的联芳烃偶联、炔烃迁移插入和芳烃的去芳构化过程。2019年,栾新军等[339]发展了钯催化1-溴-β-萘酚和芳基碘化物的分子间[4+1]螺环化反应。该反应经过C(sp3)—H活化及萘酚的去芳构化反应,构建了一系列螺环分子。2020年,栾新军等[340]实现了基于炔烃导向远程C—H键芳基化的去芳构化反应。

2013年,Toste课题组[341]报道了手性磷酸催化苯酚衍生物的不对称邻位氟化去芳构化反应(图69a)。2015年,游书力等[342]使用DCDMH为氯化试剂,发展了(DHDQ)2PHAL催化萘酚的不对称氯化去芳构化反应,该反应在温和的条件下以高收率和对映选择性构建了一系列C1位四取代的手性萘烯酮化合物(图69b)。2018年,许丹倩等[343]报道了手性铜催化萘酚的不对称溴代去芳构化反应。2018年,杨东旭、王锐等[344]使用市售的卤化试剂,报道了铜催化手性β-萘酚的卤化去芳构化反应(图69c)。该反应实现了轴手性向中心手性的转移。2018年,王锐、许兆青等[345]发展了可见光促进β-萘酚的分子间氟烷基化去芳构化反应。

2015年,游书力等[346]使用偶氮酸酯为胺化试剂,发展了手性磷酸催化β-萘酚的高效不对称氨化去芳构化反应(图70a)。几乎同时,栾新军等[347]使用三氟甲磺酸钪催化了该类反应。2018年,钟成、邓清海等[348]报道了铁催化β-萘酚与芳基叠氮的氨化去芳构化反应(图70b)。2019年,游书力等[349a]报道了手性磷酸催化α-萘酚的串联不对称氨化/Michael加成去芳构化反应(图70c)。2023年,梅光建课题组[349b]报道了手性磷酸催化苯酚与偶氮二羧酸酯的C4区域选择性胺化去芳构化反应。

2017年,Nemoto课题组[350]以苯酚作为亲核试剂进攻α-重氮乙酰胺与手性银催化剂形成的卡宾中间体,实现了苯酚的分子内不对称去芳构化反应(图71a)。2019年,王东辉课题组[351a]使用邻苯甲酰羟胺作为卡宾前体,报道了铜催化2,6-二甲基苯酚的分子间去芳构化反应(图71b)。该反应选择性地发生在羟基的邻位。2024年,冯小明课题组[351b]使用手性铜催化剂实现了该类反应的对映选择性控制。

5.5 自由基参与的去芳构化反应

1993年,Kakiuchi等[352]发现在卤化铝的作用下,β-萘酚可以异构成环己烯酮,该中间体在紫外光照下可与乙烯发生[2+2]环加成反应(图72a)。2014年,汪清民课题组[353]发展了铜催化苯酚衍生物与Togni三氟甲基试剂的串联烯基自由基加成/去芳构反应。2016年,张兆国课题组[354]将可见光催化剂诱导α-溴代酰胺产生的自由基用于苯酚衍生物的分子内螺环化去芳构化(图72b)。2018年,Glorius课题组[355]发展了可见光催化萘醚的分子内[2+2]环加成去芳构化反应(图72c)。使用三线态能量不同的催化剂,可选择性地得到[2+2]环加成和重排产物。2024年,Glorius课题组[356]发展了可见光氧化还原催化苯酚与双环[1.1.0]丁烷(BCB)的分子间去芳构化反应,得到了环烯酮并双环[2.1.1]己烷骨架(图72d)。

2016年,Dolbier课题组[357]实现了光催化N-苄基丙烯酰胺的串联氟烷基化/螺环化去芳构化反应(图73a)。使用不同的氟烷基试剂,可以调控产物中砜基的保留或消除。2016年,张兆国课题组[358]使用Ir(ppy)3作为光催化剂,实现了苯甲醚的分子内螺环化去芳构化反应。2018年,张兆国课题组[359]发表了可见光介导的串联自由基炔烃加成/分子内螺环化反应,实现了苯基醚的去芳构化(图73b)。2020年,Cariou课题组[360]使用碘苯和吡喃作为双光催化剂,在氧气和蓝光下实现了苯甲醚的分子内螺环化去芳构化反应。2022年,雷爱文课题组[361]报道了电化学促进苯甲醚衍生物的螺环化去芳构化反应(图73c)。该反应利用的是阳极氧化,不使用高价碘等昂贵的氧化剂,在阴极析出氢气。

5.6 基于η2-或η6-金属络合物的去芳构化反应

1997年,Harman课题组[362]发现苯甲醚与二价锇配位后,在酸性条件下就可以实现去芳构化反应(图74a)。2004年,Harman课题组[363]发现铼也可以实现类似的转化。2006年,Kündig课题组[364]通过三羰基铬与苯甲醚配位后苯环的π电子填充至铬的空d轨道上,增强了苯甲醚的亲电性,高区域选择性地实现了苯甲醚的反式双官能团化去芳构化反应(图74b)。2024年,Harman课题组[365]发现钨与苯甲醚的配合物在三氟甲磺酸的作用下,会得到P型和D型两种异构体(图74c)。虽然1D与1P的比例为13,但是其共轭酸2D热力学更稳定,这使得2D与2P的比例大于201。2D质子化的产物3D具有很强的亲电性,可以与亲核试剂反应得到芳基化产物。

6 苯胺

6.1 催化氢化去芳构化反应

苯胺在氢气氛围下,可以被铱[366],镍[367],铑[368],钌[369-370],钴[371],铂[372]等过渡金属催化氢化为环己胺(图75)。

6.2 氧化去芳构化反应

2005年,Quideau课题组[373]使用IBX氧化乙酰基保护的苯胺,得到邻醌亚胺、2-羟基亚胺和两分子苯胺的二聚产物,转化率和选择性较差(图76a)。2009年,Canesi课题组[374]利用醋酸碘苯氧化对位甲基取代的苯基磺酰胺,使之与亲核试剂乙二醇反应,得到不稳定的去芳构化中间体(图76b)。在三氟乙酸作用下,另一个羟基与不饱和亚胺进行分子内Michael加成反应得到稳定的产物。2012年,范仁华课题组[375]发现多取代苯胺被醋酸碘苯氧化后,与富电子苯乙烯在AgOTf的催化下发生环加成反应,得到了桥环化合物(图76c)。AgOTf作为π酸与炔烃的配位促进了氮对炔烃的分子内亲核进攻。2013年,范仁华课题组[376]以环己二烯亚胺与乙酰丙酮作为底物,发展了叔丁醇钾促进的连续Michael加成反应,得到桥连双环产物。基于此,他们报道了串联氧化去芳构化和多米诺Michael加成反应。

6.3 与亲核试剂的去芳构化反应

2009年,Bedford课题组[377]报道了钯催化N-苯基邻氯苯胺的交叉偶联反应,得到两种去芳构化产物(图77a)。2015年,李健课题组[378]通过Ugi/Himbert串联反应,实现了苯胺的去芳构化(图77b)。2016年,Meyer课题组[379]发现N,N-二苯肼在酸性条件下可以发生[5,5]-σ重排反应,得到苯胺的去芳构化产物(图77c)。苯基邻对位的取代基可以抑制副反应的发生。2024年,王优良课题组[380]发展了三氟乙酸促进的苯胺亲核去芳构化/苯环间位环加成串联反应(图77d)。在此之前,苯环的间位环加成反应只能在光照下进行。

6.4 自由基参与的去芳构化反应

2017年,邱观音生课题组[381]使用K2S2O8作为氧化剂,以溴化锌为溴源,实现了N-苯基丙炔酰胺的螺环化去芳构化反应。反应可能经过溴自由基对炔烃的加成和自由基ipso环化,或者溴正离子对炔烃的亲电环化。2019年,刘晋彪课题组[382]以Oxone作为氧化剂,N-磺酰基炔丙基苯胺作为底物,实现了苯胺的自由基ipso-环化去芳构化(图78a)。为减少邻位环化,苯胺的邻位必须有一个基团,如碘或甲基。何延红课题组[383-384]利用光催化产生硫氰基自由基或溴自由基,分别引发了苯胺的环化去芳构化。2021年,刘晋彪、邱观音生和周宏伟课题组[385]设计了侧链中含有羟基的炔丙基苯胺类底物,通过苯胺的ipso-环化去芳构化反应构筑了三环骨架化合物(图78b)。2023年,龚跃法课题组[386]报道了光催化苯胺的对位烷基化去芳构化反应(图78c)。反应经历了环己二烯基烷基自由基和α-羰基烷基自由基的交叉偶联过程。

6.5 基于η2-金属络合物的去芳构化反应

1991年,Harman课题组[387]发现苯胺与二价锇可以形成稳定的η2-配合物[Os(NH3)5(η2-benzene)]2+,配合物中苯环对位具有很强的亲核性,与马来酸酐发生加成反应(图79a)。六配位的二价锇通过反馈π键稳定亚胺中间体,该中间体在碱性条件下会重新芳构化,在还原剂的存在下其未配位的双键被还原。1993年,Harman课题组[388]发现当量的Lewis酸TMSOTf或TBSOTf可以加快配合物与丙烯酸乙酯的Michael加成反应速率(图79b)。与此相似,体系中不含酸时配合物不能和MVK发生加成反应;加入当量的BF3Et2O或者三氟甲磺酸,反应以优异的收率得到对位烷基化去芳构化产物(图79c)[389]。产物中的锇可通过四价铈的氧化或者加热进行脱除。

2010年,Harman课题组[390]发现[TpW(NO)(PMe3)]与苯形成的η2-钨配合物与苯胺发生配体交换时,会发生N—H键插入反应得到钨氢物种(图80a)。与N,N-二甲基苯胺配体交换时,体系较为混乱;但体系中若存在一个弱酸使苯胺质子化,亚胺中间体则会稳定存在。i-Pr2NH2OTf酸性最为合适,强酸使钨配合物分解。在碱性条件下,亚胺中间体会重新芳构化;此时加入苄溴、烯丙基溴或1-溴-2-丁酮,可以在苯胺对位发生取代反应,区域和立体专一地得到去芳构化产物(图80b)。在Selectfluor/醇、NCS/MeOH或mCPBA的条件下,亚胺中间体发生烯烃的双官能团化反应。

7 吡啶、喹啉和异喹啉

吡啶、喹啉、异喹啉是一类廉价易得的杂芳香化合物,通过去芳构化反应可以获得具有潜在药物价值的饱和含氮杂环化合物。因为这类芳香体系具有较高的芳香稳定化能,以及配位毒化金属的可能性,所以实现其去芳构化反应较为困难。目前,通过氢化、硼氢化、硅氢化、亲电取代、亲核加成、环化等反应可以实现吡啶、喹啉、异喹啉的去芳构化。

7.1 氢化去芳构化反应

氢化反应可以方便地构建六元环胺化合物[391]。2003年,周永贵课题组[391a]以氢气作为氢源,报道了铱/双膦配体催化喹啉的不对称氢化反应,得到了四氢喹啉(图81a)。随后钌[392]、铑[393]、钯[394]、锰[395]等金属催化吡啶、喹啉的氢化反应也相继被报道。除了氢气外,Hantzsch酯、氢硅烷和甲酸也可以作为反应的氢源(图81b)。相比于氢化反应,硼氢化和硅氢化去芳构化反应具有条件温和、官能团化程度高等特点,可以通过金属催化[396]或非金属[397]过程实现。2012年,Suginome课题组[398]实现了铑/膦配体催化吡啶的硼氢化反应,取得了优秀的收率以及区域选择性(图81c)。

2006年,Rueping课题组[399]利用Hantzsch酯作为氢源,手性磷酸作为催化剂,实现了喹啉的高对映选择性转移氢化反应,得到了手性四氢喹啉类衍生物(图82)。这是首例利用有机催化实现杂芳环的氢化,反应机理大致如下: 喹啉被磷酸质子化,与Hantzsch酯发生1, 4-氢加成得到烯胺; 在酸的存在下,烯胺异构成亚胺正离子,再被Hantzsch酯还原得到最终产物[400]。2022年,游书力课题组[401]合成了一种新型交联手性磷酸,并以此实现了2-芳基喹啉的高对映选择性转移氢化反应。通过十次循环使用实验证明,该催化剂可回收再利用,并且催化效果没有降低。

7.2 与亲核试剂的去芳构化反应

吡啶、喹啉是缺电子芳香化合物,常与亲核试剂发生去芳构化反应。已发展的亲核试剂有端炔[402]、格氏试剂[403]、有机氰离子[404]、烯醇硅醚及其衍生物[405]、苯硼酸[406]、吲哚[407]、磷亲核试剂[408]等。Reissert类型的去芳构反应需要使吡啶或喹啉预先成盐,或是在反应体系中成盐,以提高芳香化合物的亲电性。2001年,Shibasaki课题组[404]在呋喃甲酰卤的存在下实现了手性铝催化喹啉与TMSCN的不对称Reissert反应,以优秀的收率和对映选择性控制得到了目标产物(图83a)。吡啶、喹啉的亲电性也可以通过加酸来增强。2020年,Harutyunyan课题组[403b]使用BF3Et2O作为Lewis酸,发展了铜/双膦配体催化喹啉与格氏试剂的4-位加成反应,取得优秀的对映选择性控制(图83b)。

7.3 与亲电试剂的去芳构化反应

在芳环上引入羟基可以提高吡啶、喹啉中氮的亲核性,使其能够与亲电试剂发生去芳构化反应。已发展的亲电试剂有炔丙基[409]和烯丙基[410]金属络合物、α,β-不饱和羰基化合物[411]。2015年,游书力课题组[410a]实现了铱催化2-羟基吡啶的分子间不对称烯丙基取代去芳构化反应,该反应对于肉桂醇衍生的烯丙基前体具有很好的兼容性(图84)。

7.4 与偶极子的去芳构化反应

2013年,Piettre课题组[412]以缩醛胺作为偶极子前体,在室温下实现了三氟乙酸促进3,5-二硝基吡啶的去芳构化反应,经三次环化构建了四环结构(图85a)。Bastrakov课题组[413]使用多聚甲醛和肌氨酸原位生成偶极子,发展了2位取代吡啶的去芳构化反应(图85b)。该反应发生两次环化,取代基是含O或S的基团。但当取代基为含N基团时,反应主要得到一次环加成后重新芳构化的产物[414]。2019年,冯小明课题组[415]报道了镁催化异喹啉与异腈、Michael受体的不对称多组分环加成去芳构化反应(图85c),该反应中异腈和2-亚甲基丙二酸二酯原位生成偶极子。

2016年,Dowden课题组[416]报道了铁催化吡啶与重氮化合物、烯基吲哚酮的三组分环加成去芳构化反应。吡啶与重氮化合物原位生成氮叶立德,再与烯基吲哚酮进行环化反应。2018年,郭红超课题组[417]通过钯催化异喹啉型Azomethine Imines和Zwitterion型烯丙基钯中间体的[5+3]环加成去芳构化反应,合成了N,O-杂八元环(图86a)。2022年,Yoo课题组[418]通过铜催化喹啉Zwitterion盐和烯醇取代的重氮酸酯的不对称[5+3]环加成去芳构化反应,合成了手性二氮辛因衍生物(图86b)。该反应中NaBARF使铜卡宾中间体更加亲电,避免发生[5+2]环加成。

虽然吡啶和喹啉是缺电子芳香体系,但是氮原子上的孤对电子与芳环平行且朝向环外,这使得吡啶和喹啉具有一定的亲核性。2017年,Waser课题组[419]使用Yb(OTf)3为Lewis酸催化剂,实现了吡啶或喹啉与环丙烷衍生物的环加成去芳构化反应(图87)。

7.5 自由基参与的去芳构化反应

2017年,付华课题组[420]报道了空气条件下可见光介导的喹啉盐的氧化反应,合成了具有生物和药物活性的1-烷基-2-喹啉酮(图88a)。同位素实验证明了产物中的氧来自氧气。吡啶盐和异喹啉盐也可以进行该反应。2020年,李金恒课题组[421]使用苯基亚磺酸钠为自由基前体,实现了可见光氧化还原催化吡啶盐与烯烃的多组分去芳构化反应(图88b)。砜基自由基与烯烃加成产生的碳自由基被吡啶盐捕获,经后续过程得到产物。2020年,Dixon课题组[422]使用Lewis酸协助亚胺的单电子还原,实现了喹啉与亚胺的[3+2]环化去芳构化反应(图88c)。2022年,王卫课题组[423]报道了可见光氧化还原催化喹啉与吡唑的5, 8-氢胺化去芳构化反应(图88d)。硫醇作为HAT试剂,降低了烯丙基自由基中间体重新芳构化的速率。2019年,Koenig课题组[424]通过能量转移和氧化还原催化相结合的策略,实现了可见光下喹啉、异喹啉等多种芳香体系的Birch还原反应(图88e)。

2019年,Sarlah课题组在之前工作的基础上[425],实现了非活化芳烃和氮杂芳烃的顺式1, 4-双胺化去芳构化反应(图89a)[426]。该反应通过改变喹啉上取代基的位置,调控钯催化胺化的区域选择性:当取代基在2-位时,区域选择性只有21;在4-位时,选择性可提升至>101。使用手性配体,成功实现了萘的不对称去芳构化反应。2024年,Sarlah课题组[427]报道了可见光促进吡啶与MTAD的[4+2]环加成去芳构化反应,串联烯烃双羟化或环氧化,合成了多取代的含氮杂环化合物(图89b)。

2019年,Glorius课题组[428]开发了一种负载光敏剂的聚合物,并利用该聚合物实现了吡啶与α, β-不饱和酰胺的分子内[4+2]环加成去芳构化反应(图90a)。2021年,Glorius课题组[429]使用六氟异丙醇(HFIP)活化喹啉,实现了可见光促进喹啉与烯烃的分子间[4+2]环加成去芳构化反应(图90b)。2022年,Glorius、Brown和Houk课题组[430]研究了该反应的机制,发现反应的区域选择性不仅与喹啉环上取代基的位置有很大关系,还受到溶剂极性的较大影响(图90c)。2023年,Glorius课题组[431]实现了可见光催化喹啉衍生物与[1,1,0]-双环丁烷(BCB)的分子间[2π+2σ]环加成去芳构化反应(图90d)。

8 萘和苯

苯、萘是一类由碳和氢构成的芳香体系,它们的亲核性和亲电性均相对较弱,芳香稳定化能较高。因此实现苯和萘的去芳构化反应具有挑战性[432⇓-434]。

8.1 氢化去芳构化反应

过渡金属催化苯和萘的氢化反应发展较为成熟。在数倍于大气压的氢气氛围下,苯、萘可分别转化为环己烷、苯并环己烷或十氢萘(图91a)[435]。多取代苯或萘的加氢反应具有较好的顺式选择性。使用手性配体,可以实现氢化去芳构化反应的对映选择性控制(图91b)[436]。羰基、酯基、酰胺等官能团可以较好地兼容此类反应,但是卤素和位阻较大的硅基、硼酸酯的兼容性有待提高。另外,二取代苯的反式氢化也是一项挑战[437]。2023年,李伟课题组[438]利用铬-苯络合物、三苯基氢硅烷和三氟乙酸的三组分去芳构化反应,实现了苯的化学选择性1,2-还原(图91c)。

2023年,Studer课题组[439]以水为氢源,在三芳基膦的参与下,发展了可见光氧化还原催化萘的氢化反应(图92)。光催化循环产生的膦自由基阳离子与水分子作用,生成了类似游离氢原子的中间体,将萘还原成苯并环己烷。

与加氢去芳构化反应不同,Birch还原反应实现了苯的部分加氢,得到1, 4-环己二烯。近年来,可见光和电化学促进的Birch型还原反应被报道[424,440⇓⇓⇓ -444]。这些反应条件更加温和,官能团兼容性更好,化学选择性也大大提高。2020年,Miyake课题组[442]采用两次连续光致电子转移的策略,实现了有机光催化苯的Birch还原反应(图93a)。2023年,Chiba课题组[443]以多硫化钾为光催化剂,在甲酸钾的存在下,发展了萘甲酸衍生物的Birch还原反应(图93b)。2019年,Baran课题组[444]报道了电化学促进苯的Birch还原反应(图93c)。

8.2 氧化去芳构化反应

苯、萘可以发生酶或仿生催化的双羟化去芳构化反应[445]。最近,Costas[446]报道了铁催化过氧化氢对萘的双羟化反应,增加过氧化氢用量,可以得到四醇化合物(图94)。

8.3 与亲核试剂的去芳构化反应

2005年,Meyers课题组[447]报道了苯衍生物与烷基锂试剂的亲核加成去芳构化反应(图95a)。2007年,席振峰课题组[448]使用原位生成的烯基锂试剂,发展了苯衍生物的分子内去芳构化反应(图95b)。这些反应经历了亲核试剂对芳环的加成,形成的碳负离子再与亲电试剂反应,实现了苯的双官能团化去芳构化。在苯环上引入强拉电子取代基,可以提高苯的反应活性。硝基取代的苯或萘在三氟乙酸或钯催化剂的存在下与1,3-偶极子发生环化去芳构化反应(图95c,95d)[449⇓-451]。

过渡金属与苯配位,改变苯环上的π电子云密度,可以降低苯的芳香稳定化能,从而有助于实现苯的去芳构化反应。芳基金属配合物分为η2型和η6型。铬、钌等金属与苯主要形成η6型配合物。该配合物中芳环的电子流向金属空轨道,芳环π电子云密度降低,亲电性增强[452⇓⇓⇓⇓⇓⇓-459]。1992年,Kündig课题组[452]使用手性噁唑啉取代的苯-铬络合物,依次与甲基锂和烯丙基溴反应,实现了苯的非对映选择性双官能团化去芳构化反应(图96a)。1996年,Kündig课题组[455]使用手性二醚配体,发展了亚胺取代苯的对映选择性苯基化炔丙基化去芳构化反应(图96b)。2024年,李伟课题组[456]发展了苯-铬络合物、TMSCF3和醇或胺的三组分去芳构化反应(图96c)。络合物中的CO提供了产物中的羰基。2006年,Pigge课题组[457]报道了钌-苯络合物与分子内磷酸酯在NaH条件下的加成去芳构化反应,串联Wittig反应,得到了烯基取代的螺环戊酰胺化合物(图96d)。

苄位含有离去基团(Cl或OCOOR)的苯或萘与零价钯氧化加成得到去芳构的烯丙基钯中间体,该中间体与亲核试剂反应可实现苯或萘的偶联去芳构化[460-461]。2001年,Yamamoto课题组[460]报道了钯催化苄氯与烯丙基锡试剂的烯丙基化去芳构化反应(图97a)。2016年,Tunge课题组[461]在钯催化下实现了侧链中含有烯丙醇碳酸酯的萘衍生物的1, 2或1, 4-去芳构化反应。反应中原位生成的烯丙醇负离子作为亲核试剂(图97b)。

8.4 与亲电试剂的去芳构化反应

2013年,Canesi课题组[462]利用高价碘氧化苯酚或苯胺形成的鎓离子,实现了苯的环化去芳构化反应(图98a)。炔烃与质子或溴正离子形成的亲电试剂也被用于苯或萘的去芳构化反应中[463-464]。2022年,Aggarwal课题组[465]使用铵盐增强氮杂BCB桥头碳的亲电性,发展了苯衍生物的分子内去芳构化反应(图98b)。

钼、钨、铼、锇等金属与苯主要形成η2型配合物。该类配合物中金属的电子流向芳环,增大了芳环的π电子云密度,使芳香化合物亲核性增强[466⇓⇓⇓-470]。2017年,Harman课题组[468]报道了钨-苯络合物在三氟甲磺酸的存在下与多种亲核试剂的去芳构化反应(图99)。2020年,Harman课题组[469]以质子化的氘代甲醇为酸,以硼氘化铵为亲核试剂,从苯出发合成了氘代的环己烯。

2017年,张国柱等[471]利用铬与苄溴形成的亲核性的烯丙基铬中间体,在锰粉和Lewis酸的存在下,发展了铬/Nakada配体催化萘的不对称还原偶联去芳构化反应(图100a)。2020年,贾义霞课题组[472]使用苯硼酸或四苯基硼化合物为芳基化试剂,实现了钯催化萘的串联Heck/Suzuki偶联去芳构化反应(图100b)。去芳构化反应发生在萘迁移插入芳基钯或烯基钯过程。邻萘基溴苯、炔烃和四苯基硼酸钠在标准条件下发生了三组分的去芳构化反应。

8.5 自由基参与的去芳构化反应

二碘化钐介导的自由基去芳构化反应发展较早。2008年,Reißig课题组以叔丁醇为质子源,实现了二碘化钐促进苯衍生物与侧链中酮的去芳构化反应。苯环上取代基的位置决定了产物的结构(图101a)[473]。2022年,游书力课题组[474]以手性氨基醇为配体,首次实现了二碘化钐介导苯与酮的不对称去芳构化反应(图101b)。

近年来,可见光化学的发展大大丰富了苯或萘的自由基去芳构化反应[475⇓⇓⇓⇓-480]。2019年,Cho等[477]发现了氧气条件下可见光能量转移催化N—O键断裂形成氮自由基的新方式,并以此实现了苯的分子内螺环化去芳构化(图102a)。2019年,Samec课题组[478]以羧酸为氧自由基前体,发展了可见光介导苯的分子内去芳构化反应(图102b)。2020年,游书力课题组[479]报道了可见光氧化还原催化萘与氨基酸的氢烷基化去芳构化,该反应经历了萘对光催化剂的氧化淬灭机理(图102c)。2022年,李纲课题组[480]实现了可见光催化苯衍生物与侧链中的溴苯、CO2的自由基去芳构化反应(图102d)。2024年,刘强课题组[481]使用N-亚硝酰胺作为双官能团试剂,通过可见光直接均裂亚硝胺[N]-NO键产生N自由基,实现了苯衍生物的螺环化1, 2-或1, 4-选择性氨肟化去芳构化反应(图102e)。

8.6 环加成去芳构化反应

早在20世纪中期,苯与烯烃在紫外光(254纳米)的照射下发生的环加成反应就已被报道[482⇓⇓-485]。这些反应的化学选择性一般较差,可见光催化提供了一种解决办法[486⇓⇓-489]。2022年,Maji课题组和Brown课题组分别报道了可见光能量转移催化萘与烯烃的[4+2]环加成去芳构化反应(图103a,103b)[486-487]。2023年,尹标林课题组[488]发展了苯或萘与肉桂酰胺的分子内[4+2]环加成去芳构化反应,该反应中肉桂酰胺在光敏剂作用下形成双自由基(图103c)。2023年,Maestri课题组[489]发现联烯基胺能够被光敏剂激发形成双自由基中间体,与苯或萘发生[4+2]环加成去芳构化反应(图103d)。

2016年,Sarlah小组[490]实现了可见光介导苯与MTAD的去芳构化反应。去芳构化产物在-10 ℃以上会迅速分解,因此需要使用四氧化锇和NMO将产物进行双羟化。随后,该课题组利用这种策略发展了一系列苯或萘的官能团化去芳构化反应(图104a)[491⇓⇓⇓⇓⇓⇓-498]。2023年,Matsunaga小组[499]开发了一种新型的六元环状偶氮化合物,该化合物和苯或萘在可见光下发生[4+2]环加成反应,得到了室温稳定的去芳构化产物(图104b)。2024年,游书力课题组[500]报道了可见光下钆催化萘与烯烃的不对称[4+2]环加成去芳构化反应,实现了多重选择性的控制(图104c)。

2023年,Bouffard小组[501]使用次氯酸叔丁酯为氧化剂,实现了苯与三氮化合物的[3+2]环加成去芳构化反应。值得一提的是,去芳构化产物与炔烃可以转化为取代的苯或萘,实现芳环骨架的编辑(图105)。

8.7 卡宾参与的去芳构化反应

过渡金属催化卡宾插入苯或萘的去芳构化反应越来越多地被报道出来[502]。2020年,Johnson课题组[503]报道了首例铑催化卡宾对苯的分子间不对称去芳构化反应(图106a)。卡宾前体中的两个拉电子基团稳定了去芳构化产物,阻止了产物的进一步扩环重排。2021年,Nemoto小组[504]以炔基胺为卡宾前体,发展了银催化卡宾对苯的分子内不对称去芳构化反应,产物进一步扩环得到了七元环化合物(图106b)。2024年,焦宁课题组[505]报道了苯的开环去芳构化反应,将叠氮苯转化为开链不饱和腈(图106c)。

8.8 重排去芳构化反应

在一些特殊空间构象下,苯环与侧链会发生重排去芳构化反应。2019年,彭博课题组[506]发现锡试剂与苯基高价碘形成的中间体会发生[3,3]-重排,得到去芳构化中间体(图107a)。该中间体与亲核试剂或氢硅烷反应异构成稳定的产物。2020年,Anderson小组[507]使用偶极子与苯炔发生[3+2]环加成,得到的环化产物进一步发生氮杂Claisen重排,实现了苯的去芳构化反应(图107b)。2021年,叶龙武课题组[508]报道了手性磷酸催化苯的分子内不对称氢烷氧基化/Claisen重排去芳构化反应,该反应经历了动力学拆分的过程(图107c)。2022年,祝诗发小组[509]报道了硝基苯与环丙烷活化的烯烃的分子内[3+2]反应/氮杂Claisen重排去芳构化反应(图107d)。

9 其他芳环的去芳构化反应

二氢噻唑广泛存在于天然产物和药物分子中,例如米拉唑、双酯酰胺和青霉素家族的β-内酰胺类抗生素等。2016年,郭海明课题组和游书力课题组[510]合作发现在镁与吡啶双噁唑啉配体L2的催化下,利用1,1-二甲酸酯环丁烷作为偶极子与苯并噻唑发生[3+2]环加成去芳构化反应,成功合成了一系列具有多个手性中心的二氢噻唑骨架,反应经历动力学拆分过程(图108a)。2019年,郭海明课题组与游书力课题组[511]合作又报道了铜催化苯并噻唑与2-氨基环丙烷-1,1-二甲酸酯的不对称[3+2]环加成去芳构化反应。苯并异噁唑是一类重要的合成砌块,具有良好的配位性。因为含有键能较弱的N—O键,所以苯并异噁唑在过渡金属催化下容易开环。2017年,罗永春课题组[512]报道了钪催化苯并异噁唑与环丙烷的[4+3]环化去芳构化反应。2019年,刘瑞雄课题组[513]发展了金催化苯并异噁唑与邻炔基取代苯乙烯的[4+3]环化去芳构化反应。2019年,游书力课题组[514]开发了钯/PHOX配体催化苯并异噁唑与烯基环丙烷的不对称[4+3]环化去芳构化反应(图108b)。核磁共振实验表明三乙基硼活化了苯并异噁唑。咪唑并[2-a]吡啶是一类重要的杂芳香化合物,广泛存在于发光材料、天然产物以及生物活性分子中。2017年,Glorius课题组[515]实现了钌催化咪唑并[2-a]吡啶的不对称氢化反应。2022年,游书力课题组和袁耀锋课题组[516]合作使用氧化银和手性方酰胺作为共催化剂,实现了8-硝基咪唑并[2-a]吡啶与α-取代异氰的中断Barton-Zard反应(图108c)。2024年,游书力课题组[517]报道了膦催化苯并咪唑与环丙烯酮的不对称[3+2]环加成去芳构化反应,4Å分子筛大大提升了反应收率(图108d)。

2017年,游书力课题组[518]将铱催化不对称分子内烯丙基取代反应应用于苯并噁唑、苯并噻唑和苯并咪唑等五元氮杂环的去芳构化中(图109a)。2018年,Simth课题组[519]实现了异硫脲催化苯并噻唑与β-三氟甲基取代的α,β-不饱和三氯苯基酯的不对称Michael加成环化反应(图109b)。该反应中,三氯苯酚离去基既作为布朗斯特碱,避免了辅助碱的添加; 又充当路易斯碱,催化了二氢吡喃酮向热力学更稳定的二氢吡啶酮的异构化。2022年,惠新平课题组[520]发展了卡宾催化苯并噁唑与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成环化反应(图109c)。

2023年,Monge课题组[521]使用叔亮氨酸衍生的硫脲作为催化剂,实现了酞嗪与硅酮乙缩醛的去芳构化反应(图110a)。2024年,Aponick课题组[522]发展了铜催化吡嗪与苯乙炔的不对称炔基化去芳构化反应(图110b)。产物2, 3-二氢吡嗪可以进一步转化为含手性中心的哌嗪化合物和C1-对称性的二胺。

2023年,李建军课题组[523]以环己烷为自由基前体,报道了可见光下铁催化苯并噻唑衍生物的烷基化去芳构化反应(图111a)。2008年,Davies课题组[524]以重氮乙酸酯为卡宾前体,发展了铑催化异噁唑衍生物的扩环增碳去芳构化反应,并以此完成了elisabethin C的全合成(图111b)。2024年,毕锡和课题组[525]以腙为卡宾前体,实现了铑或银催化(苯并)吡唑的插碳扩环去芳构化反应(图111c)。2018年,刘瑞雄课题组[526]报道了金催化苯并异噁唑与炔酰胺的去芳构化反应(图111d)。当使用IPrAuCl作为催化剂时,发生[5+2]环化反应; 使用 P(tBu)2(o-biphenyl)AuCl为催化剂时,发生[5+1]环化反应。与此同时,刘元红课题组[527]也报道了相似的工作。

10 结论与展望

去芳构化反应将简单易得的芳香化合物,高效地转化成三维立体的分子,在天然产物合成和医药研发中展现了广阔的应用前景。经过140年的发展,去芳构化反应已经适用于吲哚、吡咯、(苯并)呋喃、(苯并)噻吩、喹啉、吡啶、苯、萘等芳香体系中,构筑了结构丰富的多环化合物,大大缩短了一些天然产物的合成步骤。开发了多种亲核试剂、亲电试剂、偶极子、自由基、卡宾等偶联试剂,这为去芳构化反应提供了充足的官能团来源。过渡金属催化、有机小分子催化、酶催化、可见光催化、电催化等催化去芳构化体系的逐步建立,使去芳构化反应条件更加温和、原子经济性更高,并提高了去芳构化反应的选择性。但是,去芳构化反应仍面临着一些困难。(1)苯、吡啶等相对惰性的芳香化合物的去芳构化缺乏高效的反应体系。一方面,苯、吡啶具有较高的芳香稳定化能垒,去芳构化反应需要较为苛刻的反应条件。另一方面,苯的去芳构化产物是反应活性更高的环己二烯,它在反应条件下会继续发生反应,因此这类反应有较多的副产物,选择性难以控制。(2)不对称去芳构化反应体系较为局限。目前,吲哚和萘酚的不对称去芳构化反应发展较为成熟,但其他芳香体系的不对称去芳构化反应进展缓慢。(3)目前去芳构化反应主要用于构建五元和六元等中环化合物,合成小环和大环化合物的方法明显不足。(4)构筑碳-杂原子键的去芳构化反应较少,向去芳构化产物中引入硼、硅、硫、膦等官能团仍受到较大限制。我们认为芳香化合物在激发态下进行去芳构化反应,既能减小过渡态的能垒,又能使产物的能量低于反应物,可以同时在动力学和热力学上有利于反应的发生。另外,酶、介孔材料、金属有机骨架(MOF)材料在有机化学中的迅速发展,也将为去芳构化反应带来机遇。

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